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1、 53黄胜炎编 斯洛伐克首都布拉迪斯拉发的雕塑2014.12013.3医药信息月报 53 2014.1 目录批准新药.3日本批准依拉罗青L-脯氨酸（Ipragliflozin L-Proline）片上市欧盟批准复方达帕罗青/盐酸二甲双胍片上市 美国FDA批准雷特格韦钾小儿口服混悬液上市美国FDA批准2%双氯芬酸钠外用液喷剂上市美国FDA批准首个白内障术后小切口凝胶封闭剂上市市场观察 .6 “科幻变现实”中国克隆工厂惊人阿特维斯欲退出中国 外资药企转向合资模长春金赛 打响新年生物药领域第一枪2014医药行业变局 中药注射剂降价首当其冲 研发向左市场向右 抗生素如何突围药物进展 .12 2013年
2、全球新药回眸 生物学之谜、研究转移瘤的良好模型CUP 乳腺癌耐药机制新发现胰岛素新药研发：新剂型 新突破 Nature：解开40年阿片受体信号调控之谜临床快报 .28进入开发新阶段的药物 （2014年1月）药事管理 .36 药品管理法修订主推市场化理念 基药招标不再唯低价 进口替代再等等确定最佳给药方案 重视安全数据评估预防化疗恶心和考呕吐药物临床研究设计的虑要点药用辅料标准体系建设稳步推进 知识产权.46专利药or制剂创新 企业向左还是向右 罗浮山国药等63家药企成为首批国家级知识产权优势企业 批准新药 编者译自网页 日本批准依拉罗青L-脯氨酸（Ipragliflozin L-Proline
3、）片上市 1月17日，日本批准Astellas制药公司的选择性钠-葡萄糖共同转运体2（SGLT2）抑制剂（商品名：Suglat）上市，用于治疗2型糖尿病。剂量规格：依拉罗青L-脯氨酸25和50 mg/片。通常，成人一日1次早餐前或早餐后口服50 mg。如达不到疗效剂量可增至一日1次100 mg，但要仔细观察疾病的发展。 SGLT为细胞表面的膜蛋白，将葡萄糖输入细胞；SGLT2为SGLT的一种亚型，在肾脏近曲小管再摄取葡萄糖中起着重要作用。2型糖尿病患者肾再吸收葡萄糖约增加20%，进一步增加了该病患者的血糖浓度。依拉罗青通过选择性抑制SGLT2来阻滞葡萄糖再摄取，使葡萄糖通过排尿将其排出体外，从
4、而降低体内血糖浓度。 在日本关键的期临床研究中，观察了依拉罗青L-脯氨酸单一用药和与其它降糖药联合使用的疗效和安全性。 欧盟批准复方达帕罗青/盐酸二甲双胍片上市 1月22日，欧盟批准阿斯利康公司与百时美施贵宝公司联合开发的产品（商品名：Xigduo）上市，用于治疗2型糖尿病。剂量规格：达帕罗青（dapagliflozin）/盐酸二甲双胍（metformin hydrochloride）5 mg/850 mg，5 mg/1000 mg/片。Xigduo结合了钠-葡萄糖共同转运体2（SGLT2）选择性和可逆性抑制剂与盐酸二甲双胍两个改善血糖浓度互补作用机制的药物，一日2次。本品是药品管理局首次批准
5、上市的复方SGLT2抑制剂与二甲双胍片。本品适用于辅以控制饮食和适量运动的18岁2型糖尿病成人患者提高对血糖的控制、不能以二甲双胍单一用药给药方案控制血糖而需达帕罗青片和二甲双胍片两药联合使用的患者。达帕罗青是首个获准上市的SGLT2抑制剂类药，2012年11月欧盟批准用于治疗2型糖尿病，目前已在全球包括美国（商品名：Farxiga）和澳大利亚在内的40多个国家上市用于治疗2型糖尿病。Details 据估计，2013年全球3.80亿人罹患糖尿病，至2035年将增至5.92亿人。2型糖尿病约占所有类型糖尿病的85%95%。2型糖尿病系一慢性疾病，其特征是抗胰岛素性，胰腺细胞功能损伤，导致血糖浓度
6、升高。美国FDA批准雷特格韦钾小儿口服混悬液上市 美国FDA默克公司的小儿新制剂（商品名：Isentress）上市，与其它抗逆转录病毒（ARV）药联合用药治疗4周、体重3 kg 20 kg儿童的HIV-1感染。剂量规格：雷特格韦钾（raltegravir potassium）108.6 mg （相当于雷特格韦 100 mg）/袋（供配制混悬液的散剂）。辅料：羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素2910/6 cP，乙基纤维素20 cP，微晶纤维素，聚乙二醇400，交联聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸镁，麦芽糖糊精，甘露醇，山梨糖醇，中链甘油三酯，油酸，氢氧化铵，甘草酸单铵盐，果糖，蔗糖，三氯蔗糖
7、和香蕉口味天然香料。目前，雷特格韦剂型已有口服混悬液、咀嚼片和薄膜包衣片。雷特格韦通过抑制整合酶阻滞HIV-1 DNA插入人体DNA发挥作用，显示快速抗病毒活性。抑制整合酶发挥了限制病毒复制和感染新细胞能力的关键作用。雷特格韦作为复方制剂的组成部分已在多于76个国家用于治疗成人HIV-1初次感染、多于114个国家用于治疗成人HIV-1多次感染。雷特格韦已在35国家获准联合用药治疗2岁儿童和青少年HIV-1感染。默克公司正在继续向全球其它国家申请上市雷特格韦口服混合液。美国FDA批准2%双氯芬酸钠外用液喷剂上市 1月16日，美国FDA批准Nuvo Research公司产品（商品名：Pennsai
8、d 2% w/w）上市，用于治疗膝关节炎疼痛。2010年Mallinckrodt公司上市了Pennsaid（双氯芬酸钠外用液）1.5% w/w。Pennsaid 2%将是美国治疗膝关节炎疼痛首个一日2次非甾体消炎药外用制剂。Nuvo Research公司已许可Mallinckrodt公司的美国Pennsaid 1.5%和Pennsaid 2%销售权。剂量规格：双氯芬酸钠（diclofenac sodium）20 mg/g。辅料：乙醇，聚乙二醇，二甲亚砜（DMSO, 45.5% w/w），羟丙基纤维素和纯水。Pennsaid 2%较Pennsaid 1.5%更粘稠，以定量泵瓶供应。Pennsai
9、d 2%一日2次，Pennsaid 1.5%一日4次。 双氯芬酸的作用机制与其它非甾体消炎药相似，抑制花生四烯酸级联早阶段成分环氧合酶（COX），降低前列腺素、凝血噁烷和前列环素的形成。在美国进行的单一双盲对照临床研究中评价了2%双氯芬酸钠外用液治疗膝关节炎的疗效，患者喷Pennsaid 2%一日2次，用药4周。Pennsaid 2%与外用空白基质为对照直接用于患膝。在研究中，按西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）疼痛量表Pennsaid 2%组较空白基质组减轻疼痛，见表1. 表1 治疗4周后Pennsaid 2%组与空白基质组的疗效比较 Pennsaid 2%（N=130）空白
10、基质（N=129）基础值12.412.6自基础值平均变化-4.5-3.6美国FDA批准首个白内障术后小切口凝胶封闭剂上市 1月9日，美国FDA批准眼科治疗（Ocular Therapeutix）公司产品（商品名：ReSure）上市，首个用于阻滞成人白内障术后人工晶状体安置患者角膜小切口液体渗漏。先前，白内障术后渗漏的角膜小切口仅能缝合。ReSure主要成分：水89%，聚乙二醇9%，磷酸盐和硼酸盐稀释溶液，醋酸三赖氨酸和视觉辅助剂（visualization aid）。 美国FDA已批准人体其它部位（如肺部）的小切口封闭剂，但用于眼部是第一个。白内障是眼晶状体逐渐暗晦，造成失明。白内障常是衰老造
11、成的，但也有其它诱因。据美国国家卫生研究院报道，美国人至80岁一半以上罹患白内障或进行过白内障手术。白内障手术是一种恢复视觉的手术：切除眼自然晶状体和替换人工晶状体。 在白内障手术时，在角膜切开一小切口，通过其取出患者的自然晶状体和放置人工晶状体。在许多情况下，切口是小的放置人工晶状体后可自行闭合。但如果液体从小切口渗漏，需外科医生缝合此伤口。 ReSure封闭剂盒装有两种液体，在封闭小切口前外科医生将其混合，直接将混合液用于此切口。在将混合液用于眼组织20秒内形成与眼球黏连的凝胶，封闭小切口。在此后7日内凝胶逐渐崩解，由眼自然泪液清除出体外。 本品获准上市是基于美国FDA对一些非临床研究和临
12、床研究数据，包括对471例进行白内障手术且手术时小切口渗漏的成人患者随机临床研究。471例中295例使用ReSure封闭剂来中止渗漏和176例进行切口缝合。结果显示，白内障术后7日内ReSure封闭剂较单一进行缝合防止切口渗漏更有效。使用ReSure封闭剂组患者和缝合组患者报告相近比例的眼睛疼痛和眼睛有异物感。出现角膜肿胀、炎症或伤口康复两组患者无显著差异。 斯洛伐克首都布拉迪斯拉发的现代化铁索大桥 “科幻变现实”中国克隆工厂惊人 来源：来源：生物360，2014-1-19中国克隆猪中心正在将克隆产业化日前，来自英国广播公司（BBC）科技记者参观了原来只在科幻小说里才有的中国“克隆工厂”，观察
13、到中国克隆产业化对未来生物科技的冲击。这个由华大基因科技服务有限公司管理、由旧厂房改造成的克隆猪场已经成为世界最大的克隆猪中心。这个中心每年产生令人惊讶的 500 只克隆猪，说明中国正在将克隆产业化。很多被克隆的猪本身已经是克隆猪。而这个地方不仅是世界最大的克隆猪中心，也是世界最大基因组测序中心。其负责人表示，“克隆工厂”要开发出更快、更便宜研究基因的方法，这个项目有广泛意义，从人类食品到医疗。和欧洲相比较，欧洲最大、位于英国剑桥附近的测序中心有 30 台测序机器，而华大科技有 156 台，并且该公司还买下了制造这一机器的美国公司。此外，最近英国的一个项目希望能克隆一万个人类基因图谱，而仅仅华
14、大科技就准备进行基因测序项目包括：一百万个人，一百万头动物和一百万株植物。中国现在正以一个科学大国的面貌出现，从登月到世界上速度最快的计算机，而华大科技则让人们窥视了中国克隆产业化给未来的生物学可能来的影响。了解更多： BBC:China cloning on an industrial scale 阿特维斯欲退出中国 外资药企转向合资模式 来源：每日经济新闻，2014-1-17核心提示：1月16日，据彭博社报道，全球第三大仿制药生产企业阿特维斯（Actavis）首席执行官保罗。比萨罗（PaulBisaro）在参加摩根大通一次健康保健类会议时表示，公司将彻底退出中国市场，此次退出不需要引起太多
15、关注，投资者也不必紧张。1月16日，据彭博社报道，全球第三大仿制药生产企业阿特维斯（Actavis）首席执行官保罗。比萨罗（PaulBisaro）在参加摩根大通一次健康保健类会议时表示，公司将彻底退出中国市场，此次退出不需要引起太多关注，投资者也不必紧张。不过，每日经济新闻记者昨日电话采访阿特维斯在佛山的生产基地以及广州办事处相关工作人员时，均表示对此并不知情。多位业内人士表示，经营情况不好是其退出的根本原因。一位中国药企高管直言，做仿制药利润薄，外资企业根本没法接受。不过辉瑞制药中国区企业沟通部负责人席庆在接受每日经济新闻记者采访时表示，辉瑞仍然看好品牌仿制药市场，其中有巨大的市场机会。退出
16、或因在华业绩不佳据外媒日前报道，阿特维斯首席执行官PaulBisaro接受采访时称，阿特维斯已经售出了在中国的一项业务，目前正在就出售另一项业务展开磋商。他称受中国经营环境影响，难以开展业务，将退出中国市场。安邦咨询医药行业研究院刘忠堂对每日经济新闻记者表示，阿特维斯退出中国最主要的原因是其业绩不好，和中国市场运营环境没有太大关系。阿特维斯官网显示，阿特维斯（佛山）制药有限公司是阿特维斯集团在中国的研发、生产和销售基地，其前身是成立于1960年的佛山制药厂，后来历经澳洲康宝顺（佛山）制药有限公司、美国雅来（佛山）制药有限公司，在2005年底发展成为现在的阿特维斯（佛山）制药有限公司。刘忠堂介绍
17、说，阿特维斯在中国主营产品均为普药，从产品结构上看分为两部分，其中一部分是抗生素药物，如阿莫西林、诺氟沙星等；其余部分如雷立雅、五子衍宗软胶囊等非处方药，而非处方药在选购上面临相当大的竞争。2012年，阿特维斯的中国区总裁高仁在接受医药经济报采访时透露，其药品在生产标准和质量要求方面使得他们的成本比中国本土仿制药的成本高很多，招投标的价格难以承受，尽管有些产品他们能够中标，且销售状况都不错，但是他们还是大部分选择了放弃这些业务。高仁表示，专利药生产商在中国做仿制药肯定是亏损的，但是专利药生产企业有专利药物的支撑，有足够的资金亏得起，而仿制药企业则要经历5年的阵痛期。借合资模式掘金仿制药对于手握
18、大量专利药品的外资医药巨头来说，仿制药一直不受重视。不过专利药到期让制药巨头们纷纷裁员过紧日子的同时，仿制药的重要性也凸显出来。作为仿制药大国，中国格外受到青睐。2007年，诺华旗下仿制药企业山德士正式在华开展业务。2012年1月，阿斯利康宣布投资2.3亿美元在江苏省泰州市打造全球最大独立生产基地，其被明确定位为仿制药生产基地。值得注意的是，外资药企仿制药业务在中国市场的扩张并不理想。据刘忠堂透露，山德士目前称得上是外资仿制药领头羊，最近两年的增速虽然比较快，但其2012年销售额约为23亿元，2013年预计不会超过30亿元，离百亿销售额的目标仍有差距。阿斯利康也在2013年5月宣布调整中国业务
19、战略，暂停针对品牌仿制药市场的投资。刘忠堂表示，随着新版GMP（药品生产质量管理规范）推行以及药品一致性评价加速推进，未来外资仿制药甚至原研药都将和本土仿制药在同一个质量层次上进行竞争，价格将成为竞争最直接的武器，外资仿制药的日子可能会更加不好过。不过，席庆表示，价格虽然对企业来说是一个问题，但是价格便宜且质量高的产品仍然是发展方向目前在高端原研药和低端仿制药之间存在巨大市场空间。中国是仿制药大国，70%的药品都是仿制药，有很大市场机会。据悉，2012年5月，辉瑞和海正药业正式签署协议共同投资2.95亿美元，成立合资公司开发专利到期药物。刘忠堂认为，和国内企业合作意味着能很好掌握渠道，目前来看
20、这是外资仿制药进入中国市场的最佳方式。长春金赛 打响新年生物药领域第一枪 来源：米内网， 2014-1-7核心提示：长春金赛药业申报的聚乙二醇重组人生长激素注射液获得2014年第一单生物制剂生产批文，批件号为“S20140001”，引发市场关注。同时其母公司长春高新在1月15日股价一举超过贵州茅台，成为两市第一高价股更引起了股市的振动。长春金赛药业申报的聚乙二醇重组人生长激素注射液获得2014年第一单生物制剂生产批文,批件号为“S20140001”,引发市场关注。同时其母公司长春高新在1月15日股价一举超过贵州茅台,成为两市第一高价股更引起了股市的振动。 人生长激素主要用于治疗矮小病,研究显示
21、因遗传和青春发育迟缓导致的矮小约占2/ 3,而病理性矮小包括生长激素缺乏、性早熟、染色体异常、宫内发育迟缓和特纳综合症等占l/3。根据中国国家统计局第五次全国人口普查结果,我国约有超过430万的儿童患有矮小症,其中约有144万矮小患者属于病理性。人生长激素的主要功能是促进人体生长发育和维持组织器官的正常生理功能。基因重组药物“重组人生长激素”具有调节代谢、刺激蛋白质合成、加速脂肪代谢等生理功能,能促进骨骼和肌肉组织的生长发育。同时,又因能促进伤口的愈合,也用于损伤、严重烧伤的外科治疗或手术中。重组人生长激素作为一种蛋白质药物,存在着半衰期短、易被蛋白酶降解、易被肾脏清除等缺点。由于在体内半衰期
22、短, 为了达到疗效, 需要每天注射,而且疗程需时较长,给患儿带来了非常大的痛苦。而聚乙二醇化正是克服上述缺点的一种良好解决方法,修饰后的重组人生长激素相对分子质量相应增大,在通过肾脏时,不能及时被肾小球滤过,进而延长了在血液中的滞留时间。长春金赛药业是国内重组人生长激素产品的龙头企业,据米内网-重组人生长激素2012年市场份额格局显示,该公司以超过57%的份额排在首位。重组人生长激素产品更是该公司的拳头产品,2012年的销售量占了该公司总业绩的83%以上,而且最近五年的销售情况也呈稳步上涨的趋势。图1:最近五年长春金赛药业重组人生长激素销售情况目前,长春金赛药业是国内首家获得聚乙二醇重组人生长
23、激素注射液生产批文的企业,而竞争对手安科生物以及通化东宝参股子公司厦门特宝两家申报的产品均还处于临床试验阶段。近年来,我国重组人生长激素产品的销售额逐年保持平稳的增长,预计到2015年我国重组人生长激素市场规模将达到22.3亿元左右。聚乙二醇化后的重组人生长激素能延长药物作用时间,治疗效果也相应得到提高,未来的市场潜力更是不容忽视。按照国家药监局的有关规定,该长效生长素产品在收到国家药监局核发的正式批准证书之后,还需通过GMP认证,故该产品具体投产及市场推广时间暂时无法确定。而作为首家获批生产的企业,长春金赛药业能否抓住这个新的发力点,获得快速成长,并带动母公司长春高新持续坐稳两市第一高价股的
24、宝座,则值得继续关注。2014医药行业变局 中药注射剂降价首当其冲 来源：生物谷 ，2014-1-202013年以来，为进一步深化医药卫生体制改革，完善中医药事业发展机制，国家相继出台多项扶持政策与征求意见稿。受国家政策导向、标准出台、保健品走俏等利好影响，2014年上半年，大宗化中医药产品降价趋势可期，相关药品流通行业、中医医疗机构也将面临重新洗牌。中药注射剂降价首当其冲过去，由于中药材的种植、运输成本不断增加，中药价格一直居高难下。随着中医药被确立为大健康服务业支撑产业，在医改不断深入的大背景下，中医药“治未病”、物美价廉的优势正越来越得到认可。2013年10月，国家发改委发布低价药品管理
25、征求意见稿，在众多中成药调价品种中，高毛利率的独家品种和中药注射剂调价幅度备受争议。中国医药物资协会副秘书长韦绍锋认为，部分中药注射剂价格及一些单独定价的中药价格太高，2014年上半年再次降价的可能性比较大。与此同时，随着国家对健康服务业发展的扶持，人们的健康观念加强，保健药品发展势头迅猛，特别是中药保健品在身体调适、疾病预防方面具有独特的疗效，越来越受到人们青睐。专家预测，今后将形成“大病进医院、小病进小区、健康养生进药店”的消费习惯，而“产业化、集约化可以解决更多人的需求，从而降低成本”。业界普遍认为，随着人们自我药疗意识的增强，具备保健、养生、改善健康功能的产品将大量增长，2014年将成
26、为药店向大健康转型的关键年。民营中医院有喜有忧民营中医院在2013年表现不俗，像弘医堂、鹿衔草堂中医诊所、平心堂中医诊所等在第二届京交会上各自斩获不少。据悉，黄枢中医医院获得印尼1000万元融资，在印尼开第二家诊所，成为京交会服务贸易“走出去”项目的重要案例。“我们这里10%是外籍人看中医，从这10%的人群里我们赚到90%的利润。”朝阳区一家民营中医医疗机构老板表示，多种利好因素下，2014年将会有一大批民营中医院相继诞生。也有专家坦言，“尽管民营中医院现在发展势头不错，但是在2014年需要提升自己的服务质量和服务模式，这就需要民营中医院真正获得国民待遇。”北京朝阳区中医协会秘书长赵锡银不久前
27、表示，“医保在民营中医院还没有实施，公立中医院的专家多点执业还未落实，民营中医院缺少专家型医师，人才流失也比较严重。只有这些落实了，民营中医院的服务质量获得较大提高，才会有更多的人选择去民营中医院看病。”多年来，北京市一直鼓励社会资本创办非营利性医疗机构。如今，社会资本在参与公立医院的改制重组上正发挥着愈发重要的作用。资料显示，北京市公布的“京十八条”明确指出，对符合条件的社会办医疗机构给予建设资金、税务减免等支持，实行社会办医疗机构与政府办医疗机构一视同仁的基本医疗保险政策。不过，正如部分专家的担忧，民营中医院目前亟待完善的是服务意识、服务模式和服务质量的提高。药物进展 2013年全球新药回
28、眸 黄胜炎2013年，全球批准上市的新分子实体（New Molecular Entity，NME）26个（见表1）和新生物药品（New Biologic）6个（见表2），共32个，少于去年的46个。2013年批准上市的新药主要有三大特点：1 抗肿瘤药物数量领先 在批准的32个新药中抗肿瘤药及其辅助治疗药10个，内分泌与代谢类药5个，心血管药物3个，抗病毒药3个，中枢神经系统药物3个，呼吸系统药物3个，泌尿与生殖系统药物2个，免疫系统药物2个和消化系统药物1个，首次批准了抗体-药物偶联剂抗癌药上市。阿恩曲珠单抗（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）系一HER2靶向抗体
29、-药物偶联剂。其抗体是人源化抗HER2 IgG1曲妥珠单抗，小分子细胞毒素DM1为微管抑制剂。通过结合于HER2受体的IV亚域，阿恩曲珠单抗通过受体调节内化，继而溶酶体降解造成含有细胞毒素分解代谢物的DM1在细胞内释放。DM1结合于微管蛋白破坏微管网络，造成细胞循环周期停止和细胞凋亡。此外，体外研究显示阿恩曲珠单抗与曲妥珠单抗相似还抑制HER2受体信号传递，控制抗体依赖性细胞调节细胞毒性和抑制表达HER2的人乳房癌细胞HER2胞外域脱落。T-DM1具有潜在的优点：抗体将DM1靶向专一的肿瘤组织内，故可减少药物治疗的毒性。曲妥珠单抗作为DM1的向导，利用能进入肿瘤细胞内对靶目标直接释药。2 美国
30、领先，印度引人注目在新药开发中美国仍保持领先的地位，全球批准的32个新药中美国占21席，其次是日本5个、欧盟3个、印度2个和加拿大1个。美国FDA为了鼓励新药开发，2012年11月颁布了FDA安全与创新条例 （FDASIA）给予突破性治疗（breakthrough therapy）”设计药物缩短研发至批准上市周期，2013年批准了第1至第3个此类药物：奥奴珠单抗（obinutuzumab）、依卢替尼（ibrutinib）和索夫布韦（sofosbuvir）。奥奴珠单抗为靶向表达在前B淋巴细胞和成熟B淋巴细胞表面CD20抗原的单抗。与CD20抗原结合，奥奴珠单抗通过下述途径调节B细胞溶解：(1)聚
31、集免疫效应细胞，(2)直接激活细胞内死亡通讯途径和（或）(3)激活补体级联系统。免疫效应细胞作用机制包括抗体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用。依卢替尼为小分子布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，与BTK活性部位的半胱氨酸残基形成共价键，使BTK活性受抑。BTK系一B细胞抗原受体（BCR）和激酶受体途径的通讯分子。BTK在通过B细胞表面受体通讯的作用激活B细胞运输、驱化性和黏连的必要途径。实验室研究显示，依卢替尼抑制恶性B细胞增生和体外存活以及体内细胞迁移和底物黏连。Gilead科学公司开发的一日1次HCV-HS5B蛋白核苷类药抑制剂索夫布韦，用于治疗丙型肝炎。该药系一前体药物，代谢成可作用
32、于2-脱氧-2-聚合酶的-氟-C-甲基尿苷-5-一磷酸发挥活性作用，与诸如NS5A抑制剂达拉他韦（daclatasvir）治疗HCV感染患者持续作用病毒学反应率高达100%。印度药物控制中心（Drug Controller General of India，DCGI）批准了Zydus Cadila公司的萨格列扎（saroglitazar）口服制剂（商品名：Lipaglyn）上市，全球首个治疗糖尿病性血脂异常、将降血脂和降血糖作用结合在单一分子的药物。该药品是全世界首次批准的格列扎（glitazar）类药物和印度首个NCE，可望2014年在印度销售。萨格列扎为双重过氧化物酶体增殖物激活受体（PP
33、AR）激动剂，对PPAR和PPAR均具有亲和性。据Zydus Cadila公司称，萨格列扎主要对同工型PPAR亲和性大，对PPAR亲和性中度，显示对控制血脂和血糖有效而不良反应极小。在一日1次4 mg剂量时，它可降低甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇、升高高密度脂蛋白胆固醇，还显示降低空腹血糖浓度和糖基化血红蛋白浓度。3 潜在的畅销药物多2013年批准的药物中有可能成为年销售额逾10亿美元的潜在畅销药品有阿恩曲珠单抗冻干粉针、卡那罗青（canagliflozin）薄膜包衣片、富马酸二甲酯（dimethyl fumarate）缓释胶囊、多特格韦钠（dolutegravir sodium）薄膜包衣片、依
34、卢替尼胶囊、复方糠酸氟替卡松/维兰特罗（vilanterol）粉末吸入剂、利西那肽（lixisenatide）注射液、伏替西汀（vortioxetin）片、萨格列扎口服制剂、索夫布韦片和复方芜地溴铵（umeclidinium）/维兰特罗粉末吸入剂等等。据预测，抗肿瘤药依卢替尼上市后年销售峰值可达60亿美元。多家数据分析公司对抗丙型肝炎病毒药索夫布韦上市后年销售峰值给出不同的预测：Thomson Reuters Cortellis公司预测为2017年的45亿美元，EvaluatePharma公司预测2018年58亿美元，fiercebiotech网页最新预测年销售峰值可达70亿美元。表1 201
35、3年全球批准的NME序列药物中文名药物英文名商品名适应证开发商批准日期 (最先批准国家或地区) 1二马来酸阿法替尼afatinib dimaleateGilotrif晚期肺癌勃林格殷格翰姆7月12日(美国)2甲磺酸达拉非尼dabrafenib mesylateTafinlar黑色素瘤葛兰素史克5月29日(美国)3 依卢替尼 ibrutinibImbruvica套细胞淋巴瘤Sunnyvale/ Raritan11月13日(美国)4泊马多胺pomalidomidePomalyst多发性骨髓瘤Celgene2月8日(美国)5二氯化镭223Ra radium223 dichlorideXofigo男性
36、抗阉割前列腺癌的晚期症状（骨转移）拜耳保健制药5月15日(美国)6锝99mTc替马诺塞 technetium Tc99m tilmanoceptLymphoseek淋巴结造影剂Navidea生物制药3月13日(美国)7曲美替尼二甲亚砜 trametinib dimethyl sulfoxideMekinist黑色素瘤葛兰素史克5月29日(美国)8多特格韦钠dolutegravir sodiumTivicayHIV-1感染ViiV保健8月12日(美国)9西美瑞韦钠 simeprevir sodiumSovriad基因型 1 慢性丙型肝炎病毒感染杨森制药9月27日(日本)10索夫布韦 sofosb
37、uvirSovaldi 慢性丙型肝炎病毒感染Gilead科学12月6日(美国)11马西填坦macitentanOpsumit肺动脉高压Actelion制药10月18日(美国)12利奥西胍riociguatAdempas肺动脉高压拜耳9月23日(加拿大)13米泊莫生钠mipomersen sodiumKynamro同型家族性高胆固醇血症Genzyme1月29日(美国)14伊曲茶碱istradefyllineNouriast帕金森病协和发酵麒麟3月25日(日本)15氟18F替他莫 flutemetamol F18Vizamyl评价成人阿尔茨海默病和痴呆Medi-Physics10月25日(美国)1
38、6伏替西汀 vortioxetin Brintellix重度抑郁症Lundbeck/武田制药9月30日(美国)17盐酸阿考替胺水合物acotiamide hydrochloride hydrateAcofide机能性消化不良。Zeria制药/Astellas制药3月25日(日本)18甘油丁酸苯酯 glycerol phenylbutyrateRavicti 尿循环疾病Hyperion治疗2月1日(美国)19奥培米芬 ospemifeneOsphena交媾困难盐野义2月26日(美国)20卡那罗青canagliflozinInvokana2型糖尿病强生制药3月29日(美国)21西替司他 cetil
39、istatOblean肥胖及其并发症Norgine/武田制药9月20日(日本 )22萨格列扎 saroglitazarLipaglyn糖尿病性血脂异常Zydus Cadila6月5日(印度)23富马酸二甲酯dimethyl fumarateTecfidera多发性硬化病Biogen Idec3月27日(美国)24复方富马酸氟替卡松/三氟甲磺酸维兰特罗(fluticasone furoate/)vilanterol trifenatateBreo Ellipta哮喘，慢性梗阻性肺病。葛兰素史克5月10日(美国)25奥洛特罗 olodaterolStriverdi Respimat慢性梗阻性肺病勃
40、林格殷格翰姆10月21日(欧盟)26复方芜地溴铵/维兰特罗粉末吸入剂umeclidinium/ vilanterolAnoro Ellipta慢性梗阻性肺病葛兰素史克/Theravance12月18日(美国)表2 2013年全球批准的新生物药品序列药物中文名药物英文名商品名适应证开发商批准日期 (最先批准国家或地区)1阿恩曲珠单抗ado-trastuzumab emtansineKadcylaHER2阳性晚期转移性乳房癌。Genentech2月22日(美国)2利培司亭 lipegfilgrastimLonquex中性粒细胞支持治疗Teva制药工业8月8日(欧盟)3奥奴珠单抗 obinutuzu
41、mabGazyva慢性淋巴细胞白血病罗氏集团Genentech11月1日(美国)4利西那肽 lixisenatideLyxumia糖尿病赛诺菲2月4日(欧盟)5美曲普汀metreleptinleptin脂肪代谢障碍盐野义3月25日(日本)6依托珠单抗itolizumabAlzumab银屑病Biocon1月8日( 印度)生物学之谜、研究转移瘤的良好模型 CUP 来源：lifeomics，2014-1-14几十年来，原发部位不明确肿瘤（Cancer of unknown primary site, CUP）让患者本人、患者家属，以及患者的主治医生们都伤透了脑筋，因为只有在明确了肿瘤的原发部位之后才
42、能根据原发灶（组织）的具体情况和特点制定出合适的转移瘤处置方案。虽然目前我们已经建立了多种模型，可以用来确定绝大部分转移瘤的组织学来源（及原发位置），但还是有很多临床问题和生物学问题亟待解决。原发部位不明确肿瘤（CUP）是一种异质性（heterogeneous）程度非常高，而且还非常常见（每年在晚期肿瘤患者中的占比达到了35%）的临床病理综合症（clinicopathological syndrome）。所谓的CUP指的是包括多种转移癌（metastatic cancers），但是在解剖学层面上却都找不到明确原发灶的一大类肿瘤疾病。CUP癌细胞早期即可发生转移播散（early metastat
43、ic dissemination），这是CUP的一大特征，而绝大部分CUP患者其实都存在原发灶，只不过这些侵袭性很强的原发灶都非常隐蔽，用传统的诊断方法难以发现。在CUP患者人群中，有75%的患者经过尸检能够检出原发病灶，这部分患者中只有少部分患者的转移灶偶尔会不典型，所以无法明确判断肿瘤的来源。在过去，根据患者的性别、患病部位，以及组织病理学检查结果等多项临床病理特征的综合评价，在所有CUP患者中大约有20%的患者会被认为预后比较好，这个比例与原发灶明确的转移瘤患者（这部分患者可以根据原发灶信息制定出较有针对性的治疗方案）的疗效差不多。这也说明，准确判断并掌握CUP患者的原发灶信息具有十分重
44、要的临床价值。不过在CUP患者群体中，大约有80%的患者（其中大部分都是腺癌患者）无法用前面介绍的那些评价标准来判断他们的预后，至于原发灶部位无法明确的那部分患者，我们只能根据经验，选择广谱的化疗药物（broad-spectrum anti-neoplastic chemotherapy regimens）进行治疗了。最近几年来，免疫组织化学诊断技术（diagnostic immunohistochemistry assays, IHC assays）的不断改进，以及伴随其他临床信息（比如患者性别、转移灶信息和活检标本的组织病理学检测结果等）不断完善的基因表达谱检测技术（gene expression-profiling assays）的不断发展，已经有90%的CUP患者都可以通过组织活检的方式明确这些转移瘤的组织来源了，哪怕是无法确定原发灶的解剖学位置也没关系。在分析很小的活检组织样品和细胞学样品时，如果单纯使用IHC手段不能得到明确的结果（出现这种情况的几率大约有66%），那么就非常适于采用以mRNA或miRNA技术平台为基础的基因表达谱检测手段，再搭配IHC检测技术进行诊断。最近报道的一组数据也表明，根据基因表达谱检测结果明确了肿瘤的来源之后，进行原发灶位点特异性治疗（site-specific therapy）可以明显改善患者的预后。虽然CUP患者的临