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1、DES 概述 研究专用术语和研究终点,阜外心血管病医院 徐波,临床研究设计,BMS = 标准治疗 试点研究 实效性研究 新适应证研究,DES 与 BMS,*,CABG = 标准治疗 多支血管/糖尿病 左主干,DES与CABG,DES = 新的治疗标准 新DES器械 试点研究 实效性研究 新适应证研究,DES与DES,既成对照组 器械改良 少见并发症-ST,注册研究,临床观察指标和冠脉造影测量参数,选择性PCI/支架术 ACS PCI AMI PCI 选择性CABG与PCI比较,临床治疗指证,*,原位新生病变 分叉病变 左主干病变 不稳定斑块 大隐静脉桥血管病变,PCI 病变类型,MI: Q波和
2、非Q波 TLR/TVR/non-TVR 有心肌缺血症状的TVR 支架内血栓,临床观察指标,即刻管腔获得 晚期管腔丢失 支架内与节段内 再狭窄,冠脉造影测量参数,DES: 专用术语和研究终点,安全性 死亡 心肌梗死 支架内血栓 严重不良心脏事件,有效性 靶病变血运重建率 靶血管血运重建率 冠脉造影替代指标 界定再狭窄 晚期管腔丢失 随访时直径狭窄 随访时最小管腔直径,Q波心肌梗死和非Q心肌梗死定义,Q波心肌梗死 在两个或两个以上的导联出现Q波 +/- CPK 或 CPK-MB 正常上限 (或出现临床症状) Non-Q MI 无病理性Q波并且 CPK 或 MB升高为正常上限的 3倍 Episten
3、t ACUITY 总CPK 2倍正常上限+ MB升高 (WHO定义) SIRIUS Trials TAXUS Trials AXXESS Troponin (ACC/AHA指南金标准),再次心肌梗死定义,药物治疗后 再次出现心肌缺血症状持续时间 30分钟 或 心电图出现和心肌梗死相关的变化 和 肌钙蛋白、CPK或 CPK/MB (仍高于正常值)升高 50%或 肌钙蛋白, CPK或CPK/MB (回复到正常值)升高 PCI后 (48小时内) 再次出现心肌缺血症状持续时间 30分钟 或心电图新的变化 PCI术后CPK 或 CPK-MB 正常值的3倍或 CPK 或CPK-MB 与最低值相比增加50
4、CABG后 (7 天内) 24小时内CPK-MB 增加10正常值和与CABG术前水平相比增高50或 24小时内CPK-MB 增加5正常值和与CABG术前水平相比增高50 和在2两个以上的导联新出现Q波,企业,FDA,美国和欧洲学术届、 企业界及管理机构合作,哈佛大学临床研究所 CRF 杜克临床研究所,美国研究机构,欧洲研究机构,Cardialysis 瑞士，波恩 法国，巴黎,华盛顿DC，2006年3月 爱尔兰 都柏林 2006年7月,学术研究联盟 - ARC,Cutlip et. al.: Circulation; 2007,时限,1、肯定 2、很可能 3、潜在可能,* 急性亚急性血栓有时又被
5、称为早期支架内血栓。早期支架内血栓（0-30天）。,ARC 支架内血栓定义,ARC Standard Definitions,Definite/Confirmed Confirmed thrombus (by angio or path) AND Acute coronary syndrome Probable Unexplained death within 30 days Target vessel MI without angiographic confirmation of thrombosis or other identified culprit lesion Possible U
6、nexplained death after 30 days,Endorsed and required by FDA as of December 2006 Endorsed by British Cardiovascular Intervention Society (BCIS),Other Considerations What is the impact of intervening TLR? Excluding or censoring these events biases analysis in favor of device with higher TLR Inclusion
7、of the events by intention-to-treat may misrepresent the rates for device with higher TLR Should late silent occlusions after DES be considered stent thrombosis? Analysis of Definite or Probable separately to avoid reducing signal strength,ARC Standard Definitions,RAVEL, SIRIUS, E-SIRIUS, C-SIRIUS,C
8、YPHER 4个随机对照研究荟萃分析 (N=1,748) 支架内血栓: 0 4年: 不同定义,原发 = 血栓事件在TLR之前 继发 = 血栓事件在TLR之后,临床再狭窄研究终点,安全性 死亡 心肌梗死 支架内血栓 MACE,有效性 靶病变血运重建率 靶血管血运重建率 冠脉造影替代指标 界定再狭窄 晚期管腔丢失 随访时直径狭窄 随访时最小管腔直径,临床再狭窄,哪一个研究终点最能够反映临床意义上的再狭窄？ 冠脉造影随访对其的影响 TLR 可能的定义 评价研究终点的时间,DES: 临床再狭窄,TLR- 因支架节段血管（包括远近端5mm）再狭窄而进行的再血管治疗 必须通过观察冠脉造影进行，TLR的判断
9、有时可能具有挑战性（支架不透X光特性、生物可吸收支架可能是其难题） TVR- 对所治疗的心外膜血管或者分支血管的任一节段进行的再血管化治疗 该定义反映了输送器械时对血管壁损伤的可能，相对TLR而言，TVR容易判断 TVF- 死亡, 靶血管支配心肌发生心肌梗死或者TVR 更全面的反映临床疗效，因为早期死亡的患者不会有再狭窄的风险 一些数据显示围手术期MI可以降低TVR,Benestent II: 冠脉造影与临床随访 (PTCA 与支架对比研究),仅有临床随访,冠脉造影+ 临床随访,89.3%,78.6%,76.6%,79.3%,P=0.39,P=0.003,冠脉造影随访使TVR增加一倍 从支架组
10、疗效占明显优势 对其疗效评价（相对和绝对）产生偏倚,Serruys PW et al. Lancet 1998,无TVR,无TVR%,TLR的重新定义,临床相关或心肌缺血导致的TLR 功能性检查阳性结果 靶血管支配区域出现缺血性ECG改变 如果无上述症状，QCA发现直径狭窄%70% 临床无关TLR 直径狭窄%50% (不管有无症状) 直径狭窄%70% (无症状),TAXUS,Control,TAXUS,Control,HR=0.35 (95% CI 0.19-0.64) P0.001,HR=0.40 (95% CI 0.26-0.61) P0.001,DES（TAXUS）研究中冠脉造影随访对临
11、床疗效的影响,仅有临床随访,冠脉造影随访,5.5%,14.3%,8.4%,19.5%,不管是在DES还是BMS组，冠脉造影随访使得TLR增加40，并且高估了DES的绝对临床疗效 冠脉造影对绝对风险降低（ARR）的偏倚程度在DES组和BMS相似，相对风险减低（RRR）则不受其影响,Pinto D, JACC 2006; 48;32-36,% TLR,TAXUS,Control,TAXUS,Control,HR=0.35 (95% CI 0.19-0.64) P0.001,HR=0.40 (95% CI 0.26-0.61) P0.001,冠脉造影随访对DES临床疗效的影响,仅有临床随访,冠脉造影
12、随访,在即将进行择期冠脉造影随访之前评估支架的临床疗效，将会导致反向冠脉造影偏倚，也即显著低估DES的相对和绝对疗效。,评估TLR的时间选择,仅有临床随访的研究中TLR评估时间选择 6 个月: 50% 9 个月: 80% 12 个月: 95% 表明: 仅有6-9个月临床随访的研究将会显著低估TLR。 在有冠脉造影随访的研究中，为了能够真实评价临床再狭窄发生率，理想的研究设计应采用12个月的临床终点和13个月的冠脉造影随访。,定量冠脉造影(QCA) 测量,参考血管直径 (RVD) 最小管腔直径 (MLD) 直径狭窄% (DS) 即刻管腔获得 晚期管腔丢失 界定再狭窄,术前QCA分析,术前,直径狭
13、窄%通过使用MLD和平均RVD (靶病变近端和远端5mm处参考血管段的平均值),运用下列公式计算而来 DS = (1-MLD/RVD) X 100,DES QCA的分析方法,节段内,支架内,5 mm,5 mm,近端边缘,远端边缘,定量测量应包括: (1)支架内: 局限于支架内, (2) 节段内: 不仅包括支架内,而且还包括支架近端和远端5mm的血管节段, (3) 紧邻支架边缘远端和近端5 mm的血管节段,术后QCA,支架内,近端边缘,远端边缘,节段内,即刻管腔获得,支架内,即刻管腔获得是指术前和术后MLD变化的差值,术前,即刻管腔获得: 术后MLD (2.84mm) 术前MLD (0.86mm
14、) = 1.98mm,随访时QCA,随访:支架内,随访:近端边缘,随访: 远端边缘,随访: 节段内,界定再狭窄,界定再狭窄是指在随访时直径狭窄50%, 可分为局限性 (长度10 mm)或弥漫性(长度10 mm ),支架近端边缘“局限性”再狭窄, 也是节段内再狭窄,晚期管腔丢失,晚期管腔丢失是指支架术后MLD与冠脉造影随访时的变化差值,支架内晚期管腔丢失,术后支架内,术后(2.84mm) 随访MLD (2.38mm) = 0.46mm,随访支架内,节段内晚期管腔丢失,术后MLD (2.44mm) 随访(1.04mm) = 1.40mm,术后节段内,随访节段内,节段内晚期管腔丢失与TLR的关系：8
15、 个研究分析,Late Loss (mm),Proportion with TLR,晚期管腔丢失(mm),TLR比率,SIRIUS DES,TAXUS DES,TAXUS BMS,Endeavor-II DES,CYPHER BMS,GRII BMS,TLR比率,支架内晚期管腔丢失,随机对照研究：原位新生病变,临床研究终点的变异性 死亡 (全因性死亡与心源性死亡) 心肌梗死 (心肌酶谱的最低值, 心肌酶谱的类型，临床症状，不同治疗方法） 支架内血栓 再血管化 (时间选择, 冠脉造影随访和临床随访) 事件评估的时间选择 随着治疗方法的疗效不断提高（较低的TLR/TVR），人们越来越关注治疗方法的安全性指标,结论：研究终点,晚期管腔丢失(LLL)和直径狭窄%在不同的区域应区别对待 (支架内 节段内) 临床研究设计中为了达到显著治疗差异，使用LL或DS取代TLR，将可以使所需患者数减少70 在DES与BMS疗效对比研究中，LLL 是一个合适的指标，然而在DES与DES比较研究中，由于LL和TLR的非线性关系，有可能会发现LLL并无临床意义上的差别（低于0.6 mm）,结论：研究终点,