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1、,第 3 章 药物效应动力学 Chapter 3 Pharmacodynamics,药物效应动力学（药效学）,研究内容： 药物对机体的作用 在整体、系统、器官、细胞及分子水平上阐明药物的药理作用 作用机制 指导临床合理选用药物 合理解释并尽可能减少药物毒副作用,药物作用的特征与规律,药物作用是指药物对机体的初始作用（动因） 药物效应是指药物作用的结果，是机体反应的表现,靶点 结合,药物,机体生理、 生化功能或 形态的变化,效应(effect),器官 心脏 血管 肌肉 血压 腺体 兴奋 心力 收缩 收缩 升高 分泌 抑制 心力 舒张 舒张 降低 分泌,药物作用的基本类型,机体原有功能的：,药物作
2、用的选择性,是指药物引起机体产生效应的范围的专一或广泛程度。,强,窄,少,差,广,多,药物作用的水平,整体水平 器官水平 组织水平 细胞水平 分子水平,药物作用,副作用 毒性反应 后遗效应 继发反应 变态反应 特异质反应 停药反应 耐受性 药物依赖性,对因治疗 对症治疗 补充(替代)治疗,药物作用的两重性,治疗作用,对因治疗：是指消除原发致病因子的治疗 对症治疗：是指改善疾病症状的治疗 临床用药时应遵循“急则治其标，缓则治其本，标本兼治”的原则 替代疗法：(substitution therapy)/补充疗法,副作用： 在治疗剂量时产生的与治疗目的无关的作用。原因：药物作用的选择性差，效应范围
3、广 特点：较轻微，为可逆性的功能变化 难以避免，有时可设法纠正 应向病人作以交待，如：阿托品、麻黄碱,药物的不良反应,2. 毒性反应 (Toxic reaction, Toxicity) 用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。 药理作用延伸。,急性毒性 (Acute toxicity)，LD50（呼吸、循环、神经） 慢性毒性 (Chronic toxicity) （肝、肾、内分泌、骨髓） 致畸胎 (Teratogenesis) 致癌 (Carcinogenesis) 致突变 (Mutagenesis),苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦,长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月,3. 后遗效应
4、（After effect） 停药后残留药物引起的生物效应,4. 停药反应 (Withdrawal reaction) 突然停药后原有疾病加重 也称反跳 (Rebound reaction),长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高,5. 变态反应（Allergy）,仅见于少数特异质病人， 很小量即可引起。 反应性质与药物原有效应无关,6. 特异质反应 （idiosyncrasy） 特异质病人对某种药物反应异常增高。,遗传性 G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血。,影响药物作用的因素,药物因素 机体因素：年龄、性别、营养、心理、病理、遗传 其他因素：时间、环境、生活习惯、连续
5、用药,药物方面的因素,药物的化学结构 药物的剂型与给药途径 药品的质量 药物剂量 时-效关系 药物,药物的量效关系,量效关系(dose effect relationship) 是指药物的药理效应与其剂量或血药浓度呈一定关系，它是药理学的一个核心概念。,药物的量效关系,量反应 指药理效应可用数或量分级表示其作用强度的称为量反应。如心率、血压。,质反应 指药理效应只能用阳性或阴性（全或无）表示其作用的称为质反应。如死亡、睡眠等。,量效曲线(dose-effect curve)：以药理效应的强度为纵坐标、药物剂量或血药浓度为横坐标绘图，所得的量效曲线(dose effect curve)如下 。,
6、量反应量效曲线的分析,最小有效浓度 (阈剂量，阈浓度)：是指能引起效应的最小药量或最小药物浓度。,效能与效价强度,效能 (efficacy) 是指药物的最大效应。它是药物内在活性的反映。 效能往往是选择药物的依据。,效价强度 (potency) 引起等效反应（常用50%效应量）的相对剂量，它是在药物效应比较中产生的。 所用药量相对越小者其效价强度越高。 它往往是使用剂量的根据。,值得注意的是：性质、效应相同的药物，它们的最大效应和作用强度并不一定平行,质反应量效曲线,药理效应频数分布曲线,药理效应累加曲线,100名受试者产生同一效应 所需药物浓度频数图,以药物某一反应在某一样本群体中出现的频数
7、为纵坐标 ，药物剂量为横坐标所做的曲线,LD50与ED50,半数致死量（LD50）：引起半数动物死亡的剂量。 LD50是反映药物急性毒性大小的指标，数值越大，毒性越小；反之，越大。 半数有效剂量（ED50）：能引起50%阳性反应（质反应）或50%最大效应（量反应）的剂量。若以浓度表示，则为半数有效浓度（EC50）,药物治疗指数与安全性,治疗指数 (Therapeutic Index) 表示药物安全性,药物安全性评价,安全指数=LD1/ED99 或 =LD5/ED95 安全界限=（LD1 ED99）/ ED99 安全范围是ED95 与LD5之间的距离。也叫治疗窗。,安全范围与ED，LD间的关系,
8、药物剂量,时-效关系,起效时间,疗效持续时间,作用残留时间,中毒效应,有效效应,药物与受体,Ehrlich提出受体(receptor)概念，提出药物： 必须与受体进行可逆性和非可逆性结合才可 产生作用； 受体应具有两个基本特点： 特异性识别与之相结合的配体(ligand)或药物的能力；药物-受体复合物可引起生物效应。,受体是存在于细胞膜上、细胞浆、细胞核中的大分子蛋白质，并能识别和结合特异性配体，介导信号转道而产生相应的生物效应。,受体概念,内源性配体,生理、药理学反应,受体的特性,功能蛋白,细胞膜或细胞内 可识别微量化学物质 介导细胞信号传导,药物和特异性受体结合方式: (1) 离子键 (i
9、onic bonds) (2) 氢键 (hydrogen bonds) (3) 范德华引力 (Van der Waals forces) (4) 共价键 (covalent bonds),Receptor,药物,信使：cAMP、cGMP、肌醇磷酯、钙离子等,受体类型,细胞内受体：细胞质受体、细胞核受体,药物作用于受体的方式,直接调控离子通道 通过G蛋白偶联受体的调节 直接调节蛋白磷酸化 调控DNA转录,药物与受体学相互作用学说,占领学说 药物效应的大小与其所占领的受体的数量成正比 速率学说 结合解离速率越高，药理效应越大 二态模型学说 活化状态（R*）、失活状态（R）,药物与受体的相互作用,亲
10、和力 药物与受体结合的倾向与能力 常用1/Kd表示 Kd 亲和力 内在活性 药物与受体结合后能够产生生物效应,作用于受体的药物分类,Agonist + antagonist,Increased agonist + antagonist,激动药递增剂量的竞争性拮抗药的量效曲线,不同浓度的非竞争性拮抗剂B存在时，激动剂量效曲线,反向激动药,选择性与非活性受体R结合，产生于内源性激动药相反的作用。 可用于拮抗激动药的作用，也可用于抑制自发性受体活性 协同激动药,激动药、拮抗药及反向激动药之间的关系,激动药：产生药理效应 反向激动药：产生与激动药相反的效应 拮抗药：不产生效应,药物对受体的调节,数量的调节：向下、向上 敏感性的调节：降低、升高 向下调节/敏感性降低：长期给予激动剂 向上调节/敏感性升高：长期给予拮抗剂反向激动药，是产生停药“反跳”现象的原因,END,