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1、上海市肺科医院 肖和平,HIV/AIDS机遇性感染 肺结核,概 述,HIV/AIDS/TB 流行病学,感染例数：740万,我国艾滋病流行 已进入快速增长期,联合国艾滋病规划署 （UNAIDS）,估计感染100万 2010年：1000万,2003年：新感染110万，死亡50万,HIV/AIDS的严重性,亚洲蔓延 速度最快,HIV混合感染TB比例,HIV状态下终生发生结核病的危险率,阴性 510%,阳性 50%,HIV明显增加了人体对结核分枝杆菌的易感性,促使结核感染后 发病的最强因素,由此而造成的 严重后果,对结核病控制的影响,痰涂片阴性肺结核的过诊 痰涂片阳性肺结核的漏诊 低治愈率 高死亡率
2、由于药物不良反应所致的高病例丢失率 高结核复发率 耐药现象增加,对HIV/AIDS的影响,HIV增殖加快 加速发展成为艾滋病,HIV/AIDS合并TB类型,CD4淋巴细胞的数量和功能不断下降,结核分枝杆菌的生长和播散,阻止不能,播散性结核和肺外结核病,免疫防御体系被破坏,历史回顾,白色瘟疫,欧洲：1819世纪初,伦敦,900 / 10 万,结 核 病 死 亡 率,死因构成,2.8(其它):1(结核),旧 中 国,“十痨九死” “东亚病夫”,1949年 北京,结核病病死率 230/10万,大流行,年递降率34%,结核病发病率,免疫力,化疗+接种,10%,结核病发病年递降率,结核病卷土重来 自19
3、85年以来，全球结核病疫情呈逐渐上升趋势。 奥地利19891990年间上升5； 丹麦19861992年间上升20； 爱尔兰19881991年间上升9； 意大利19881992年间上升27； 荷兰19871992年间上升19； 挪威19881991年间上升21； 西班牙19901992年间上升28； 英国19871991年间上升5； 美国19851992年间上升20。,原因,1993年4月23日WHO宣布：,全球结核病处于紧急状态！ 结核病再度肆虐人间， 并成为人类传染病中 第一杀手，全球没 有哪一个国家可以 幸免于结核病之灾。,全球疫情现状,I=感染人数 II=病人总数 III=年发病人数 I
4、V=年死亡人数,2000万,I,20亿,II,800 1000万,III,300万,IV,发病率的区域性分布,我国疫情现状,I=PTB II=菌阳 III=PTB11年下降 IV=菌阳11年下降 *PTB：593万 涂阳：150+万 死亡：25万/年,177/10万,I,523/10万,II,32.8%,III,3.0%,IV,全国四次TB流调结果（未包括港、澳、台）, 调查年 患病率 估算 涂阳 估计 菌阳 估算 死亡率 死亡 份(年) 病人数 患病率 病人数 患病率 病人数 人数 1979 717/10万 690万 187/10万 180万 84/85 550/10万 570万 156/1
5、0万 161万 205/10万 212万 35/10万 40万 1990 523/10万 590万 134/10万 151万 177/10万 200万 20/10万 23万 2000 366/10万 460万 121/10万 153万 157/10万 200万 10/10万 15万 注：1、结核病年递减率低于人口增长率，故涂阳肺结核的实际患病人数反而增加。 2、2000年调查，我国约有4亿人口感染了结核菌，其中约10%将在一生中先后发生临床结核病。 3、传染源多全国共200万传染源，每人每年大约可传染1020名健康人。 4、耐药病人多据90年流调，继发性耐药率41.1%，初始耐药率28.1%，
6、其中为MDR-TB。 5、高危人群增多 大量流动人口拥入城市； AIDS在我国正处于快速增长阶段，病人日趋增多，属控制结核病的另一难点。,结核病流行三环节,传染源,传播途径,易感者,流动人口为例,病 因,MTC 结核分枝杆菌（ MTB） 牛分枝杆菌（M.bovis） 非洲分枝杆菌（M.africanum） 田鼠分枝杆菌（M.microti）。,结核分枝杆菌复合群,类脂质,分枝菌酸,海藻糖醛酯,Cord factor,sulfatide,巨噬细胞,磷酯,抗体,干酪坏死,单核增殖,郎格汉斯,类上皮化,蜡质D,空洞形成,液化,坏死,糖类,菌体蛋白,OT or PPD,DTH,抗酸性,发 病 机 制,
7、柯赫现象,再次感染,初次感染,特异性过敏反应,特异性免疫力,即时性反应缺如,2-3周后发生,存活者 产生,反应数小时内发生,淋巴结,结核菌,感染与发病的生物学过程,起始期,T细胞反应期,细胞外繁殖传播期,共生期,NK,M,IFN- IL-12,IL-4,Th1,Th2,IL-4 IL-13 IL-3 IL-5,IFN-,?,IgE/allergen,MTB,人体的反应性,免疫反应,变态反应,先天性免疫力,后天性免疫力,CMI,炎症介质,皮肤反应因子,淋巴毒素,DTH,病 理,病 理,渗出,增殖,干酪,转 归,吸收,钙化,恶化,纤维,HIV阳性病人淋巴结结核的组织表现,临 床 表 现,全身症状,
8、呼吸道症状,咳嗽咳痰,咯血,呼吸困难,胸痛,体征,特殊表现,过敏,无反应性,HIV/AIDS合并TB的诊断,肺结核,临床表现取决于 患者免疫抑制的程度,不典型,HIV感染早期和晚期的肺结核特征表 肺结核特征 HIV感染阶段 早期 晚期 临床表现 常类似于原发后肺结核 常类似于原发肺结核 痰涂片 多为阳性 多为阴性 X线表现 往往有空洞 渗出性、没有空洞 ,肺结核的相关诊断手段,细菌学：涂片技术 培养 菌种鉴定 分子生物学技术 内窥镜：纤维支气管镜 胸腔镜 影象学：MRI CT 免疫学：ELISA PPD皮试,痰液的细菌学检查,痰涂片结果报告,抗酸杆菌阴性：未发现抗酸杆菌/300视野。 抗酸杆菌
9、可疑（）：12条抗酸杆菌/300视野。 抗酸杆菌阳性（1+）：39条抗酸杆菌/100视野。 抗酸杆菌阳性（2+）：19条抗酸杆菌/10视野。 抗酸杆菌阳性（3+）：19条抗酸杆菌/每个视野。 抗酸杆菌阳性（4+）：10条抗酸杆菌/每个视野。,阴性（）： 0条/50视野 可疑（+ ）： 13条/50视野 阳性（1+）： 1099条/50视野 （2+）： 19条/每视野 （3+）： 1099条/每视野 （4+）： 100条/每视野,痰培养结果报告,抗酸杆菌培养阴性：斜面无菌落生长。 实报菌落数：菌落生长不足斜面面积的1/4。 抗酸杆菌培养阳性（1+）：菌落生长占斜面面积的1/4。 抗酸杆菌培养阳性
10、（2+）：菌落生长占斜面面积的1/3。 抗酸杆菌培养阳性（3+）：菌落生长占斜面面积的1/2。 抗酸杆菌培养阳性（4+）：菌落生长布满整个斜面。,初代分离培养平均报告时间缩短了19.3天， 菌种初步鉴定缩短了24.5天， 药敏试验缩短了21.9天， 累计缩短65.7天。,为肺结核的诊断和治疗赢得了宝贵的时间,BACTEC技术,肺结核的X线特点,部位形态大小边缘密度 周边,HIV感染早期和晚期的肺结核特征表 肺结核特征 HIV感染阶段 早期 晚期 临床表现 常类似于原发后肺结核 常类似于原发肺结核 痰涂片 多为阳性 多为阴性 X线表现 往往有空洞 渗出性、没有空洞 ,刷检,活检,冲洗,造影,内窥
11、镜 检查,结核菌素试验,OT(old tuberculin) vs PPD(purified protein derivative),PPD-C(50IU/ml,1ug) vs BCG-PPD(20IU/ml,0.4ug),操作,测量方法,结果判断,其他检查手段,分子生物学检测技术,核酸探针（DNA probe）,PCR,核酸指印技术,DNA芯片,酶联免疫分析法（Elisa）、,血清学,免疫斑点测定法,免疫印记法,固相抗体竞争试验,固相抗体竞争夹心酶联法,PPD,PPD-A,PPD-B,PPD-F,PPD-Y,MPB64抗原,免疫学检测,数字化成像技术,MRI,CT,PET,ESR vs CR
12、P,肺结核定诊的基本条件,涂阳肺结核,涂阴肺结核,菌阳肺结核,菌阴肺结核,肺结核的影象学类型和细菌学类型,细菌、病理、影象、免疫、症状、 病史（BCG接种史、既往史、接触史）,初复治,发现肺结核可疑者 留取晨痰3份涂片找AFB菌 阳性 肺内有可疑结核病灶 拍摄X线胸片 阴性 涂阳肺结核 抗炎两周 病灶明显吸收或消散 排除肺结核 病灶无明显吸收 留取晨痰3份涂片找AFB菌 阳性 涂阳肺结核 阴性 诊断性抗痨 有效 涂阴肺结核 无效 进一步查找病因,结核病诊断流程图,报卡,WHO分类,中国结核病分类,肺结核的诊断纪录方法,类型,空洞,部位,化疗史,病程,肺外病变,细菌,合并症,内涵,书写规范,标准
13、,简略,鉴 别 诊 断,原发性肺结核,气管支气管淋巴结核,断层,纵隔淋巴瘤,纵隔转移瘤,中央型肺癌,结节病,肺部感染,肿大淋巴结的部位与次序 病程进展速度 浅表淋巴结是否肿大 年龄、一般状况,原发综合征,孤立型,弥漫型,TB,血行播散性肺结核,矽肺,结节病,转移性肺癌,含铁血黄素沉着症,肺泡微石症,肺血吸虫病,肺郁血,闭塞性细支气管炎,细支气管癌,浸润性肺结核,浸润为主,干酪为主,结核球,空洞为主,空洞性病变 空洞壁 厚薄均匀 不均,结核性胸膜炎,治 疗,第一线抗结核药物,异烟肼,链霉素,利福平,吡嗪酰胺,乙胺丁醇,氨硫脲,第二线抗结核药物,氨基糖苷类,硫胺类,利福类,氟喹诺酮类,对氨基水杨酸
14、,环丝氨酸,大环内酯类,砜类,结核放线菌素N,-内酰胺类抗生素+酶抑制剂,紫霉素,异烟腙,抗结核化学治疗的基本原则,A菌群 B菌群 C菌群 D菌群,- -,- -,- -,INHRFPSMPZA,RFP1h INH24h,PZA INH,机体免疫机能,抗结核药物与菌群,化疗方案,化疗方案应用1,I类病人,2EHRZ/6HE,2EHRZ/4HR,2EHRZ/4H3R3,2SHP/10HP,化疗方案应用2,II类病人,2SHRZE/1HRZE/5H3R3E3,2SHRZE/1HRZE/5HRE,2SHRZE/6H3R3E3,2S3H3R3Z3E3/6H3R3E3,化疗方案应用3,III类病人,2H
15、RZ/6HE,2HRZ/2HR,2HRZ/2H3R3,1SH/11HP,化疗方案应用4,氟喹诺酮类,个体化,氨基醣苷类,硫胺类,乙胺丁醇 或环丝氨酸,吡嗪酰胺,IV类病人,给药方法,用药方法的革新,两阶段用药法,顿服法,间歇疗法,高效,低毒,方便,经济,HIV/AIDS/TB 基本治疗路线,HIV 感染对结核病化疗的影响,疗程长短与复发,耐多药,药物副反应发生率,主要的药物副反应,肝炎,皮炎,中止 治疗,4倍,12%32%,过敏性药物反应与“免疫激活”状态,激活标致物,新喋呤,TNF-2受体,6.5 ng/ml,14 ng/ml,INH-RFP-PZA,INH-SM-TB1,新喋呤,TNF-2
16、受体,利福平与HIV蛋白酶 抑制剂的不相容性,HIV,加快肝脏P450通道,PI,RFP,RFP和PIs和/或NNRTIs合用可能造成以下双重危险,RFP的使用使抗病毒因子处于次正常水平、导致治疗失败和对抗病毒药物的获得性耐药。 理想的RFP浓度未得到，导致治疗失败和对利福霉素类药物的获得性耐药。,有关事项,RFB与amprenavir、nelfinavir或indinavir联用时，RFB的剂量应从每天300mg减至150mg。当RFB与sequinavir(Fortoxase)或nevirapine联用时是否需要减少剂量还不清楚。 当病人不能使用利福霉素类药物时，初始治疗应包含INH、SM
17、（或选择性地用AK、KM、CPM）和PZA。,有关事项续,含利福霉素类的化疗方案最少6个月，但最终结束疗程应决定于病人对治疗的反应。 监督结核病人的化疗包括VitB6缺乏引起的周围神经病变（所有病人应接受辅助的VitB6）、皮肤反应，以及PIs或NNRTIs与 RFB合用时因药物高浓度所致的静脉炎、白细胞降低、红皮病、关节病和狼疮反应。,HAART对结核病的影响,发热、浆膜炎、组织的破坏等结核病的临 床表现，实质上也是宿主对结核杆菌反应 的一种调节。在那些晚期HIV感染病人中， 会有淋巴细胞的衰竭和免疫/高敏感性应 答的减弱，结核病的临床反应可以变得迟 钝。如果HAART能重建淋巴细胞数值和功
18、能， 那末这些感染的现象或许会被强化。,AIDS合并TB病人在应用HAART1-2周后出现胸部X线上病灶退步、淋巴结炎加重、胸膜腔积液增多和颅内结核瘤的扩大，可持续2-8周，但没有严重的或威胁生命的情况发生，一些病人仅感到明显的不适或乏力。,某些重症感染，例如CNS、粟粒性、 心包膜或支气管内膜结核，这种情 况下的HAART反应可威胁生命。,处理,推迟HAART的应用,给予适量激素,结核病对HIV/AIDS的影响,在非洲，结核病合并HIV/AIDS 的高死亡率部分是由于接受含 TB1的化疗方案所致。,活动性TB是病情加重的因子之一,早期化疗与死亡,很多HIV感染的结核病人，死亡往往发生在诊断后
19、的头 几个星期或一个月内。在一些AIDS患者合并MDRTB 患者中，其死亡率持续高于50%，往往发生在感染后的 416周内。尽管大多数结核病的死亡是在AIDS病晚期， 但这样一个快速的发展促使我们，只要有了活动性肺结 核的信息，马上开始治疗，可挽救一部分病人的生命。,HIV感染者的预防性化疗,612个月的INH预防性 化疗可提供60% - 90%的 保护作用,BCG并没有对目前或将来的HIV感染有显著保护性，而预防性化疗则较BCG接种有较大益处。,相关保护措施,行政干预那些被认为有早期感染结核可能的病人，并指导他们即时隔离和治疗； 环境保护制度以控制含有雾状分枝杆菌气流的方向、通过引入新鲜空气来稀释分枝杆菌的浓度和/或使用过滤器或杀菌的紫外线照射来减少感染性微粒； 个人的保护是通过一种设备，过滤吸入空气，以减少传染性微粒的吸入。,小 结,HIV是潜在TB再激活或再感染的强大因素 两病并存可在数周至数月内危及生命 应常规检测潜在TB感染和给予预防性治疗 早期诊断和有效治疗是关键 应对所有合并结核的HIV患者行抗病毒治疗 即时、高效化疗是减少早期死亡的主要手段 TB1因其有限效果和高毒性也不宜在穷国使用 为保护化疗的有效性，要求更广泛的DOT,谢谢,