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1、AMI再灌注治疗应注意的几个问题,山东大学齐鲁医院 陈玉国 2008. 12. 06,主 要 内 容 胸 痛 中 心 建 立 AMI再灌注治疗策略选择 溶栓治疗的几个问题 急诊冠脉介入治疗现状及热点问题,胸 痛 中 心 建 立(1),胸痛是常见急症，病因繁多，严重性悬殊极大，预后与疼痛程度并不总是呈平行关系，及时正确的诊断各种胸痛有着非常重要的临床意义。故应力求贯彻“早期诊断、危险分层、正确分流、科学救治”的十六字方针。为此组建胸痛中心（Chest pain center CPC）、培养专科医生势在必行,胸 痛 中 心 建 立(2),胸痛分心原性和非心原性两大类，前者主要ACS，对STEMI应
2、立即启动绿色通道，及时开通IRA；AAD是胸痛中另一常见而严重类型，如不及时诊断和处理，48小时的病死率高达50% 非心原性胸痛中常见肺血栓栓塞症（PTE），具有发病急，变化快，死亡率高，且快速诊断，及时治疗，预后可以显著改善的特点,AMI再灌注治疗策略溶栓？PCI术？还是溶栓+PCI术？(1),溶栓和急诊冠脉介入治疗（PCI）是ST段抬高心肌梗死（STEMI）治疗主要方法。两种方法均明显改善AMI患者生存率，有效降低死亡率 溶栓优点：快速、经济、简单易行 不足：再灌注不够充分，再梗塞率高，有一定脑出血的危险，部分患者存在禁忌证，无法接受溶栓治疗,AMI再灌注治疗策略溶栓？PCI术？还是溶栓+
3、PCI术？(2),直接PCI优点：开通率高，且充分再通者（即TIMI3级）达80%以上，再闭塞率低以及几乎无脑出血等 不足：治疗时间延迟，对设备和技术人员要求高，以及价格较贵等，因而降低了这种方法的时效性。此外，直接PCI中IRA无复流现象降低了这种方法的获益,基层医院的AMI患者，再灌注治疗策略： 溶栓治疗 ？ 直接PCI ？ 溶栓+介入？,再灌注时间对PCI和溶栓影响(1),Keeley等荟萃分析发现，直接PCI比溶栓治疗延迟时间每增加10分钟，PCI的优势降低0.94个百分点，多延迟62分钟，两组死亡率持平。对死亡、再梗死、脑卒中联合终点的影响是每10分钟 1.17 个百分点，多延搁93
4、分钟，两组联合终点持平,再灌注时间对PCI和溶栓影响(2),PRAGUE-2研究评价了转院PCI的有效性，850例ST段抬高AMI患者随机分就地溶栓组（421例）和转院PCI组（429例）。结果显示，胸痛3小时内开始治疗，两种策略死亡率相似，而胸痛312小时的患者差异显著，转院PCI组的死亡率显著低于就地溶栓组（P 0.02）,PRAGUE-2研究: 开始治疗时间与 30d死亡率,再灌注时间对PCI和溶栓影响(3),ESC, 2002,转院PCI的30日死亡率低于就地溶栓 ，发病312小时开始治疗的患者转院PCI能明显降低30日死亡率,再灌注时间对PCI和溶栓影响(4),上述结果表明： PCI
5、的时间依赖性低于溶栓 转院PCI在一定时间范围内安全可行，尤其是对于胸痛超过3小时的患者,转院进行 PCI ？,存在溶栓禁忌，梗塞面积较大 - YES ！ 溶栓失败，12小时内 - YES ！ 心源性休克，36小时内 - YES ！ 没有溶栓禁忌，时间窗以内 - NO,溶 栓 治 疗,急性心肌梗死治疗演变,5060年代一般药物治疗，病死率30% 70年代CCU建立，病死率15% 80年代溶栓治疗，病死率10% 90年代冠脉内介入治疗，病死率5% 新世纪冠脉介入+各种辅助治疗-血栓抽吸及远端保护装置、抗血小板抗凝、Statins调脂、优化心肌能量代谢等措施，病死率5%,溶栓药物分类,第一代 溶栓
6、药物 链激酶 尿激酶 非特异性纤溶酶原激活剂，出血危险较高 第二代 溶栓药物 rtPA 特异性纤溶酶原激活剂 第三代 溶栓药物 rPA TNK-tPA nPA 再通率高，半衰期更长，给药方便,理想的溶栓药物-第三代溶栓剂,作用快速（5-15min） 高效 ( TIMI 3 开通率高) 半衰期长，给药方便 (静脉推注，持续有效) 纤维蛋白特异性 不良事件发生率低， 尤其严重出血（颅内出血） 抵抗 PAI-1 再闭塞率低 远期疗效 无抗原性 性价比高,溶栓治疗并发症及其局限性,开通率有限 溶栓后可能留有严重的残余狭窄 出血并发症 再闭塞率高 溶栓治疗的适应证较为局限 溶栓药物的效力越强，出血的危险
7、性也增加,如何减少不良事件？,严格掌握溶栓治疗适应证和禁忌证 使用选择性溶栓药物：t-PA、r-PA 根据患者个体选择合适溶栓方案和剂量 使用合适的辅助溶栓治疗可以提高溶栓疗效和安全性,静脉溶栓治疗中几个争论问题,溶栓治疗的“时间窗” 溶栓药物的选择 溶栓试验的终点 年龄 联合用药,溶栓治疗失败的原因分析,常见临床特征：高龄、女性、症状不典型、不吸烟、既往有心梗死史、溶栓治疗延迟 机制： 溶栓抵抗：尚未明确的遗传学差异、血液中凝血与抗凝、纤溶与抗纤溶等凝血和促凝因子的失衡、机械因素如血压、室壁张力、血栓负荷、病变的复杂程度、斑块与血栓的比例及再灌注后残余狭窄等 组织灌注抵抗：慢血流或无再流-微
8、栓塞、远端血管收缩、内皮细胞肿胀,急诊冠脉内介 入 治 疗,直接冠脉内介入治疗(Primary PCI),直接PCI指不经溶栓而直接行血管成形术，必要时冠脉支架 优点：使IRA获得更高开通率和开放程度 改善心原性休克预后 改善溶栓禁忌证及高危患者（年龄70岁、OMI、广泛前壁心梗、收缩压100mmHg、心率100次/分及Killip级）预后 颅内出血低,溶 栓 后 PCI,立即PCI 补救性PCI 延迟PCI 易化PCI,立 即 PCI,立即PCI是指溶栓成功后数小时内行PCI。早期研究并不支持立即PCI，在2001年使用全量溶栓剂后立即PCI被ACC/AHA列为类适应证，不宜采用。但随着支架
9、置入和抗血小板药物的应用,对溶栓成功患者不推荐常规行PCI。但是，对于那些出现进行性心肌缺血或血流动力学不稳定的患者，应建议行冠脉造影。当冠脉狭窄（75%）和血流（TIMI2级）时，应行PCI。对所有的患者给予抗血小板和抗凝治疗，如有条件应GPb/a受体拮抗剂,2007 ACC/AHA ST段抬高心肌梗死诊疗指南(更新版),类建议:已行溶栓治疗并具有以下任一情况患者，建议采用冠脉造影并拟行PCI或急诊冠脉搭桥术(CABG)的治疗策略: 75岁适宜血运重建心源性休克患者(证据水平B) 重度充血性心力衰竭和(或)肺水肿(证据水平B) 导致血流动力学紊乱室性心律失常(证据水平C),院前溶栓或就地溶栓
10、后转入PCI医院,2008年ACC年会上Transfer -AMI研究提示：对于高危的STEMI患者，与单纯溶栓或补救性PCI相比，溶栓后即刻PCI可显著降低MACE事件。这一结果表明：溶栓治疗后再转至可行PCI的医院是可取的,补 救 性 PCI,溶栓失败后存在持续或再发心肌缺血的患者立即行PCI。补救性PCI优于保守治疗已成定论 RESCUE试验是第一个专门评价补救性PCI和保守治疗的随机试验，151例溶栓失败AMI患者被随机分为补救性PCI组和保守组。结果显示，补救性PCI操作成功率92%，补救性PCI组30天死亡和严重充血性心衰少（P=0.05）,2007 ACC/AHA ST段抬高心肌
11、梗死诊疗指南(更新版),a类建议:伴有以下一项或多项情况的患者有理由接受挽救性PCI: 血流动力学或电活动不稳定 持续的缺血症状(证据水平C) 溶栓治疗失败且具有中或大面积心肌梗死(前壁心梗、合并右室心梗或心前区ST段压低的下壁心梗)(证据水平B),延 迟 PCI,是指AMI溶栓后710天行PCI 意义：了解冠脉病变（IRA或非IRA），决定是否血运重建术；PCI术后可加速梗死区愈合，进而减少心室重构，降低心衰、心律失常发生，降低病死率，改善长期预后；IRA开通可以减少以后冠脉旁路移植术50%,溶栓成功后无症状患者延迟PCI,不支持对溶栓后无心肌缺血客观证据的无症状常规PCI。但是，由于溶栓后
12、较高的后期血管再闭塞（25%30%）等原因 建议以下患者PCI：既往心梗病史；左室功能降低；多支血管病变；供应中等或大面积心肌的冠状动脉狭窄程度90%；冠状动脉内多普勒或压力阶差测定显示有意义的病变,溶栓失败后无症状患者延迟PCI,目前资料建议： 如果梗死相关血管供应大面积的心肌和（或）有存活心肌的证据（存在分支血管、心室壁尚能活动、相关导联仍有R波，PET发现存活心肌等），对于该类患者应行延迟PCI,梗死后心肌缺血患者延迟PCI,梗死后心肌缺血患者（自发的或运动诱发的）应当行冠脉造影，如果冠脉病变合适，应行血运重建治疗,2007 ACC/AHA ST段抬高心肌梗死诊疗指南(更新版),b类建议
13、:在STEMI 发生24小时后对存在显著狭窄的梗塞冠脉行PCI可作为介入治疗策略一部分(证据水平B) 类建议:具有1支或2支冠脉病变的无症状患者，如血流动力学和电生理情况较稳定且没有严重缺血的证据，在STEMI 发生24小时后对完全闭塞冠脉不建议行PCI(证据水平B),易 化 PCI,即PCI术联合应用抗血小板和/或半量溶栓治疗,溶栓易化PCI,早期溶栓后常规PCI的随机试验由于血管壁出血和急性闭塞等，并未显示临床获益，死亡率反而有所增高 1999年PACT试验比较了直接PCI和半量阿替普酶联合PCI治疗的效果。结果显示了联合治疗的优越性,GPb /a受体抑制剂易化PCI,ADMIRAL试验评
14、价了直接PCI前应用阿昔单抗的效果，结果显示接受阿昔单抗治疗的患者在PCI前达到TIMI 3级血流的比例显著提高（P=0.01） 阿昔单抗组在30天的联合终点（死亡、再梗塞、紧急靶血管重建)）显著低于对照组（P=0.01）,溶栓/GPb/a抑制剂易化PCI,TIMI-14、GUSTO-V、SPEED、INTRO-AMI等试验结果显示，易化PCI提高术前TIMI3级率，有降低死亡、再次心肌梗死及靶血管再次血运重建（TVR）等复合终点发生率的趋势,溶栓/GPb/a抑制剂易化PCI,2006年Keeley等对17项易化PCI研究（包括ASSENT-4）进行荟萃分析显示：与直接PCI组相比，易化PCI
15、组死亡率、非致命性再次心肌梗死率、TVR率和严重出血发生率更高。易化PCI组发生不良事件主要见于使用全量溶栓药物易化PCI患者。因此，易化PCI未显示出优势，尤其不应使用全量溶栓药物易化PCI,溶栓/GPb/a抑制剂易化PCI,2008年 ACC年会上，ON-TIME 2研究提示：院外接诊高危STEMI患者立即给予高剂量的替罗非班，PCI后1小时STR明显优于对照组，30天的MACE 显著降低，同时未见出血事件增加。为易化PCI提供了依据,2007 ACC/AHA ST段抬高心肌梗死诊疗指南(更新版),易化PCI b类建议:同时存在下列所有因素者可考虑将非足量溶栓治疗的易化PCI作为再灌注策略
16、 高危患者 不能在90分钟内行PCI 出血风险较低(年龄较小、无控制不佳的高血压、体重正常)(证据水平C) 类建议:足量溶栓后立刻行PCI的再灌注策略可能有害(证据水平B),急诊冠脉介入治疗存在的几个热点问题,无复流及远端保护装置(1),无复流是PCI术中严重并发症之一，其机制可能与PCI产生斑块碎片或微血栓堵塞，血小板和白细胞的粘附，远端血管痉挛等造成微循环障碍有关 为解决这个问题，远端保护/血栓抽吸装置应运而生,无复流及远端保护装置(2),早年研究：与单纯PCI相比，虽然远端保护装置在多数AMI患者中能抽吸出血栓和斑块碎片，但不提高微循环血流及再灌注成功率，主要观察终点未达统计学意义 分析
17、原因：入选病例过少，尤其是血栓负荷重的高危患者少，这可能减弱远端保护装置的潜在优势；参与医院过多无法保证操作技术一致性；随访时间较短，未能显示出其对远期临床预后的改善；保护装置本身存在缺陷,无复流及远端保护装置(3),与上述结论不同，2006年Silva等公布的DEAR-MI研究显示，与单纯PCI相比，Pronto血栓抽吸装置联合PCI可明显提高ST段回落、心肌着色3级率和直接支架置入术率，显著降低无复流和远端栓塞发生率，改善心肌再灌注 可见，关于各种远端保护的研究结果分歧较大，装置需进一步改进和完善，以达到的远端保护效果,无复流及远端保护装置(4),在2007 TCT会议上，公布了三项临床试
18、验EXPORT, EXPIRA和PIHRATE结果 对于AMI伴TIMI 0/1级的患者，或对造影可见的、阻塞的血栓，应用抽吸装置进行预处理，与对照组相比，在主要终点事件上具有更明显的作用 应用Export导管抽吸血栓后置入支架，对于巨大的血栓负荷或血流再通不畅而言，上述试验结果支持血栓抽吸装置的临床价值,无复流及远端保护装置(5),2008年ACC年会AMI急诊PCI是血栓抽吸后1年死亡率和再梗死率-来自TAPAS试验结果 1071例STEMI患者，主要终点心肌灌注着色分级，次要终点30天、1年死亡/再梗死发生率 结果：血栓抽吸可以改善心肌灌注，心肌灌注分级可以预测30天的死亡和再梗死率，血
19、栓抽吸可以降低1年的死亡和非致死性再梗死率,药物洗脱支架在AMI的应用(1),目前关于DES在STEMI患者行直接PCI中应用的安全性和有效性尚缺乏充分的证据 TYPHOON和PASSION是分别关于雷帕霉素药物洗脱支架（SES）和紫杉醇药物洗脱支架（PES）在STEMI患者中应用安全性的研究,药物洗脱支架在AMI的应用(2),TYPHOON显示： 二组在死亡率、再梗死和支架内血栓发生率无显著差异， 但SES组晚期管腔丢失和TVR率明显低于BMS组 PASSION显示：二组1年MACE和TLR率没有差别 两项研究结果的差异可能与入选病例标准及选用BMS种类不同有关，PASSION研究入选较多左
20、主干病变、分叉病变和血栓负荷重的复杂病变,药物洗脱支架在AMI的应用(3),全球最大的GRACE注册研究，法国的医生Gabriel Steg报告，STEMI患者应用DES的总死亡率高于BMS 可能的原因：在急诊的情况下，IRA内存在大的血栓和血管收缩，特别难以保证选择DES的正确大小，从而可能导致持续存在缝隙，致使支架移位和难以内皮化，进而易发后期血栓,药物洗脱支架在AMI的应用(4),DES阻止内皮增殖，有加重血栓形成倾向，应慎重在STEMI患者中应用 关于DES在STEMI中安全性的争论还将持续 新型药物洗脱支架Genous stent （内皮祖细胞捕获支架）、生物可降解支架以及采用双面激
21、光微孔技术的Conor支架可能成为DES在STEMI患者中应用的新希望,急诊PCI的辅助药物治疗(1),AMI再灌注策略中药物辅助治疗不容忽视，强化抗血拴治疗十分必要。阿司匹林在AMI中的地位早已确立，而两项大型临床试验COMMIT/CCS-2和CLARITY/TIMI-28进一步证实氯吡格雷(波立维或泰嘉)联合阿司匹林治疗使AMI患者显著受益,急诊PCI的辅助药物治疗(2),GPb/a受体拮抗剂和LMWH的疗效也已得到证实，而选择性a因子抑制剂戊糖（Fondaparinux）和直接凝血酶抑制剂比伐卢定（Bivalirudin）则是近年涌现的新型抗凝药物。现有研究结果表明，比伐卢定可替代PCI
22、中普通肝素和GPb/a受体拮抗剂，而戊糖在直接PCI中并没有显示更多益处,急诊PCI的辅助药物治疗(3),近来报道，TRITON-TIMI38临床研究，新型的抗血小板药物Prasugrel，在权衡出血风险的基础上，应用于血栓形成高风险的患者,如何缩短AMI发病至血运重建的时间？以提高AMI救治水平(1),加大宣传力度，动员社会力量，倡导有胸痛到医院、找医生的理念 建立社区急性心肌梗死救治绿色通道 建立院内急性心肌梗死热线，或急性胸痛热线,如何缩短AMI发病至血运重建的时间？以提高AMI救治水平(2),有条件的医院建立胸痛门诊，或成立胸痛中心，建立或完善胸痛的诊治流程 建立完善急诊医疗保障系统
23、导管室24小时全天候开放 成立急诊介入治疗小组,延迟PCI治疗是早一点，还是晚一点？(1),AMI延迟PCI治疗的时间问题，是梗死后3-5天以内，或是延迟到梗死7-10天后？目前没有定论 早一点的好处是可以较早的开通IRA，加速梗死区的愈合，挽救顿抑的心肌 不利之处：手术操作风险高，并发症多，可能使IRA血栓或/和斑块脱落，增加无复流的机会,延迟PCI治疗是早一点，还是晚一点？(2),该问题很有可能是具体问题具体分析，可据具体的病人、具体的血管、具体的病变特点等，决定何时介入治疗。手术的效果或风险，还与术者的经验，围手术期药物的应用等密切相关,AMI患者干细胞移植问题(1),冠状动脉急性闭塞后
24、心肌缺血、损伤和坏死进展迅速，并最终导致心室重塑，心脏扩大。干细胞移植作为一种新疗法正日益受到关注，它可能保存或再生缺血心肌，逆转心室重构,AMI患者干细胞移植问题(2),综合近年临床骨髓干细胞移植试验结果的几个特点： （1）总计完成病例数400例以上，但绝大多数是小规模、缺乏随机性或对照研究 （2）虽然所用细胞类型不一，移植路径多样，但是总的趋势表明，细胞治疗是安全可行的 （3）这些试验为以后开展的大规模、随机对照、多中心临床研究提供了技术平台,AMI患者干细胞移植问题(3),（4）现阶段应用的细胞移植主要应用于心肌梗死或缺血性心脏病的研究 （5）这些移植细胞引起的心脏功能改善并不理想，BM
25、-MNCs移植引起LVEF升高5%左右，EPCs移植使LVEF增加不到10%，移植MSCs使LVEF上升也不过20%，而AC133阳性细胞移植提高心脏功能并不明显 由此可见，骨髓干细胞移植的疗效仍有待进一步提高,AMI患者干细胞移植问题(4),尽管多项研究表明，AMI后自体骨髓干细胞移植可以改善患者左室功能，但急诊PCI后何时进行细胞移植治疗能够获得最大的临床益处尚未可知 已有研究结果发现：急诊PCI即刻在开通的犯罪血管内注入骨髓干细胞进行治疗，安全有效，可能是最理想的时间点 该问题尚需进一步研究，最终在临床上广泛应用，还有很长的路要走,对比剂肾病（contrast-induced nephr
26、opathy, CIN）(1),对比剂的应用日益广泛以及用量显著增多，CIN发病率升高，成为介入领域继“再狭窄”、“支架内血栓”后第三大难题 CIN诊断标准: 血清肌酐水平在应用对比剂后24小时内升高，其绝对值升高0.5mg/dl（44.2umol/l），或比基础值升高25%。 CIN是仅次于肾灌注不足和肾毒性药物引起的医院获得性肾衰竭的第三大常见原因,对比剂肾病（contrast-induced nephropathy, CIN）(2),对比剂对肾脏的毒性主要为渗透毒性及粘滞毒性 严格掌握PCI适应证、提高PCI技术水平、合理选择和使用对比剂，是降低CIN的发病率和预防CIN的关键 目前认为水化治疗降低CIN的发生，已成共识,总 结 胸 痛 中 心 建 立 AMI再灌注治疗策略 溶栓治疗的几个问题 急诊冠脉介入治疗现状及热点问题,谢 谢,