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1、,Classification,Diagrammatic representation of the typical vascular sites involved with the more common forms of vasculitis, as well as the presumptive etiologies. Note that there is a substantial overlap in distributions.,Pathogenic immune complex formation and/or deposition Henoch-Schnlein purpura
2、 Vasculitis associated with collagen vascular diseases Serum sickness and cutaneous vasculitis syndromes Hepatitis Cassociated essential mixed cryoglobulinemia Hepatitis Bassociated polyarteritis nodosa Production of antineutrophilic cytoplasmic antibodies ANCA: antineutrophilic cytoplasmic antibodi
3、es Wegeners granulomatosis Churg-Strauss syndrome Microscopic polyangiitis AECA: anti-endothelial cell Abs Pathogenic T lymphocyte responses and granuloma formation Giant cell arteritis Takayasus arteritis Wegeners granulomatosis Churg-Strauss syndrome,Potential Mechanisms of Vasculitis Syndromes,显微
4、镜下多血管炎,Microscopic polyangiitis,ZhangYing,2011-03-26,（The Chapel Hill international consensus ）,MPA是原发性系统性小血管炎中的一种 , 以小动脉、 微动脉、 小静脉和毛细血管的纤维素样坏死性改变、 管壁及壁周嗜中性粒细胞浸润为主要病理特征 ,同时也可累及中等动脉如肾小叶间动脉和弓状动脉等的一种疾病。,Definition,ANCA-associated vasculitidesadvances in pathogenesis and treatmentJ，Min Chen，Nature Revie
5、ws Rheumatology 2010，（6）653-664,好发于中老年男性，年龄40-50岁，男：女=1至1.8:1 好发于冬季，多有前驱感染的诱因。 全身症状：有发热、 乏力、 体重减轻、皮疹 肾脏病变最常见 ,蛋白尿、 镜下血尿、 管型尿 ,肾功能可进行性恶化。 呼吸系统：肺出血、 咯血、 呼吸困难、 肺间质病变 消化系统：消化道出血、 腹痛、 腹泻、 肝肿大 心血管系统：高血压、 心律失常、 心包炎、心肌梗死、 心力衰竭 其它：关节痛、 肌痛、 单或多发性神经病变、 巩膜炎,Clinical Features,Pulmonary Manifestations,50%以上累及肺脏，最
6、严重是DAH。 12%-29%可发生DAH，反复DAH，可导致肺间质纤维化。 发病急，轻者表现为轻度的呼吸困难伴贫血，无咯血，重者表现为大量出血，显著的低氧血症。病程长可出现肺间质纤维化的临床表现。 组织病理：毛细血管纤维素样坏死，肺泡间质断裂，RBC渗入，肺泡壁肿胀，炎性细胞浸润，可出现血栓和型上皮细胞增生。,CT scan demonstrating evidence of pulmonary hemorrhage,Alveolar septae with congestion, neutrophilic infiltrate, and fibrinoid necrosis of capi
7、llary walls. Adjacent alveolar spaces contain hemosiderin-laden macrophages, consistent with a history of pulmonary hemorrhage (hematoxylin and eosin, ?40). (Courtesy of Dr. C. Farver.),Renal Manifestations,Clinical Features,肾脏最易受累（可累及小叶间动脉，弓状动脉），临床表现多样。 绝大多数病例，出现镜下血尿，红细胞管型。 绝大多数出现蛋白尿，但NS少见。 一半以上病例出
8、现急进性肾功能不全，其中部分进展至肾功能衰竭。,相关文献报道： 约43.8%的MPA肠肾活检证实并发中等动脉受累。 并发肾脏中等动脉受累GFR下降快，发展至病程短，但是经激进的免疫抑制治疗，完全缓解率高。,Abdominal Aorta,Renal Artery,Interlobar Artery,Arcuate artery Interlobular artery,Afferent arteriole,Renal Manifestations,Light microscope,主要表现：FS坏死性肾小球肾炎，伴新月体形成，严重者可表现为弥漫性肾小球坏死和全肾小球闭塞。 早期：毛细血管内皮增生
9、，炎性细胞浸润，毛细血管开放不良，血管袢节段性纤维素样坏死，塌陷。 随后，新月体形成（细胞性-细胞纤维性-纤维性），细胞性和纤维性新月体可在同一视野出现。 晚期：肾小球硬化，间质纤维化，小管萎缩。 提示：与WG相比，MPA肾损害是一个长期、非爆发性的过程。,In early stages vessel media fibrinoid necrosismay exist.,infiltrating mononuclear and polymorphonuclear leukocytes, epithelioid cells, and focal giant cells. In later sta
10、ges there may be narrowing of the lumens of small arteries due to concentric intimal fibroplasia and elastic reduplication, but medial scarring is less frequent and severe,Microscopic polyarteritis (polyangiitis): There are diffuse crescents with focal segmental necrosis of the glomerular tufe (Jone
11、s methenamine silver, ?125).,Crescentic glomerulonephritis (PAS stain). Note the collapsed glomerular tufts and the crescent-shaped mass of proliferating parietal epithelial cells and leukocytes internal to Bowman capsule.,Immunofluorescent Findings,Renal Manifestations,微量免疫坏死性肾小球肾炎 呈阴性或小颗粒的、微量的沉积。
12、3%-35%病例出现一种或几种物质不同荧光强度（+）沉积。 纤维蛋白原最常见，其次是C3、IgG、C1q。 非特异性沉积：在肾小球坏死和硬化的部位。,Electron Microscopic Findings,Renal Manifestations,在电镜下，无电子致密物沉积。 Acute：可有内皮细胞肿胀，疏松的电子半透明物质在内皮下沉积， 内皮下和毛细血管间纤维蛋白沉积，偶有纤维蛋白-血小板血栓形成。 Chronic：毛细血管内皮细胞局灶性萎缩，从基底膜脱落，基底膜萎缩、局灶性断裂。血液中的成分渗入胞曼囊腔。 近年来国外间断有AASV肾脏有免疫复合物沉积的个案病例报道。,Glomerul
13、ar filter consisting, from bottom to top, of fenestrated endothelium, basement membrane, and foot processes of epithelial cells. Note the filtration slits (arrows) and diaphragm situated between the foot processes. Note also that the basement membrane consists of a central lamina densa, sandwiched b
14、etween two looser layers, the lamina rara interna and lamina rara externa. (Courtesy of Dr. Helmut Rennke, Brigham and Womens Hospital, Boston, MA.),Crescentic glomerulonephritis. Electron micrograph showing characteristic wrinkling of GBM with focal disruptions (arrows).,Neuman等分析了45例ANCA相关性新月体肾炎，其
15、中37例为肾脏少IC沉积者，8例为有IC沉积者，两组在性别、年龄、器官受累、肾活检时肾功能水平及发病至肾活检的时间间隔均无显著性差异，但是有IC沉积组蛋白尿水平显著高于少IC沉积组。 王海燕等分析了8例AASV有IC沉积和32例少IC沉积者，部分认同上述观点，但认为两组在尿蛋白水平无差异，但是有IC沉积组前驱感染因素较显著。,提示：IC可能参与了AASV的发病，也可能是AASV合并免疫复合物性肾小球肾炎。,PAM患儿5例 ,肾脏病理改变均为广泛新月体形成 ,并有毛细血管袢纤维素样坏死 ,免疫荧光检查有不同程度的 C3 沉积 ,除 1 例 IgA 和IgM沉积较强外 ,免疫球蛋白沉积均较弱。电镜
16、下显示沉积部位主要在内皮下 ,1 例在 GBM内也有沉积。 5例患儿中有3例在确诊后1年内死亡 ,2例经甲泼尼龙和环磷酰胺冲击后 ,肾功能恢复至正常 ,分别随访1年和5年 ,留有血尿和少量蛋白尿。 结论 儿童女孩占绝大多数 ,以p-ANCA为主 ,较成人更易出现肾功能衰竭 ,预后也更为严峻 。另外国外报道平均发病年龄11.5岁，好发季节冬春季。,PAM in children,1. ANCA ：80 %阳性 ,pANCA合并抗MPO抗体阳性， 敏感性和特异性均可达到 99 %，少部分PR3-ANCA 阳性。20%左右ANCA阴性。 2.非特异指标：血沉增快 ,血小板增多 ,血清白蛋白降低 ,有
17、 60 %病人发生中度至重度贫血。补体、 免疫球蛋白正常。冷球蛋白 ,抗 O阴性 ,类风湿因子阳性率为 15 %。乙型及丙型肝炎相关抗原抗体阴性。,laboratory examination,DIAGNOSIS,1.系统性血管炎的表现： 不明原因发热，可触知的紫癜，多器官受累，尤其是肺-肾综合征。 2.组织活检：非特异性 皮肤白细胞碎裂性血管炎 肺毛细血管炎 肾少免疫坏死性肾小球肾炎 3.ANCA检测,GC 对于病情轻者，予以强的松1mg/Kg*d，直到缓解，至少用满1月；对于DAH、RPGN，予以甲泼尼龙0. 51. 0 g/ d静脉冲击治疗 ,继之强的松每天 1 mg/kg口服 , 减量
18、及停药与其他自身免疫性疾病相似。 CTX 起始剂量2mg/kg.d，对于危重情况可加至3-4mg/kg*d，连用3-4天，然后减至常规剂量。参考WBC调整用量。与GC连用时，减量及停药晚与GC，一般推荐用满一年。静脉用药和口服疗效相当，前者副作用相对小。 MTX 病情轻者，可替代CTX，但是诱导缓解期长，缓解后复发率高。,Prognosis and Treatment,Azathioprine 维持治疗效果与CTX相当，副作用小，显著优于MMF。 PE and IVIG 对于依赖透析的急性肾衰病人或伴有严重肺、脑血管炎的患者首选PE治疗。目前有人推荐PE联合IVIG。也有人认为单独实施PE不能改善GFR。 TNF Inhibitors 依那西普etanercept 英夫利昔infliximab 不建议用于AAV治疗。 Rituximab 诱导缓解与CTX效果相当，有望成为一线药物。,Summary,即使对治疗反应良好，仍可能有残余肾小球的进行性损伤，经一段时间发展至ESRD。对于ESRD病人，免疫抑制剂推荐用到疾病缓解后6个月到1年。大部分病人经规范免疫抑制治疗可完全缓解，复发率仅15%-20%。 因此，早期激进的免疫抑制治疗是非常必要的。,谢谢！,