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1、静脉血拴的诊断和治疗进展四川大学华西医院血液科 邓承祺静脉血栓形成（Venous thrombosis）是指纤维蛋白、红细胞以及不等量的血小板和白细胞在静脉内形成凝块。1845年Virchow提出血拴形成三大因素：血管壁损伤，血流改变和血液成分异常。血拴形成为多因素性疾病。静脉血拴拴塞（venous thromboembolism,VTE）主要包括深部静脉血拴形成（deep vein thrombosis、DVT）、肺拴塞（pulmonary embolism,PE）与急性肺动脉高压症。DVT患者中合并PE者达50%，而PE中15%可发展为肺挭塞（pulmonarg infarct，PI）。8
2、0%的PE是静脉血拴形成后的血拴拴子脱落所致。一、VIE危险因素1VTE的危险因子1.1 遗传性：抗凝血酶缺乏，蛋白C缺乏、蛋白S缺乏，Factor V Leiden(PVL)，凝血酶原G20210A。1.2 获得性：年龄，恶性肿瘤，抗磷脂抗体，VTE病史。1.3 混合性：高同型半胱氨酸血症，高因子VIII，高因子，高因子，APC抵抗，异常纤维蛋白原血症，高纤维蛋白原。1.4 暂时性：大型损伤，妊娠，哺乳，口服避孕剂，雌激素替代治疗，长期制动。据研究第一次发生DVT的患者中，33%存在一种或多种危险因素，而23%可能为基因问题。这些基因缺陷在西欧各国常称为易拴症（thrombophilia）。
3、2基因缺陷：表： 第一次发生DVT患者中基因缺陷的发病率（%）危险因子健康组（N=474）病人（N=474）有家族史病人FV 1691A3.020.045.0凝血酶原20210A2.36.218.0蛋白C缺乏0.83.15.7蛋白S缺乏1.31.15.7AFIII缺乏0.21.14.33与VTE确定关系的遗传基因3.1 抗凝蛋白缺乏 主要有AT-、PC、PS三种。纯合子PC或PS缺乏可致极严重的血拴特征。此缺陷为常染色体显性遗传。在DVT中占5%10%，一般AT-缺乏高于PC与PS缺乏。3.2 FV Leiden（FVL）Fv有一处的单个氨基酸被替代（即506位GlnArg）而不能被PC分解，
4、称FVL。其异常位于FV基因的核苷酸1691处。FVL杂合子携带者血拴形成的危险比对照组高7位，而FVL纯合子者则高80倍。但是FVL在中国人中罕见。3.3 高纤维蛋白原血症与异常纤维蛋白原血症纤维蛋白原5.0g/L时，即使无年龄，恶性肿瘤等其它因素相伴，VTE的危险度增加4倍。55%的异常纤维蛋白原血症并无症状，25%者有轻度出血，有血拴形成倾向者仅20%。本病为常染色体显性遗传。在VTE发病率中约0.8%。3.4 凝血酶原20210A异常1996年Poort在易拴症家族中找到凝血酶原的多态性，即3-UT区基因改变20210A/G（20210位点核苷酶GA突变）。导致VTE的危险度达24倍，
5、一般病例中捡出率为6.2%，患者的血浆中凝血酶原水平升高。3.5 高同型半胱氨酸血症轻、中度高同型半胱氨酸血症可见于基因缺陷和获得性。后者包括叶酸、钴胺与吡多醇缺乏，慢性肾功不全。高同型半胱氯酸血症是否致拴因素尚需证实，纯合子缺陷在FVL携带者可增加VTE的危险度。3.6 FV、F、F与TAFI的高水平血浆FV水平增高已证实为VTE的危险因素，在VTE患者中，19%25%者FV增高，FV持续升高已成为VTE复发的危险因素。VTE病人中F升高为20%，F升高为19%；凝血酶活化纤溶抑制物（TAFI）发生率为14%，危险指数1.7。二、静脉血拴拴塞发病的获得性因素VTE发病除与遗传因素有关外，还有
6、许多获得性因素介入，它们非直接因素，但可增加VTE的发病率。当与遗传因素并存时，其发病率更高。1年龄年龄是一个独立而重要的因素，75岁者VTE发病率每年上升1%，与活动少，肌张力减低，血管磨损等有关。2口服避孕剂（OC）中青年妇女的VTE患者，其中OC者占1/22/3。VTE与避孕剂中的雌激素、黄体酮等有关。患者血浆中促凝物质（FV、）增加，抗凝物质（AT、PS）减低，而致凝血酶形成。3激素替代疗法（HRT）用HRT的更年期妇女血拴形成的危险增加24倍，且雌激素的剂量与致拴危险无线性关系。如FVL或凝血酶原20210A与HRT并存时致拴危险度为11倍。4妇女妊娠期与哺乳期妊娠高凝状态显著：血浆
7、中纤维蛋白原、FV水平升高，PS低，血小板活化，PAI-I增加，血拴形成的危险度比正常人高10倍。AT缺乏的孕妇，如不抗凝则DVT危险率高达50%，PC与PS缺乏的危险率为3%10%与6%。妊娠为VTE的一个独立危险因素，若有基因缺陷则危险度更高，产后比妊娠期VTE的危险高35倍。5外科手术创伤手术对组织损伤致凝血系统激活、麻醉、输血、体外循环，患者体位等均成为血拴形的诱因。膝、髋关节成型手术VTE发病为30%50%，腹部手术为30%，头颅损伤，脊柱、骨盆、骨折其致拴高达5060%，手术所致血拴以DVT与PE多见。6制动卧床可致DVT已成共识。麻痹、疾病、手术分娩后，长途旅行等，均干扰了肌肉收
8、缩泵的作用，致静脉回流减少而淤塞。一般认为卧床72小时，坐立位8小时可致VTE。全部血拴形成者，归咎于制动因素者占15%。7恶性肿瘤VTE可为癌症的并发症，癌症中并发VTE的发生率为10%20%。癌细胞分泌出类组织因子与癌性促凝物质使血液呈高凝状态，是致血拴的重要原因。约有5%的患者，在血拴形成后一年才确诊有癌症。40岁的特发性VTE应作排癌检查。8抗磷脂抗体（APA）APA包括狼疮样抗凝物和抗心磷脂抗体，致拴率为25%50%，形成抗磷脂血拴形成综合征（APL-T）。APA的致拴危险可增至9倍。它改变内皮细胞的PGI2/TXA2之间的平衡，增强内皮细胞的组织因子表达，抑制蛋白C系统，激活血小板
9、使TXB2生成增多，和增强PAI-l的活性作用而有利于血拴形成，三、静脉血拴拴塞的诊断1临床表现1.1 DVT的先兆常为腿部逐渐加重的疼痛，持续性、活动和行走加剧，患肢比对侧明显肿大。重症近端DVT可致下肢静脉回流严重受阻，伴动脉痉挛，而出现患肢剧痛，严重肿胀、苍白或紫绀。下肢DVT的近期并发症为肺血拴拴塞（PE），拴子较大者可致死。DVT远期并发症主要为拴塞后综合征，深静脉功能不全引起浅静脉高压，患肢持续水肿、静脉曲张、皮炎、色素沉着、溃疡等。临床预示诊断DVT的Wells计分法因子计分癌症活动期（发病6月，治疗中+1全腿肿胀+1下肢麻痹（包括关节管成形术、制动）+1小腿肿胀超过无症状肢体3
10、cm+1卧床3天，近期行手术（4周内）+1症状侧小腿有凹陷性水肿+1沿深静脉区局部压痛+1表浅静脉扩张（非曲张）+1临床诊断为其它疾病的可能性DVT2临床概率：低=0分，中=12分，高3分。1.2 PE 疑为PE者，常由下列症状而无明显可解释的原因而构成：胸痛（70%）、呼吸困难（25%）、晕厥或休克（5%）、咳嗽（40%），同时有DVT的症状（30%）。体征：呼吸急促（70%）、心动过速（33%）DVT征象（10%），胸片：胸膜腔渗液，肺野可见带形膨胀不全，半侧膈肌升高。低碳酸血症与低氧血症常见。临床疑为PE的临床诊断模式A 典型症状和体征有下列两项以上者新产生的呼吸困难胸痛氧饱和度92%咯
11、血胸膜摩擦音有下列1项以上者心率90次/分体温37.8和38.5腿痛或肿胀胸部X光影响与PE相符合B严重的症状和体征有下列一项以上的症状和体征晕厥收缩压90mmug， 心率100次/分呼吸衰竭右心衰（新发生的颈静脉压升高，右束的支阻滞）C危险因素 12周内作手术，用全麻 卧床休息3天不活动 过去有DVT或PE病史 12周内有下肢骨折或作石膏固定 下肢瘫痪 有DVT或PE家族史 活动性癌 生产后6周以内2实验检查2.1 D二聚体交联纤维蛋白被纤溶酶溶解后形成D二聚体，但测定方法不同其精确度变异很大。感染、炎症，癌症与坏死均可使纤维蛋白增多，故纤维蛋白对VTE的特异不强。ELSIA测D二聚体敏感度
12、高达99%，特异性为45%，阴性预检值为98%，D二聚体500ug/L时，临床上有VTE者，概率极低仅为0.2%，目前已将D二聚体测定作为诊断VTE的首选筛选项目。2.2 静脉造影（venography,VG）VG是目前公认的诊断VTE最可靠的方法（金指标）。主要表现为静脉内充盈缺损，应除外血管外压迫因素造成假象，或造影剂注射方法不当造成静脉未充盈而误诊。VG优点：能证实有无血拴，血拴大小和确切部位。VG缺点：为有创性检查，不宜作无症状DVT筛选试验。2.3 彩色多普勒超声显像下肢静脉加压超声显像是非创伤性检查，对DVT而言，其敏感性97%，特异性98%，阴性预检值为98%，即静脉超声正常而无
13、症的病人中，98%的受检者无真正血拴。但对远端VDT（非静脉血拴）敏感性较低（73%）。静脉超声探查可显示出静脉结构清晰、静脉内血流速度和血流方向及将血流反射波频率转换为声响。超声诊断DVT的标准：按压探头静脉腔不能完全塌陷，是近端DVT的最重要的诊断标准。静脉腔内有细小光点或光团，无彩色显示。拴塞部位远端血流减慢，不随呼吸改变。2.4 肺扫描灌注肺扫描为一非创伤性检查。用99mTC标记巨聚清蛋白静脉注入进行血流扫描，PE患者因肺动脉分支阻塞，致放射性颗粒不能达到毛细血管而呈扫描缺损。炎症、肿瘤、结核等均可致气道狭窄，或肺部充满液体时，因低氧而诱发肺血管收缩而呈现缺损。疑为PE患者，其肺扫描结
14、果中“无诊断意义”可高达70%，但是其中至少25%为PE。因此应各种检查配合更为重要。2.5 螺旋CT（HCT）HCT扫描可快速获得高对比度影响，观察到肺动脉分支到最小的节段水平。作HCT检查，其变异系数较宽，敏感性53%100%，特异性73%100%，与技术因素有关。CT及MRI对颇内血拴形成更重要。HCT检查结果正常时并不能排除PE，需结合临床概率和其它检查而定。HCT证明血管腔内充盈缺损才可诊断PE，HCT可用于肺扫描不能诊断的PE者的辅助检查，MRI诊断PE的精确度与HCT相类似。2.6 肺动脉造影为PE诊断中的标准程序，但失败率高（17%），因此检查死亡者0.2%0.5%，而能证实P
15、E者仅8%，疑为大块性PE者，应填加斟酌。3VTE诊断程序3.1 目前，以临床评估，ELISA法测D二聚体测定，静脉加压超声显像（CUG）检查组成无创伤性诊断DVT模式。疑为DVTD-dimer阳性CUG阴性排除DVT阳性按DVT治疗阴性临床概率低/中排除DVT高静脉造影或重复超声显像阴性排除DVT阳性按DVT治疗474 例研究表明：先用D二聚体水平500ug/L排除128例（27%），D二聚体水平500ug/L有238例，进行CUG检查，显示为DVT者109例（ 占患数23%），临床概率高，而CUG正常者，仅2例经静脉造影证实有DVT，占0.4%。图 DVT的诊断程序3.2 复发性DVT诊断
16、复发性DVT的诊断很困难，第一次发性血拴形成后，深静脉持续异常。近端DVT发生后一年之内，约50%的患者，近端静脉超声检查仍然异常。超声证明一个新的股静脉或腘静脉无张力存在，或血管直径增加大4mm。股静脉或腘静脉张力正常可排除复发性DVT与以前超声相比，股静脉、腘静脉的直径增加不足1mm，则可排除DVT复发，若在14mm之间，应作静脉造影证实，是否复发。3.3 PE的诊断或排除诊 断： 肺血管造影，血管腔充盈缺损。HCT检查，肺段或中心肺动脉的血管腔充盈缺损。通气灌注肺扫描：高概率，中度/高度临床怀疑。排除PE： 肺血管造影正常通气灌注肺扫描正常D二聚体正常HCT正常伴：a、临床低度怀疑PEb
17、、D二聚体正常c、近端静脉超声检查正常四、VTE的治疗1抗凝疗法1.1 VTE 的治疗目的：消除症状，减轻患者痛苦。防止VTE扩大、复发、减低死亡率。使拴塞血管重新开放。DVT的经典治疗方案是先用低分子量肝素（LMWH）或普通肝素（UFH）5天，然后改用维生素K拮抗剂维持治疗3月。目前主张同时给予LMWH与口服抗凝剂（OAS）。避免更换药物时出现高凝状态。静脉血拴的早期治疗：一旦静脉血拴诊断成立，对无抗凝禁忌者，立即开始用肝素或低分子量肝素抗凝。研究结果显示：安慰剂组PE有5/19例死亡，而抗凝16例无死亡。抗凝剂量要足够才能预防PE和DVT复发。随机对照研究显示：皮下注射抗凝者VTE复发危险
18、率为25%。而静脉注射者为2%，p0.01。测定肝素的水平在0.20.4u/ml认为适当，它与APTT在1.52.5倍相一致。1.2 静注肝素方案：静脉肝素5000U后按1280U/h，滴注，6小时后测APTT。静注肝素8040U/kg，然后18U/kg持续静滴，6h后测APTT。肝素抗凝效应变化大，肝素可非特异性与血浆蛋白结合，与网状内皮系统的内皮细胞和巨噬细胞结合，因此减少了与AT相互作用的数量而减轻抗凝作用，此外凝血期血小板活化释放PF4 和VWF高分子量多聚体，均可影响肝素的抗凝效应。1.3 LMWH：分子量是UFH的1/3，与血浆蛋白和内皮细胞结合较少，有较强的生物活性，半衰期较长，
19、不需监测，极少或不引起肝素相关性血小板减少，等优点。大量研究认为：LMWH可治疗亚大块PE。LMWH与UFH各自剂量相同的情况下，qd与bib疗效无区别。LMWH与UFH在所有研究终点中（复发率、大出血率、死亡率）无显著差异。治疗方案：可LMWH单用，或先用UFH后用LWMH均可。疗程：所有病例3个月，青年人第二次VTE，老年人原因不明者6个月，青年人原因不明者，两年。肝素致HIT后禁用OAS，建议用水蛭素。出血率与剂量相关和与年龄相关。3种LMWH用量、效果、副作用比较剂量抗Fau/mg抗Fu/mgVTE大出血Dalteparin500U140-150601.020.86Enoxaparin
20、40mg400U100-11025-300.691.60Tinzaparin50u/kg80-90450.540.251.4 新型药物1.4.1 Arixtra Arixtra为戊聚糖钠的制剂，由5个糖链单位构成。选择性抑制Fa的活性与AT结合后效应增加300倍，FDA批准上市。皮下注射生物制利用度为100%，注射后25分达最高浓度的50%，半生存期17h，不论年龄、性别、体重、手术类型与持续时间，每日一次2.5mg皮下注射即可。有报告在预防髋、膝关节成型术后VTE发生，可在术后6h用2.5mg，之后每日一次，7-10d即可。目前未见诱发HIT，无抗原性，老年人或中度肾衰者使用亦安全。1.4.
21、2 Ximelagafran 系口服直接抗凝血酶药物 它在体外对凝血酶无抑制作用，口服后小肠吸收，体内代谢成中间产物后转变成可直接结合凝血酶的melagatran。优点：发挥作用块，对已发生血拴者不需先注射肝素。吸收不受食物或其它药物的影响，抗凝效果稳定。不需要实验室检测（治疗“窗”较宽）。血浆半存期34h，一天给药二次，抗凝效果佳。副作用：出现无症状的转氨酶升高（6%），系可逆性。有报告：Ximelagafran 24mg bid, po.12d,与对照组Enoxaparin 30mg bid ,12d相比，前者VTE发率为7.9%，后者4.6%，大出血率为0.8%和0.9%，效果相当。2溶
22、拴治疗溶拴治疗有利弊之争。利：溶拴药物可迅速溶解血拴，促进血管再通。快速康复，减少经济负担，防止PE发生，控制右心衰，降低死亡率。弊：可并发大出血、增加死亡率，溶拴可导致PE发生，溶拴剂昂贵、增加经济负担。有报告，单用SK治疗73例DVT，与单用UFH治疗69例，其PTS发生率依次为42.5%、69.6%，另有报告，SK治疗DVT血拴溶解率达61.5%，而肝素组仅16.4%，但出血危险分别为16%和4.8%。总的说来，早期溶拴，其血拴溶解率比抗凝治疗高，但出血率及复发危险增加。2.1 溶拴治疗适应征大块性PE者。因有低血压、严重缺氧、右心衰，应立即溶拴治疗挽救生命。下肢髂股DVT。特别是症状严
23、重，有早期坏疽征象者。2.2 溶拴治疗的禁忌证，主要为颅内出血，新近手术或创伤。2.3 溶拴药物目前临床上常用药物都属于纤溶酶原活化剂。如链激酶（sk）,尿激酶（uk），重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）。它与纤容酶原结合形成复合物，而激活纤溶酶原引起溶血拴反应。 主要缺点是与纤维蛋白的结合能力很低，可引起全身性纤溶激活，血浆纤维蛋白原明显下降和出血倾向。SK和UK是目前国内主要的溶拴药物，它是第一代溶拴药。rt-PA为第二代溶拴药物，纤维蛋白、rt-PA和纤溶酶原结合成三体复合物而激活纤溶酶原，变成纤溶酶，它不被2抗纤溶酶破坏，故增加了纤溶酶的作用。第三代溶拴药，有：茴香酰纤溶酶原链激酶
24、复合物（APSAC），重组单链尿激酶（rscu-PA）,葡萄球菌激酶（sak），南美吸血蝠中提的纤溶酶原激活剂等。2.4 溶血拴方案2.4.1 SK负荷量250000U，30分钟静脉注射，继后用10万15万U/h，持续静脉滴注：2472h。2.4.2 UK负荷量4400U/kg，1030分内快速静脉滴入。继之4400U/kg/h，或11005000U/kg/h持续静滴，2448h。2.4.3 rtPA，疗程总量为100mg。首次静脉注射15mg，之后30分钟内静脉滴注50mg，然后再1h静滴35mg，或第1h给2/3剂量，余下1/3在3小时滴完。新近对PE溶拴治疗采用大剂量方案：SK 150万
25、U，静滴2h，或UK100万U首剂10分钟输入。之后300万U，持续2小时静滴。17个国家观察溶拴病人304例PE，出血率22%，大出血率12%，需输血。溶拴后作APTT测定，若 80秒，可连续滴用抗凝剂。若APTT80秒，则4小时后复测APTT，可避免出血发生。3腔静脉滤网对发生PE危险性较高者，有慢性大血管性血拴拴塞者，安置滤器可能有益。安置滤器的目的是预防下肢DVT脱落后发生PE，但试验证明PE的发生率和死亡率并未下降，而静脉血拴的复发率上升，故不推荐安置腔静脉滤器。若已安置腔静脉滤器，若无抗凝禁忌症者，应尽快开始抗凝治疗。4导管直接溶拴从对侧股静脉或同侧腘静脉穿刺插入导管，开始注入UK
26、2550万U，之后2530万U/h。持续滴入，治疗达到最大溶解程度为止，（静脉造影了解溶解度），之后肝素改为口服抗凝剂，溶拴成功率可达88%，失败者12%。5静脉切开取血拴尽管有抗凝治疗，作血拴切除术常并发急性血拴，因为损伤静脉血管壁后有大量血拴形成，很少作血拴切除，但新近发生大血拴有肢体严重缺血者，可考虑血拴切除，术后复发率仍高。- 22 -静脉血拴的诊断和治疗多选题1下列哪项是血拴形成的三大因素：( )A血管壁损伤，血流速度改变，血管内皮细胞损伤B血管壁损伤，血流成分异常，纤维蛋白原增多C血管壁损伤，血流速度改变，静脉炎D血液成分异常，血管壁损伤，、红细胞增多E血液成分异常，血流速度改变，
27、血管壁损伤2静脉血拴拴塞主要包括下列哪项？( )A浅静脉，深静脉，腘静脉血拴B门静脉，骼静脉，腔静脉血拴C肺静脉，股静脉，肌间静脉血拴D深静脉，肺拴塞，急性肺动脉高压E肠系膜静脉，深静脉，肺拴塞3下列哪项不是VTE的遗传性危险因子？( )A抗凝血酶缺乏B蛋白C缺乏CF:C缺乏D蛋白S缺乏EFVL4下列有关VTE暂性危险因子中，哪项是错误的？( )A妊娠B口服避孕剂C大型损伤DAPC抵抗D大型损伤5与VTE不相关的遗传基因是哪项？( )A抗凝蛋白缺乏BFVLC凝血酶原20210A异常D血友病E异常纤维蛋白原血症6第一次发生DVT的患者中，基因缺陷发病率最高的是：( )AFV1691AB凝血酶原2
28、0210AC蛋白C缺乏D蛋白S缺乏EATIII缺乏7描述FV Leiden中，下列哪项是错误的？( )AFVL异常位于FV基因的核苷酸1691处BFVL杂合子携带者血拴形成的危险性增高7倍CFVL纯合子者血拴形成增高80位DFV单个氨基酸被替代，能被DC分解EFVL在中国人群中少见8 下列哪项因素不产生高同型半胱氨酸血症？( )A基因缺陷B维生素B1缺乏C叶酸缺乏D钴铵缺乏E吡多醇缺乏9下列哪项不是引起妊娠期高凝状态的原因？（ ）A纤维蛋白原增高BFVIII水平增高CPS水平增高DPAI-1水平增高E血小板活化10下列哪项不是引起VTE的获得性因素？（ ）A年龄B口服避孕剂C雌激素替代疗法D恶
29、性肿瘤E青年妇女非妊娠期11有关DVT的临床症状或体征中，哪项是错误的？（ ）A腿部疼痛，持续性痛B腿部活动时加重C双下肢明显肿大D痛肢比对侧明显肿大E全腿肿胀12PE的典型症状和体征中不包括下列哪项？（ ）A新产生的呼吸困难 B胸痛C咯血D有PE病史E胸膜摩擦音13下列哪项检查不能用于诊断DVT：( )AD二聚体B静脉造影C肺扫描D彩色多普勒超声显像E螺旋CT14下列哪项检查结果不支撑PE的诊断：( )AD二聚体增高BD二聚体正常C肺血管造影，血管腔充盈缺损DHCT结果，肺血管腔充盈缺损E通气灌注肺扫描结果阳性15VIE治疗的目的是：( )A消除症状B拴塞血管重新开放C防止VTE扩大和复发D
30、减低死亡率E以上都是16 DVT抗凝治疗，目前主张是：( )A先用LMWHB先用UFHC先用LMWH，后用口服抗凝剂D先用UFH，后用口服抗凝剂ELMWH与口服抗凝剂同时使用17LMWH与UHF相比，其优点是：( )A与血浆蛋白结合较少B有较强的生物活性C半衰期较长D不需实验监测E以上都是18治疗VTE时直接作用于凝血酶而起抗凝作用的药物是：( )AUFHBLMWHCArixtraDEnoxaparinEXimelagafran19下列哪种情况不能作溶拴治疗：( )A大块性PEBPE伴缺氧，右心衰C新近手术，疑颅内出血D骼静脉血拴E股静脉血拴20第一代溶拴药物是：( )Art-PABSK、UKCrscu-PADAPSACEsak正确答案：1、E， 2、D， 3、C， 4、D， 5、D， 6、A， 7、D， 8、B， 9、C， 10、E， 11、C， 12、D， 13、C， 14、B 15、E 16、E， 17、E， 18、E， 19、C， 20、B