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1、第二章 药物效应动力学 Pharmacodynamics,刘瑞丽 博士 Tel：0373-3029101 E-mail：,作用、作用机制,吸收、分布、代谢、排泄,Drugs,Living organisms,防治作用与不良反应,Pharmacodynamics,Pharmacokinetics,吸收、分布、代谢、排泄,学习目标,掌握：药物的治疗作用、不良反应及类型、副反应、毒性反应、变态反应、药物的量效关系、ED50、 LD50、效能、效价强度、治疗指数、亲和力、内在活性、激动药、拮抗药。 熟悉：后遗效应、继发反应、特异质反应、安全范围、量反应、质反应、受体和配体的概念、受体的调节。 了解：受
2、体的类型、第二信使。,第一节 药物作用的基本规律 一、药物作用和效应,1. 药理作用: 药物与生物体作用部位（靶位）反应的过程。对机体细胞的初始作用（动因） 选择性（selectivity） 特异性（specificity）化学反应的专一性 2. 药理效应：引起的机体反应（结果） 机体器官原有功能水平的改变 兴奋 (Excitation)：功能增强 抑制 (Inhibition)：功能降低,二、药物的治疗作用和不良反应 （药物的两重性）,治疗作用：有利于改变病人生理、生化和病理过程，使机体恢复正常。 1.对因治疗（etiological treatment） 治本 2. 对症治疗（sympto
3、matic treatment）治标 3. 补充治疗（supplementary therapy）替代,2.毒性反应（toxic reaction）：主要是剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，是药物作用的延伸。发生原因是剂量和疗程不当。,毒性反应可能立即发生，称急性毒性；也可能 长期蓄积后逐渐发生，称慢性毒性，包括特殊毒性 （致癌、致畸、致突变）。,3. 变态反应（allergic reaction） 亦称过敏反应 仅见于少数特异质病人的一种免疫反应，反应性质与原有反应无关，反应的严重程度差异大，与剂量无关。 皮试！ 4.后遗效应（After effect） 停药后血药浓度下降至阈浓度以下时
4、残存的药理效应。 苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦； 长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月。,5. 停药反应 （Withdrawal reaction） 突然停药后原有疾病加重，也称反跳现象。 如长期服用降压药，突然停药后血压急剧升高。 6. 特异质反应（idiosyncrasy ） 特异质病人对某种药物反应异常增高，反应性质与固有的药物作用基础一致，反应严重程度与剂量成正比。 遗传性 G-6-PD缺乏者 磺胺 溶血,7.继发反应（secondary reaction）：药物治疗作用之后所产生的不良后果，又称为治疗矛盾，如二重感染。,药物即毒物，权衡利弊， 决定取舍，正确应用。,If so
5、mething is not a poison, it is not a drug.,第二节 药物的量效关系和构效关系,量效关系(dose-effect relationship）药理效应与剂量在一定范围内成比例关系。 剂量与其血药浓度成正变关系，血药浓度与药效成正变关系，所以常用浓度效应关系，为临床用药提供参考。,一、药物的量效关系,（一）量反应的量效曲线 量反应（graded response)：药理效应是连续增减的量变，可用具体数量或最大反应的百分率表示，如血压、心率、尿量等。,ED50,量反应的几个概念,1.最小有效量（浓度，MEC）：也称阈剂量（阈浓度）。 2.最大效应（Emax)：
6、是指药物所能产生的最大效应，也称效能。 3.半最大效应浓度（EC50）：能引起50最大效应的浓度。 4.效价强度（potency）：能引起等效反应（一般用EC50）的相对剂量或浓度。,剂量达阈值方产生效应,在一定剂量范围内，效应与剂量成正比,达最大效应后增加剂量不再增强效应,最大效应(Emax),药物浓度,效应,个体差异（individual variability）：药理效应的个体差异普遍存在。量效曲线上的任何一点都可以有四个方向的变异，即同一剂量可引起不同效应，而相同的效应又可由不同剂量引起。,Emax,Emax,（二）质反应的量效曲线 质反应（qualitative response)
7、：药理效应用全或无、阴性或阳性表示，如存活或死亡、清醒或睡眠等。其实验结果用百分率或频数表示。 质反应量-效曲线,频数分布曲线,累加量效曲线,反应数（）,20,40,60,80,100,50,70,100,200,剂量（对数尺度）,ED50,累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线 频数分布曲线：100个人的有限剂量分布情况(常态分布) 质反应的频数分布曲线和累加量效曲线,质反应的几个概念,1.半数有效量（ED50）和半数有效浓度 (EC50)：能使半数（50）个体产生某一效应的剂量或浓度； 2.半数中毒量（TD50)：观察指标为中毒； 3.半数致死量(LD50）：能引起50%动物死亡
8、的剂量。,4.药物安全性评价 （1）治疗指数 （therapeutic index，TI) TI = LD50 / ED50 比值越大越安全，但这一指标并不完全可靠。 （2）安全范围（margin of safety) ED95 与LD5之间的距离 。 （3）可靠安全系数（certain safety factor) LD1 / ED99 , 若比值1，说明有效量与致死量有重叠，不安全。,对数尺度,概率,药物A和药物B的效应和毒性量效曲线，二药的ED50和LD50相等，但毒性不等，B药的毒性大于A药。,第三节 药物的作用机制,回答如下问题：,药物为什么能起作用？ 药物在哪里起作用？ 药物如何起
9、作用？ 哪些是药物的原发作用？ 哪些是药物的继发作用？,改变pH值 改变渗透压 氧化还原 沉淀蛋白 表面活性 脂溶性 螯合作用,补充：如铁、 锌、钙、Vit等 干扰： 5-氟尿嘧啶 磺胺 喹诺酮类 固醇类 甲状腺激素 反义药物,一般而言，药理效应是机体原有功能的改变(整体、系统、器官、细胞、分子各水平)，故药物作用机制需从各水平功能去研究。,物理化学机制,麻黄碱 丙磺舒,如新斯的明、 奥美拉唑、卡 托普利、尿激 酶等,钠通道阻滞药 钙通道阻滞药 钾通道开放药,增强： 白介素-2 抑制： 环孢素、雷公 藤、糖皮质激 素等,作用于机体 细胞的靶点,一、受体与配体,1.受体（receptor) ：受
10、体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。,第四节 药物与受体,受体的概念,定位：细胞膜或细胞内； 性质：蛋白质单体、同多聚体或异多聚体，有配体结合域和转导信号的功能域； 作用：特异识别并结合信息分子；将信息分子携带的信号转变成细胞的反应，引起生物学效应。,结合位点（binding site）：配体与受体大分子中的某一部位结合，该部位仅占受体的一小部分，叫做结合位点。 效应器（effector）：受体与配体结合后引发机体某一特定结构产生生物学效应，该特定结构叫效应器。,配体（ligand)： 指
11、能与受体特异性结合的活性物质（递质、激素等）。,二、受体的特性,1.灵敏性:对配体亲和力高 2.特异性:对配体识别能力强 3.饱和性:数量有限，同类配体竞争 4.可逆性:与配体的复合物可解离 5.多样性:亚型、分布、各种调节 6.竞争性:,三、受体类型与细胞内信号转导,1. G-蛋白偶联受体； 2.离子通道受体； 3.激酶偶联性受体； 4.细胞内受体 ； 5.其他类型受体。,G-蛋白：位于细胞膜内侧，由、 亚单位组成 亚基具有GTP酶活性，调节相关酶活性。 Gs：激活AC cAMP Gi：抑制AC cAMP,配体门控离子通道,受体活化 离子通道开放 膜去极化 或超极化,配体门控离子通道受体,离
12、子通道受体,配体与细胞外段结合 构型改变 酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 产生生物学效应,EGF、PDGF,酪氨酸激酶受体,Effect,细胞内受体：皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D,四、受体后的信息转导,第一信使：细胞外信息物质-激素、神经递质、毒素、药物等； 第二信使：在胞浆内产生的传递信息的物质-cAMP/cGMP，IP3、DAG、Ca2+等； 第三信使：发生于细胞核内信息转导的信息物质，亦称核起始因子AP-1，NF-kB等,四、受体后的信息转导,1.环磷腺苷（cAMP） 2.环磷鸟苷（cGMP）：其作用与 cAMP相反。 3
13、.肌醇磷脂（PI） 4.钙离子（Ca2+）,cAMP、cGMP的第二信使作用,AC PDE ATP 3,5-cAMP 5-AMP cAMP 1mol/L 基础状态 cAMP 10mol/L 激活下游蛋白激酶,（一） cAMP的代谢：,AC-cAMP,（二）cAMP的信使作用途径,Gs Gi + - AC cAMP PKA（ cAMP依赖性蛋白激酶）,PKA导致的生理效应,1 PKA+4 cAMP PKA* 底物蛋白 磷酸化 细胞代谢 膜蛋白质合成 激素合成 基因表达 神经递质合成 突触释放,PLC-IP3DAG,五、受体的生理性调节,1.受体脱敏（receptor desensitizatio
14、n) ：长期应用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。是机体对药物产生耐受性的原因之一。 特异性脱敏：仅对一种类型的受体激动药的反应性下降，对其他类型受体的激动药反应性不变； 非特异性脱敏：组织或细胞对一种类型激动药脱敏后，对其他类型受体激动药也不敏感。,2.受体增敏(receptor hypersensitization) ： 是与受体脱敏相反的一种现象。可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成。突然停药可致“反跳”现象，如普萘洛尔治疗高血压。 如果受体脱敏或增敏只涉及受体密度的变化，分别称为向下调节（down-regulation）和向上调节（up-regulat
15、ion）。,六、药物与受体相互作用,受体占领学说(occupation theory) 速率学说(rate theory) 二态模型学说 (two-model theory),1.受体占领学说,Clark于1926年提出：受体必须与药物结合才能被激活并产生效应。效应的强弱与被占领的的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。,实际上，占领同样比例的受体，但产生的效应相差甚远。Ariens(1956年)对经典受体学说提出了修正。药物需具内在活性(intrinsic activity)，方具产生效应的能力。（修正一）,问题：根据受体占领学说，受体结合的量效曲线应与药理效应的量效曲线相重合。 但
16、实际上： 许多药物只需与一部分(甚至是很少的一部分)受体结合，就能产生最大效应。 作用于同一受体的不同药物，产生相同效应时所占领的受体数或比例是不同的。,1956年Stephenson提出储备受体（Spare receptor)的概念。（修正二） 储备受体 用储备受体能较好地解释激动药和拮抗药的差异。 沉默受体（silent receptor）,受体与配体结合引起生物效应的条件： （1）亲和力：是指药物与受体相结合的能力。 （2）内在活性：是药物与受体结合后产生生物效应的能力。用表示（01）。,当药物的亲和力相等时，其效应强度（效能）取决于内在活性的强弱。 当药物的内在活性相等时，其效价强度取
17、决于亲和力的大小。,（一）激动药（agonist) ：即有亲和力，也有内在活 性的药物。 1.完全激动药（full agonist) ：内在活性及亲和力 都较强（=1）。 2.部分激动药（partial agonist) ：与受体有较强的亲和力，但内在活性不强（ 0 1 ）。与激动药同时存在时，小剂量协同，大剂量拮抗。具有激动药与拮抗药两种特性。,三、作用于受体的药物分类,（二）拮抗药（antagonist) ：与受体有较强的亲和力，但无内在活性（= 0）。 1.竞争性拮抗药 能与激动药互相竞争与相同的受体结合，拮抗激动药的作用。降低激动药的亲和力，而不降低其内在活性。故可使激动药的量效曲线平行右移，但最大效应不变。,竞争性拮抗药,E,logC,激动药,低浓度拮抗药,高浓度拮抗药,2.非竞争性拮抗药 与激动药并用时，可使激动药与受体的亲和力和内在活性均降低，即不仅使激动药的量效曲线右移，而且也降低其最大效应。 主要是药物与受体通过共价键结合，牢固不可逆。,非竞争性拮抗药,二态模型学说（ two-state mode),速率学说,思考题？,1. 试述药物不良反应的类型及临床意义？ 2. 药物作用的两重性是什么？临床意义如何？,Thank you,