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1、1,Basic Knowledge of Good Manufacturing Practice 药品生产质量管理规范 基础知识培训 （新员工）,培训主要内容,GMP起源及目的 预防污染及交叉污染 设备清洁 批记录填写 取样,2,Good Manufacturing Practice 药品生产质量管理规范 是药品生产企业必须遵循的强制性规范，是最低的要求（法规）,3,GMP含义,GMP诞生原因,人类社会发生的药物灾难，促成了GMP的诞生。20世纪世界范围内发生12次较大药物伤害事件。 30年代美国发生磺胺类药物中毒事件，造成107人死亡，1938年美国国会修改食品、药品和化妆品法，要求生产厂商
2、在产品上市前必须是安全的。 60年代欧洲发生反应停事件，在17个国家造成12000多例畸形婴儿，美国由于严格的审查制度，避免了此次灾难。但引起了美国药品管理局的警觉。,4,5,1963年美国首先开始实施GMP制度。 1969年世界卫生组织采用GMP体系作为药品生产的监督制度。 1979年第28届世界卫生大会上世界卫生组织再次向成员国推荐 GMP，并确定为世界卫生组织的法规。 一共有100多个国家颁布了有关GMP的法规。 中国GMP是1998年修订的，2010版在2011年3月1日开始执行 实施药品GMP认证是国家对药品生产企业监督检查的强制性措施和制度。,GMP起源,防混淆 有序生产，避免混淆
3、 防污染 洁净生产，防止污染 防差错 规范生产，预防错 产品的质量不是检验出来的！ 质量体系所有的努力都是围绕这个目的展开。,6,GMP的目的,混淆定义： 两种不同的原辅料或级别不同的同种原辅料混在一起； 两种不同编码的同类包材及标签等混在一起； 两种不同的产品、不同批号的同种产品、或同种同批而所 用包材不同的产品混在一起； 合格品与不合格品，或已检品与待检品混在一起。,7,防混淆,自始至终对物料进行明确标识： 鉴别标识： 编码，名称，规格，入库序号 状态标识： 合格-绿色标签 待检-黄色标签 不合格红色标签,8,防混淆,污染定义： 在生产、取样、更换包装或物料储存、转移等过程中发生的具有其他
4、特性或外来的物质进入或混入原辅料、中间体、或活性物料的异常情况。 所有与程序规定不符的操作均会带来污染的风险。,9,防污染,污染的种类： 化学污染 引入了不同的活性成分或杂质 物理污染 混入了异物 微生物污染 带入了微生物,10,防污染,11,交叉污染,交叉污染有可能源于: 空调系统过滤器的问题 桶盖没盖好 压差问题 更换品种设备，管道未清洁干净 未做好标识物料，工具混淆 氮气，空压系统 交叉污染 环境，投料粉尘，外来化学颗粒,物料A,物料B,通风系统,12,一般来说，交叉污染存在于多产品工厂 有产品B的残留物的小铲子直接用于产品A,污染产品A: 这是典型的违反GMP 上一批产品没有彻底清洁好
5、就生产下一批。 同一区域配制、灌装不同产品生产前应确认无上次生产的遗留物,交叉污染,13,注意，即使是微小的混批,也能污染整个批,由混批导致的污染,14,异物污染,原料,如果容器没有完全密封，有可能导致污染,15,微小的颗粒,金属颗粒,尘埃,纤维或碎布片,烟头,玻璃碎片,头发,任何不是产品的微粒,微粒污染,16,颗粒污染,头皮屑，头发，皮肤，疤痂等,啊呀,或者口袋里掉出东西,PLOP,17,微生物污染,微生物是活的有机体,我看不到？,霉菌，细菌，真菌.,18,我们被微生物所包围,食物,伤口（血）,嘴巴,桌子,衣服,皮肤,水,地板,19,-人体内细菌最多的部位：肠道，正常成年人肠道内约有100万
6、亿个微生物.（这些微生物参与人体的正常生理功能）。 -其次微生物较多的地方是口腔内，总数约占人体微生物总数的十分之一 -再其次微生物较多之处是人体皮肤表面，,人是最大的污染源,20,人是最大又是最不易控制的微粒发生源。 每一平方米皮肤可产生0.3微米或更大的微粒1033x108。 每一平方米外衣可产生0.3微米或更大的微粒1083x108。 每一个在洁净室工作的人就相当于一个拥有20亿个微粒的粒子库。 会影响药品生产过程的是人体口腔及皮肤上的微生物,人是最大的污染源,21,差的卫生状况 微生物污染,看起来很干净吗 !,500 x,你会大吃一惊的！,22,微生物污染水平,23,微生物污染水平,污
7、染的来源： 原辅包材料供应商控制进货检验 生产环境干净整洁，标志清晰 通风系统通风口，回风口过滤网清洁 水系统水系统监测控制程序 设备设备清洁程序 人员GMP基本原则,24,防污染,25,防污染：措施,穿戴头套，不露出头发,或者更多 !,如果需要，我必须：,手套,面罩和保护装置,口袋里不装东西，或干脆没有口袋,26,人员卫生,我不能吃喝 我不能抽烟 我不能带入任何与生产无关的物品,在生产区 :,按不同区域管理要求穿工作服，戴头套、鞋套等劳动防护用品 生产区工作人员随时注意 保持个人清洁，做到“四勤”即勤剪指甲、勤理发剃须、勤换衣服、勤洗澡。,27,人员卫生,我不能 让身体部位越过暴露的产品、物
8、料 聊天 裸手接触产品 靠墙、或座在地面 取下护目镜 取下口罩,不恰当的行为可能导致污染,28,人员卫生,如果我在一个和产品直接接触的区域工作，我必须向我的主管报告我的每一次生病和伤口。 生产人员应定期进行健康检查，并建立健康档案，至少每年体检一次，传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。,我觉得不舒服,快告诉老板 !,29,厂房和设施的清洁,我们必须严格遵循厂房和设备的清洁程序，成功的清洁程序需要考虑： A。产品的特性要求 B设备的构造要求 C 清洗残留限度要求 程序已经有了: 他们必须被严格执行 （SOP-PR-001 设备清洗规程） 清洗级别分为： 普通清洗： 目测检
9、查不需要检测控制测试 ，适用同一产品批间清洁 大清洗：目视检查，还需要检测控制测试 ，适用于更换品种清洁。 清洗时间要求：中间体更换品种大清洗待洗时间为2天，API生产过程设备使用后待洗时间为1天。 清洗有效期： 一般生产区同品种生产过程中使用过的设备待用时间为7天，更换品种大清洗有效期为30天,30,预防交叉污染的关键： A、同一工段同一时间只能生产一种产品 B、不同产品之间的生产设备应有物理隔离 C、生产设备的设计应考虑对产品的污染预防,防污染意义重大,31,为什么要随手关门？ 保持风平衡，防止空气交叉污染，防止蚊虫鼠的侵入 为什么从事接触药品生产的工作要戴口罩 防止口腔内的微生物污染药品
10、 为什么要经常洗澡、出料时要更换洁净服？ 防止体表、毛发中微生物污染产品 注意：必须戴帽子，因为头发中有大量的微生物，如发癣菌属、表皮癣菌属、小孢子菌属及念珠菌属微生物。 为什么不能祼手接触产品？ 为了防止手部对产品的污染，如手指甲脱落，和手上异物，微生物,GMP防污染基本问答,32,知道做什么 知道为什么要这么做 知道不这样做可能导致的后果,防差错：人员培训,法规要求： 对从事药品生产的各级人员应按GMP要求进行培训 和考核。,33,防差错：物料管理,有书面程序描述如何 接收 取样 测试 贮存条件：由稳定性研究来决定 虫鼠控制 厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。 温湿度控制（定期监测）
11、库存控制,34,防差错：物料检验与控制,测试必须被记录，有签名和日期 还有复核,鉴别测试 如：红外光谱，含量, pH .,供应商提供的检测结果,35,车间收料人员领到物料要核对以下内容：名称、批号、数量、规格要求。,防差错：物料管理,物料状态标签,不合格拒收,物料按品种、规格、批号分别存放。 按规定的储存条件储存，每一批有明显的状态标识 有复验期，按期复验，如有特殊情况应及时复验 过有效期物料不得用于生产 先进先出原则,36,防差错：生产管理,对生产和工艺控制，我们必须 :,遵循批准过的现行的操作SOP,投料，取样，IPC，压片，贴签包装所有的生产过程必须严格按照SOP操作,37,一些例子 没
12、有履行确认的职责，产品中有异物（黑点，金属粒子，玻离，纤维等）-投诉，客户对我们信心的下降 没有按生产规范投料-产品报废 没有按程序清洁-污染、产品报废或者召回 任何由于生产问题导致的产品召回或退货都会损害我们在客户那里的声誉。一旦退货或召回， 就会花费大量的钱。 遵循程序就是你的工作，这中间没有任何捷径。,如果我们不遵循程序,38,防差错：清场及物料平衡,避免混料（物料） 物料平衡计算（物料货位卡） 严格的清场 （更换品种彻底清除上一品种的物料，清洗设备，管道，出料铲等） 避免错误的标签 物料平衡计算 严格标签管理（没有标签的物料严格使用，安全风险，质量风险） 为防止产品被污染和混淆，生产前
13、应确认无上次生产的遗留物 遵循程序，我们的工作不允许任何差错，拒绝未经批准或确认的操作,“有效的工作场所清洁“是成功的交叉污染预防管理的基础。,39,设备设施,我们要使设备保持干净整洁,- 清洁 - 维修 - 校验,必须建立书面程序并定期审核,程序必须被严格遵守,对于可移动工具，一定要做好明显标示，如是项目专用，必须做好专用标识。,对于可移动工具，一定要做好明显标示，如是项目专用，必须做好专用标识。,40,状态标识,可移动设备及工具,移动设备定置管理：明确适用范围、使用项目等 -生产结束清场后应检查工具是否齐全，有无遗留。如螺钉、螺帽、扳手等 -某产品或某系列产品专用的软管或泵。,41,42,
14、文件,我控制了,Date,Product X Batch record,Pressuren,Verifid by:,A,B,C,D,E,F,Hour,8:30,C,120,145,Date:,Initials,我还要控制,批文件 QA 负责文件的最终审核批准和分发 对每一批产品，我们必须证明从原料的接收到成品的包装和销售的每一步都是按照书面指令来完成的。 批文件中关键的操作参数必须经复核。 做一步，记一步,43,文件,如实记录你所做的每个步骤，有助于 改进过程 识别发生的问题 一旦产品召回，客户投诉或问题诊断时就特别重要,44,记录比你想象的更重要,如果你忘记录入数据或者没有签名，就没有证据说
15、明你已作了这个动作/活动。 在检查的时候，你就不能提供符合性证据，如果你无法提供检查官要的记录，一个不符合项就产生了。,45,记录的填写,如实填写，及时记录。禁止 事后凭回忆写记录， 先将其记录于某处然后再填写正式记录。 一律采用蓝色或黑色墨水笔书写，不得用铅笔填写，字迹清晰 如因记录内容过多填写不下，则可另附纸于其上并在原记录处作说明。附纸上应有记录人签名及日期 记录内容应填写齐全，不得留有空格。如无内容时要用 “N/A”表示或说明原因。 内容与上项相同时应重复抄写，不得用简写符号或“同上”表示。 批生产记录应及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。 日期写法： MM
16、/DD/YYYY 月/日/年 如 08/10/2013,46,记录的修改,记录不得撕毁和任意涂改， 如发生错误则由记录人在错误处划一横线（应使错误处清晰可见）并将正确记录记于一旁，同时由记录人在修改处签上姓名及修改日期。 不得使用修正液修改。如发生的错误涉及操作参数的改变或者有不合格结果改成合格结果，修改人还应作相应的说明。 修改人应签全名，不得缩写或简写。 原则上应由原记录人或复核人进行修改，他人不得随意修改。,取样,QA取样员负责：原料，回收溶剂，中间体，最终成品 操作员： 负责中控样品取样，如反应液，出料前控制，湿品 取样：从一批产品中抽取一部份产品，该一部份产品代表整批产品的质量，用以
17、检测或放行或留样或其它的目的。 目的：样的目的：从物料中取得有代表性 的样品，通过对样品的检测，得到容许差内的数据，以代表物料的整体质量情况。,47,取样,取样工具的准备：液体样品一般用带盖的透明玻璃瓶，见光分解的样品可用棕色瓶；固体样品一般用自封袋。 取样工具必需 干燥、干净 旋转式烘箱的取样：a.在旋转式烘箱中烘干的物料，如果物料 均匀,则用取样签任意插入，取所需分析的物料；b.如果旋转式烘箱中烘干的物料出现 结块现象，在取样时要取物料性质 结块 的物料（或 粉状与块状混合料 ） 装袋后干品的取样：装袋后的烘干物料，原则上取样要等物料 冷却 后进行取样，取样时按取样原则进行取样。 取样件数
18、要求 ： n3 每件取样 4n300 +1 n300 /2+1,48,49,同一时间只能取同一产品，不允许在指定地点同时不同产品样品。 标签应包括以下信息： 取样量（如：50ml,10g） 取样桶/袋号（一般表示为：取样件号/总取样件数，如：1/6） 取样人/日期 取样量 ：全检数量的3倍,取样,50,质量审计,内审：内审小组成员，定期审计 外审：官方，客户 SFDA FDA EU GMP ,来，让我们去查查是否生产符合cGMP, EU GMP, FDA要求,51,人-机构与人员： 经过培训的，胜任其工作岗位的员工 机-厂房，设施与设备 布局、设计避免交叉污染设备 合理的设计和安装，便于清洁及日常维护 料-物料管理 有可追溯性 有质量标准、效期及储存期规定 法-法规及文件 反映现状的文件 验证过的生产工艺 对每一个操作的控制记录 环环境卫生 注重卫生和清洁，防污染,GMP的五大要素,52,要有书面的程序！ 要按所写的程序做！ 要记录所做的工作！ 要确认/验证这个工作！ 设计和安装合适的设施和设备！ 维护厂房和设备！ 必须通过教育，培训和拥有实际经验胜任你的工作！ 必须做清洁！ 必须控制质量！ 定期内审来检查GMP的符合性！,GMP的十大指令,53,我们的职责,质量是所有参与生产的人员的职责,