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1、DOC格式论文，方便您的复制修改删减格列酮类与胰岛素抵抗（作者:_单位: _邮编: _） 噻唑烷二酮(格列酮)类是对胰岛素抵抗(IR)的靶组织的有效药物，格列酮（GTS）类是对过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAP-）高度选择性的激动剂，由于激活PPAP-，GTS调控多种蛋白质的基因转录及翻译。 吡格列酮及罗格列酮是被美国食品药品管理局（FDA）认可的治疗2型糖尿病（T2DM）的药物，GTS具有治疗IR的潜能，因而对动脉粥样硬化（AS）性心血管病（CVD）及T2DM有预防及治疗作用，并可治疗多囊卵巢综合征（PCOS）、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）及其他由IR引起的后果。 IR不是一种疾病，而是
2、描述个体组织对胰岛素作用的不敏感性。IR的原因在分子水平尚有争议，大多数学者认为，这些个体内有一种或一种以上的表现（如肥胖、高血压、血脂异常及糖耐量减退）聚集成IR或代谢综合征（MS），从而增加CVD危险，亦可见于PCOS、NAFLD及睡眠暂时性中止；某些肿瘤亦可伴有MS。 1 GTS对脂质的作用IR及T2DM伴血脂异常表现为富含甘油三脂（TG）的脂蛋白增高及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）浓度下降。糖尿病血脂异常特征性地表现为对AS具有保护作用的HDL-2组分，很少保护AS的HDL-3组分。IR伴有低密度脂蛋白（LDL）分子组成的定性改变，使之更具有促进AS，这些改变包括增加小而密的LDL颗
3、粒，它易于糖化及氧化，这种血脂异常与IR密切相关，并增加在IR及T2DM中的心血管病的发病率及死亡率。GTS在动物模型及临床研究中显示对血脂异常的有益作用及减少心血管的危险，GTS改善血脂异常首先是提升HDL-C及减少TG水平，这一过程可能是通过PPAR-及PPAP-活力的结合，罗格列酮可增加19%的HDL水平，吡格列酮及罗格列酮联合治疗继续增加对AS保护作用的HDL-2组分。若干研究揭示GTS轻度增加LDL-C，伴有较大的有浮力的而非密集的LDL颗粒，它不易氧化，较少引起AS，亦不伴有致AS的载脂蛋白颗粒的增加，GTS对可致AS的脂蛋白（）或LP（）的作用尚不清楚。GTS可有意义地降低心血管
4、事件，尤其是对具有CVD危险因素的个体。GTS对血压及微量蛋白尿的作用：高血压常伴有IR聚集多种MS的成分，在IR状况下，高血压增加心血管病危险，GTS对有或无糖尿病者的血压均具有有益的作用。一项研究表明，罗格列酮4mg每日2次治疗T2DM患者52周后，与格列本脲组相比，其收缩压（SBP）下降3.5mmHg(1mmHg=0.133kPa)，舒张压（DBP）下降2.7mmHg，另一研究以吡格列酮每日45mg治疗非糖尿病患者，与安慰剂组相比，16周后SBP下降3.1 mmHg及DBP下降1.8 mmHg，这些结果提示GTS的降压作用与降糖作用无关。GTS亦能降低尿白蛋白排泄及T2DM者的微量白蛋白
5、尿，吡格列酮尚可减少尿内皮素-1排泄。尿内皮素-1是一种张力的血管收缩蛋白质，当肾损伤时，它在尿中比微量白蛋白能较早测出。GTS降低血压及微量尿白蛋白的机制尚不完全明了，其胰岛素增敏作用可能促使胰岛素对血管扩张，从而降低周围血管抵抗及血压，GTS可能使其他介导物如内皮素-1、纤溶酶原抑制物-1（PA1-1）、C型利纳钛对血管起间接作用。2 GTS对血管反应性的作用 血管反应性损伤或流动介导的扩张是IR及T2DM的血管特征性反应，血管内皮细胞损伤和AS可被非侵入性支气管反应性研究测定，在1R状态下，GTS可改善流动介导的反应性。3 GTS对纤溶的作用 IR及T2DM伴有凝血、纤溶系统异常，纤溶受
6、损主要由于PA1-1浓度增加，随之发展成AS。增高的PA1-1及纤维蛋白原（FLB）与其他MS的参数正相关，包括空腹血浆胰岛素、血压、TG及体重指数（BM1），并可能部分参与T2DM及非糖尿病个体伴1R者的心血管事件。GTS可减少PA1-1活性及增加血栓溶解，人脂肪细胞是循环中PA1-1主要来源，GTS减少PA1-1表达及分泌，可降低有1R的PCOS中的PA1-1水平。最近的研究显示在非糖尿病伴稳定性冠脉病变患者，罗格列酮可降低其FLB水平及其他急性时相反因子(E-选择素、C-反应蛋白及Wille、brand因子)。4 GTS对炎症的作用 MS具有特征性的炎性标志物即C-反应蛋白（CRP）及较
7、高的白细胞计数，高敏CRP（hs-CRP）增高被认为可预测CVD的一种指标，GTS干预可减少有1R的糖尿病及非糖尿病患者的CRP，Wang等报告50例MS患者接受每天4mg 罗格列酮或安慰剂治疗8周，除可改善血浆胰岛素水平、稳态模型评估（HOMA）及SBP和DBP外，尚可减少hs-CRP水平约30%，罗格列酮尚可改善内皮细胞依赖的流动介导的血管扩张，同时增加血浆LDL水平，给吡格列酮每月30 mg于T2DM患者3个月，可见hs-CRP减少。5 TGS对AS的作用 AS不是单纯地脂质在动脉璧内的堆积，AS的血管病变及炎症的进展过程受下列因素启动：（1）血浆LDL在动脉璧堆积；（2）LDL的氧化及
8、糖化；（3）吸收循环中的单核细胞转化为巨噬细胞，氧化的LDL借清道夫受体使内在化，形成泡沫细胞，泡沫细胞间的相互作用致氧化LDL及循环中炎性因子及骨髓血介导物损伤血管平滑肌及内皮细胞，从而导致AS，最后结果是斑块破裂，致血栓及栓塞，引起心肌梗死或卒中。体外及动物研究显示，TGS作为PPAR-激动剂可影响AS的多个环节，在AS进程中，LDL氧化是一关键起始事件。内皮细胞分泌及激活一些致AS的介导物包括细胞粘附分于（MCP-1、ICAM-1及VCAM-1）、内皮素-1及PA1-1。有研究显示，GTS可抑制这些致AS的介导物的表达。巨噬细胞激活及泡沫细胞形成是AS及斑块破裂的关键因素，在人的AS病变
9、处，可见PARR-的表达，而GTS作为PPAR-激动剂，对巨噬细胞起了有益的作用，它能抑制巨噬细胞所致的前炎性细胞因子的产生（如TNF-、1L-6、LL-1）；再者，基质金属蛋白酶是巨噬细胞分泌的关键酶，它参与细胞外基质的降解而有利于斑块的破裂，GTS可抑制关键金属蛋白酶的产生，并能减少组织因子释放（一种巨噬细胞释放的促凝剂）及ABCA-1介导的逆向HDL-C途经，随之调控巨噬细胞脂质的稳态及减少脂质积聚。在AS进程中，血管平滑肌细胞增生及移行（从血管中层到内层）是重要的，血管平滑肌细胞的激活，导致前炎性细胞因子及金属蛋白酶释放，从而促使斑块不稳定及破裂，PPAR-受体在血管平滑肌细胞表达，当
10、血管受损时呈向上调节。从动物及人组织中研究表明，GTS抑制内膜增殖及血管平滑肌细胞增生及移行。近有报告在一项双盲安慰剂对照研究，92名非糖尿病但血管造影有CAD患者，随机用罗格列酮及安慰剂48周，罗格列酮组有意义的减少颈动脉内膜厚度的进展。GTS对AS有益的直接证据见于冠脉支架植入后，100例T2DM者在冠脉支架植入后，随机给予每日4mg罗格列酮或安慰剂，6个月后血管造影显示罗格列酮组及安慰剂组再狭窄分别为12%和31%。 综上所述，GTS可预防或延迟T2DM及伴IR的非糖尿病患者的AS发生，有利于多种非糖尿病伴1R者如PCOS及NAFLD。已知胰岛素增敏剂也存在一些不利的作用，曲格列酮由于有
11、对肝毒性大的特异性，已于2000年被禁用，罗格列酮及吡格列酮无这种毒性，但应用时仍需密切检测肝功能，这两药可能会致水肿及体重增加，不宜用于心衰者。罗格列酮是否能阻止糖耐量减退者发展为糖尿病的DREAM，研究结果2006年9月已揭晓，已知其有效率为62%。 【参考文献】 1 Mudaliar S ,Henry RR. New oral therapies for type 2 diabetes- The thiazolidinediones or insulin sensitizers .Annu Rev Med,2001,52:239257. 2 Reaven GM. Banting lect
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