乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握.ppt

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1、乳腺癌内分泌治疗的 药物选择与时机掌握,福建省肿瘤医院 陈 强,乳腺癌内分泌治疗的主要手段,雌激素受体调节剂 芳香化酶抑制剂 卵巢去势,经验医学-循证医学 欧洲瑞士的St.Gallen乳腺癌会议 、美国圣安东尼奥乳腺癌会议、ASCO 美国国家癌症综合网(NCCN)治疗指南。 乳腺癌临床实践指南（中国版）,乳腺癌内分泌治疗的药物选择与时机掌握 应考虑的因素,病期：早期治愈(新辅助治疗,术后辅助治疗) 晚期解救 月经状况：绝经前/后 ER/PR状况 HER2状况 应用方式：初始全程，中途换药，后期扩展,内分泌治疗类型及目的,新辅助治疗-术前，提高保乳率或降期. 辅助治疗-术后，争取治愈 局部复发和

2、期乳腺癌的治疗-延长生存期，提高生活质量,乳腺癌新辅助内分泌治疗,Krainick-Strobel等报道了一项II/ III期临床试验的结果，探索来曲唑作为新辅助内分泌治疗的疗效。 共入组32例,分期T2N0M0 的绝经后ER/PR阳性的乳腺癌患者，连续口服LET 2.5mg qd48个月. 目的:探索肿瘤缩小达到保乳手术要求所需要的新辅助内分泌治疗的时间。,乳腺癌新辅助内分泌治疗,结果:在29例意向治疗人群中(口服 LET4个月)，超过50%的患者在使用来曲唑新辅助治疗4个月后可达到保乳手术要求。但在某些患者中，使用LET达8个月可使肿瘤缩小更多，所以LET在新辅助治疗中的最佳使用时限仍未明

3、确。 提示:来曲唑可作为绝经后ER/PR阳性的局部晚期乳腺癌患者新辅助治疗的选择。,2005年，EBCTCG对1985年2000年194个有关早期乳腺癌辅助化疗和内分泌治疗的随机临床试验回顾性分析结果如下： ER阳性患者服用TAM5年，乳腺癌的年死亡率下降31%。在随访的第15年仍能观察到5年TAM辅助治疗获益，并提示随访第15年累计减少的死亡率为第5年的2倍。,乳腺癌术后辅助内分泌治疗,可以肯定：5年TAM的治疗疗效明显优于12年TAM治疗(复发率P20000例，其结果可以更好的解答TAM 的最佳使用时限。,三苯氧胺是早期乳腺癌术后辅助治疗最常用内分泌治疗药物。 目前关于三苯氧胺在乳腺癌辅助

4、治疗中应用基本共识有: 1.辅助内分泌治疗的决定因素为激素受体（ER/PR）状况，ER阳性的效果最好，部分ER阴性PR阳性的患者也可以使用三苯氧胺。 2.三苯氧胺合适的服药时间为5年，再延长用药时间不能提高疗效。 3.三苯氧胺的疗效与患者年龄关系不大，绝经前后都可以使用。 4.服用三苯氧胺能显著降低对侧乳腺癌的发生，但只能预防那些雌激素受体阳性的乳腺癌发生。 5.长期服用三苯氧胺会增加子宫内膜癌的发生风险。 6.ER阳性的患者化疗后加三苯氧胺，比单用化疗和单用三苯氧胺效果都好，而且化疗后序贯合用三苯氧胺的效果优于同时合用。,2008年美国NCCN指南推荐对绝经前激素受体阳性乳腺癌术后辅助内分泌

5、治疗：,先用TAM 治疗2-3年，如绝经后可改用第三代AIs； 如TAM治疗2-3年未绝经可继续用至5年，如5年后进入绝经期，再用5年第三代AIs作为后续强化治疗； 如TAM治疗5年后仍未绝经，则不再继续内分泌治疗。,绝经后早期乳腺的辅助治疗,Coates等报道了BIG 1-98试验随访51个月的结果，该试验比较了来曲唑与TAM 在激素敏感性绝经后早期乳腺癌辅助内分泌治疗中的作用，包括三组共4922例患者(其中75岁295例)，DFS为主要观察终点。,绝经后早期乳腺的辅助治疗,结果显示：与TAM 组相比，来曲唑组显著提高了DFS，而骨折发生率则高于TAM组，但各个年龄组间的差异无统计学意义。在

6、75岁组中，35级的非骨折不良事件的反生率高于TAM组(P=0.002)，但心血管血栓栓塞的发生率间的差异无统计学意义。,晚期乳腺癌的内分泌治疗,对于未接受过内分泌治疗的转移性乳腺癌患者，在一线内分泌治疗中，阿那曲唑是首先被证实疗效优于TAM的第三代AIs。使用甾体类第三代AIs治疗后出现乳腺癌进展的患者，改用非甾体类第三代AIs有临床益处。 临床数据还显示，即使在多种其他内分泌治疗失败后，ANA 也可能有益处。,乳腺癌内分泌治疗的药物选择与时机掌握 应考虑的因素,病期：早期治愈(新辅助治疗,术后辅助治疗) 晚期解救 月经状况：绝经前/后 ER/PR状况 HER2状况 应用方式：初始全程，中途

7、换药，后期扩展,应用AIs的患者必须是绝经后妇女。,绝经一般是指月经的永久性终止，提示卵巢合成的雌激素持续性减少。,符合以下任一条可判定为绝经状态： 双侧卵巢切除术后。 年龄60岁。 年龄60岁，自然停经12个月，在该时段内未接受化疗或三苯氧胺或托瑞米芬治疗或卵巢去势的情况下，卵泡刺激素(FSH)及雌二醇(E2)水平均在绝经后范围内。 如果接受过三苯氧胺或托瑞米芬治疗，年龄60岁，FSH及E2水平均在绝经后范围内。,但是正在接受LHRH激动剂或拮抗剂治疗的患者不能准确判断其月经状态。 开始接受辅助化疗的绝经前妇女，闭经不是判断其绝经状态的可靠指针，因为化疗后虽然出现不排卵或闭经，但卵巢功能仍可

8、能未受损或再恢复。 对于化疗致闭经的妇女，如果把AIs作为内分泌治疗的手段，则卵巢切除或连续测定 FSH 和(或)E2来确定绝经后状态是必须的。,乳腺癌内分泌治疗的 重要手段之一,卵巢去势,卵巢去势,目的：降低或消除体内及癌组织中的雌激素水 平，抑制乳腺癌细胞的增殖。 手术去势：手术创伤和不可逆性；彻底阻断来源于卵巢的雌激素。 放疗去势：定位不准确、效果显现慢、存在一定的失败率、可能并发盆腔临近组织器官的放射性损伤。2007年St. Gallen专家共识明确表明不推荐采用放疗进行卵巢去势。 药物去势：疗效相近，但具有安全、有效、可逆的显著优势，更能为年轻患者所接受。,药物去势,代表药物有戈舍瑞

9、林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(triprorelin)和那法瑞林(nafarelin)等。 戈舍瑞林(goserelin)是目前LHRHa中研究较多、也较为成熟的一种。,药物去势,英国Cuzick对近年来关于应用LHRHa 辅助治疗乳腺癌的16项随机对照试验进行了荟萃分析，共纳入11906例绝经前早期乳腺癌妇女，观察LHRHa治疗对乳腺癌复发和死亡的影响。,药物去势,结果显示，激素受体阳性者接受单用LHRHa(多数试验研究的LHRHa为戈舍瑞林)治疗时，复发率和复发后死亡率并无显著降低(P=0.08 和 P=0.49)，

10、LHRHa 与TAM 联用则可显著降低复发率(P=0.02)和复发后死亡率(P=0.03)。LHRH 激动剂对激素受体阴性患者无效。 该研究提示LHRHa可用于绝经前激素受体阳性乳腺癌的治疗，但应用该药的时机尚待进一步研究。,药物去势,St.Gallen 2007年专家共识： TAM+卵巢功能抑制是激素敏感的绝 经前早期乳腺癌患者的标准治疗， LHRHa是最适宜的卵巢去势的方法。 虽然还没有充分的临床证据支持， 但专家组推荐戈舍瑞林在化疗结束 后开始使用，时间为5年。,卵巢去势+TAM (ZIPP试验),卵巢去势+TAM与单用卵巢去势或TAM的疗效比较的临床试验： A组:戈舍瑞林2年+TAM

11、2年 B组:戈舍瑞林 2年 C组:TAM 2年 共2710例入组，66个月中位随访结果显示，A组的无病生存率(DFS)高于B、C组，差异具有统计学意义。,卵巢去势+ TAM (ABCSG-05试验),1034例激素受体阳性的绝经前早期乳腺癌患者分为两组， A组(n=511):戈舍瑞林 3.6mg，q28d，3年+TAM 20mg/d，5年， B组(n=523):CMF方案(CTX 600mg/m2、MTX 40mg/m2和5-Fu 600mg/m2，q28d，6周期)化疗。 结果显示，中位随访60个月时， A组的无复发率和无局部复发生存率均优于B组(P=0.037，P=0.015)，但OS差异

12、无统计学意义(P=0.195)。 该试验表明戈舍瑞林+TAM治疗在改善激素受体阳性的绝经前早期乳腺癌患者的预后，提高DFS方面优于CMF化疗。,卵巢去势+AIs,有3项临床试验正在进行中： SOFT试验(Suppression of Ovarian Function Trial)是比较卵巢去势(手术或曲普瑞林5年)+EXE 5年、卵巢去势(手术或曲普瑞林5年)+TAM 5年、TAM 5年的临床试验； TEXT试验(Tamoxifen and Exemestane Trial)是比较卵巢去势(曲普瑞林)+EXE、卵巢去势(曲普瑞林)+TAM的临床试验； PERCHE试验(Premenopausa

13、l Endocrine Responsive Chemotherapy)是比较化疗+卵巢去势+EXE 或TAM、卵巢去势+EXE 或TAM的临床试验。,乳腺癌内分泌治疗的药物选择与时机掌握 应考虑的因素,病期：早期治愈(新辅助治疗,术后辅助治疗) 晚期解救 月经状况：绝经前/后 ER/PR状况 HER2状况 应用方式：初始全程，中途换药，后期扩展,乳腺癌的生长依赖于雌激素和（或）孕激素 激素刺激作用受雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的调控,大约50%-70%的乳腺癌ER为阳性,ER阳性：肿瘤分化较好，多呈双倍体，内脏转移的概率较低，对内分泌治疗敏感。 ER阴性：肿瘤分化较差，易发生内脏及

14、脑转移，对内分泌治疗反应较差。,转移性乳腺癌的ER状态并不完全和原发性肿瘤一致，约20%原发ER阳性的乳腺癌其转移癌ER阴性. 原发灶ER阳性转移癌ER阴性的患者对内分泌治疗只有12%有效，而转移癌ER仍然阳性的患者其有效率为74%. ER阴性的乳腺癌其转移灶很少ER阳性。,乳腺癌中ER阴性/PR阳性的患者占5%左右。其原因可能： 1、ER检测存在假阴性 2、PR有独立于ER的调节通路 此类患者对内分泌治疗的反应与ER阳性者类似. ER阴性的转移性乳腺癌仍然有5-10%对内分泌治疗有效,乳腺癌内分泌治疗的药物选择与时机掌握 应考虑的因素,病期：早期治愈(新辅助治疗,术后辅助治疗) 晚期解救 月

15、经状况：绝经前/后 ER/PR状况 HER2状况 应用方式：初始全程，中途换药，后期扩展,靶向治疗联合内分泌治疗 最近的研究显示4550%的Her2过表达的乳腺癌ER呈阳性，两者是覆盖的，也就是说针对不同通路的联合治疗会比单一治疗改进治疗效果. Trastuzumab 延长了PFS在激素依赖和HER-2阳性的转移乳腺癌.,基础研究表明，激素敏感性乳腺癌在经去雌激素治疗（AI或TAM）后，乳腺癌细胞可通过上调生长因子信号传导通道，转变为雌激素超敏感细胞，极低浓度雌激素就可刺激这些细胞增殖生长。此时如果阻断上调的生长因子信号传导通路（如曲妥珠单抗阻断HER-2 信号通路），就可显著增加内分泌药物的

16、疗效。 TAnDEM试验表明，治疗HER-2过表达和激素受体阳性转移性乳腺癌，曲妥珠单抗联合阿那曲唑的疗效优于阿那曲唑。,TAnDEM研究是一个随机、开放、多中心的期临床研究，为阿那曲唑加赫赛汀（A+H）与阿那曲唑（A）比较，结果PFS分别为4.8比2.4，p=0.0016,临床获益率CBR 42.7%和27.9%，p=0.026，虽然没有看到总生存的不同，为28.5比23.9m，p=0.325（3）。,TAnDEM study design,Crossover to receive trastuzumab offered to patients proressing on anastrozo

17、le alone,New report-1,赫赛汀,阿那曲唑,研究设计,阿那曲唑,Progression-free survival无进展生存,CI, confidence interval; PFS=time from randomisation to date of progressive dissease or death,概率,Clinical benefit rate in all patients,全部病人中临床获益率,Conclusions,赫赛汀联合阿那曲唑显著提高HER2及HR均阳性的晚期乳腺癌妇女的PFS 接受A+H病人中超过15%至少2年病情无进展，由此推迟化疗 在单用阿

18、那曲唑进展后79%病人接受赫赛汀治疗，总生存期似乎有延长。 赫赛汀联合阿那曲唑治疗没有新的及意料之外的AE事件。,Phase Letrozole + Trastuzumab ER+/ HER 2+ in metastatic breast cancer,Efficacy（疗效） CRR 27% (7% CR); CB 53% Median TTP 36.4 wk; 1-y PFS 46% A Trial of LET + Trastuzumab vs LET is necessary,ER + MBC Letrozole HER 2+ + n=33 Trastuzumab,New report

19、-2,II期 来曲唑联合赫赛汀治疗ER+/HER2+的晚期乳腺癌病人,乳腺癌内分泌治疗的药物选择与时机掌握 应考虑的因素,病期：早期治愈(新辅助治疗,术后辅助治疗) 晚期解救 月经状况：绝经前/后 ER/PR状况 HER2状况 应用方式：初始全程，中途换药，后期扩展,高度选择性的AIs,来曲唑 LET 阿那曲唑 ANA 依西美坦 EXE 阿他美坦 ATA研究中,早期乳腺癌的起始辅助治疗,ATAC试验共有21个国家381个中心的9366例绝经后乳腺癌患者参加，其中84%为激素受体阳性的早期乳腺癌。,早期乳腺癌的起始辅助治疗,中位随访100个月时，ANA组和TAM组的无病生存率(DFS)差异已从5

20、年时的2.5%扩大到9年时的4.1%，ANA组在复发上的绝对获益也由5年时的2.8%增加到9年时的4.8%，两组对侧乳腺癌的发生率(CLBC)的绝对差异从5年时的0.8%增加至9年时的1.7%。这表明ANA 治疗完成后的后续效应优于TAM。,早期乳腺癌的起始辅助治疗,值得注意的是，至远处复发时间(TTDR)在激素受体阳性的患者中，两组的绝对差异从5年时的1.3%增至9年时的2.4%，而以往报道仅在意向治疗人群中有差异。,早期乳腺癌的起始辅助治疗,在安全性方面，ANA组中发生治疗相关严重不良反应的患者比TAM组少，其中ANA组发生子宫内膜癌的风险远低于TAM组，而发生骨折的风险与TAM组基本持平

21、。ATAC试验表明ANA组的复发风险及远处转移风险始终低于TAM组，并且随着随访时间的延长，差异越来越明显。,AIs Switch方案临床研究,The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70. Boccardo F, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 513847. Kaufmann M. Americam Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Atlanta, Georgia, June 26, 20

22、06,IES研究显示Switch方案 显示提高总生存率,在不同的患者亚组，依西美坦均显示其总生存优势,The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.,Switch方案显示良好的安全性,IES研究显示，依西美坦Switch方案能显著降低血栓栓塞事件的风险，其他心血管不良事件的发生率无显著差异 严重妇科事件发生率显著低于他莫昔芬 可逆转他莫昔芬引起的子宫内膜增厚 依西美坦治疗组试验治疗开始时，原用他莫昔芬报告有子宫内膜增厚(5mm)的患者，其中有50的子宫内膜转变为正常 可显著延长

23、骨折差异的出现,Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527 The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.,骨折发生,依西美坦导致骨折发生率与他莫昔芬比，在内分泌治疗7年后才发生显著差异,Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527 The Intergroup Exemestane Study (IES) gro

24、up. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.,A,AIs Switch方案小结,IES031研究显示，依西美坦Switch方案显著提高DFS和OS；荟萃分析显示阿那曲唑Switch方案能提高DFS和OS Switch方案具有良好的安全性 对低危至中危患者，Switch方案是很好的选择,AIs Extended方案临床研究,* MA17结果公布后，NSABP数据监察委员会决定中止B-33继续招募患者并揭盲，此时共招募53%病例，揭盲后安慰剂组有44%的患者改服依西美坦,AIs Extended方案小结,MA17、B-33、 ABCSG 6a研究显示，Exte

25、nded方案能显著降低患者复发风险 Extended方案的安全性良好,Switch方案可能更适合我国国情,在我国，对于低危/中危的激素受体阳性早期乳腺癌患者，Swtich方案可能是更好的选择 我国乳腺癌发病的流行病学特点：发病年龄轻 经济状况 他莫昔芬的疗效、骨保护和心血管保护作用,2007年 St Gallen 共识,绝经后患者的内分泌治疗，芳香化酶抑制剂的应用 在芳香化酶抑制剂的应用策略方面，委员会明确倾向于他莫昔芬治疗 2-3年后换用芳香化酶抑制剂，少数人同时支持起始就使用芳香化酶抑制剂，几乎没有人倾向于他莫昔芬治疗 5年后换用芳香化酶抑制剂的策略。 对于已经完成 5年他莫昔芬治疗的病人，大部分委员支持在淋巴结阳性的病人中再用一段时间的芳香化酶抑制剂。 对于高危病人或HER2阳性的病人，更多接受起始使用芳香化酶抑制剂。 有过半的委员也支持对于接受SSRI类抗抑郁药的病人起始使用芳香化酶抑制剂,内分泌治疗的个体化,对不同的人群 在不同的时机 选择不同的药物 应用不同的时限,谢谢!,