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1、儿童EBV感染 相关疾病及诊断,病毒室 谢正德,人类疱疹病毒,Burkitts lymphoma in Kenya,Epstein-Barr virus (EBV) 1964, discovered from Burkitts lymphoma tissue by Epstein, Achong, and Barr 1968, the etiologic agent for infectious mononucleosis 1970, nasopharyngeal carcinoma 1980, non-Hodgkins lymphoma,EBV,双链DNA病毒，疱疹病毒科，亚科，基因组Gen
2、ome: 172282 bp，有环状和线性两种形式 人群感染率高，我国35岁儿童95%已血清转化 EBV原发感染在婴幼儿及学龄前儿童主要为亚临床感染，在青少年和成人致IM（国外） EBV与许多疾病相关,Circular form of the EBV genome (latent infection),Linear form of the EBV genome (lytic infection),EBV 相关疾病,传染性单核细胞增多症（Infectious mononucleosis，IM） 慢性活动性EB病毒感染（Chronic active EBV infection，CAEBV） EB病
3、毒相关性嗜血细胞综合征（EBV-associated hemophagocytic syndrome, EBVAHS),EBV相关疾病,伴性淋巴增殖综合征 （X-linked lymphoproliferative syndrom） 鼻咽癌（Nasopharyngeal carcinoma） Burkitts 淋巴瘤（Burkitts lymphoma） 何奇金淋巴瘤（Hodgkins lymphoma）,Asymptomatic infection,Symptomatic infection（IM),Primary EBV Infection,Latent infection,EBV-rel
4、ated other diseases,Cohen, JI N Engl J Med 343:481-492, 2004,Model of EBV infection in humans,传染性单核细胞增多症（Infectious mononucleosis，IM）,IM,IM,嗜异白细胞阳性：EBV,嗜异白细胞阴性：EBV CMV Rub HHV6 Adv,EBV-IM的临床表现,发热： 约1周，严重者2周或更久，幼儿可不明显 淋巴结肿大：任何淋巴结，颈部最易受累 咽炎：50有渗出物，25上腭有瘀点 脾肿大：病程23周，50出现 肝炎：肿大1015，而GPT升高80 皮疹：红斑、斑丘疹或麻疹
5、样疹，50可有眼睑浮肿,EBV-IM的临床表现,其它： 1.间质性肺炎 2.CNS: 脑炎、格林巴利综合征等 3.心肌炎 4.血液系统：溶血性贫血、再障、粒细胞减少 5.肾炎 6.关节炎 7.胰腺炎,IM的诊断,IM的拟诊：临床表现（发热+渗出性咽峡炎+淋巴结肿大、脾肿大） +异型淋巴细胞升高（10）,EBV-IM的诊断,嗜异白细胞凝集抗体 特异性EBV抗原的抗体检测:衣壳抗原（CA）IgM 荧光定量PCR检测外周血中EBV-DNA,嗜异白细胞抗体,IgM抗体 IM病人的血清在经吸收几内亚猪肾抗原后引起山羊红细胞的凝集 第12周出现，持续约6个月；小于5岁者，很可能阴性,外周血中EBV-DNA
6、检测,普通PCR 荧光定量PCR：荧光定量PCR检测 EBV-DNA（血清、血浆、全血、外周血单核细胞），急性期（病程10天内）敏感性和特异性100,衣壳抗原（CA）IgM,一般情况下：一周左右升高，持续存在48周，类风湿因子和IgG抗体可致结果假阳性 临床要注意以下情况： 1、有的病人抗EB病毒CA-IgM产生延迟 2、少部分病人感染EBV后，CA-IgM持续阴性 3、也有的病人CA-IgM持续几个月阳性,抗体亲合力检测,机体在受到病原体入侵时首先产生低亲合力抗体，随感染的继续和进展，抗体亲合力升高。因此，低亲合力抗体的检出提示原发性急性感染。 原发EBV感染，100的病人在第一个月内可检测
7、到抗EB病毒CA-IgG低亲合力抗体,原发性EBV感染后的免疫抗体反应,IM,EBV抗体四项,VCA-IgG VCA-IgM EA-IgG NA-IgG VCA-IgG亲合力,Cervical lymphadenopathy,Cervical lymphadenopathy,Hepatosplenomegaly,Eyelid edema,Palatal petechiae,Atypical lymphocytes,慢性活动性EBV感染,CAEBV is characterized by severe, chronic or recurrent infectious mononucleosis-
8、like symptoms after a primary EBV infection, and has a high morbidity and mortality from hepatic failure, lymphoma, sepsis, or hemophagocytic syndrome. 1. Unusual pattern of anti-EBV antibodies (high levels of IgG anti-VCA and EA, absence of anti-EBNA) High EBV viral load in peripheral blood Clonal
9、expansion of EBV-infected T cells and NK cells,Historical milestones of CAEBV,1948, Issacs: prolonged fever, malaise, lymphadenopathy, hepatosplenomegaly 1975, Horwitz et al:such clinical manifestations with mildly or moderately high or positive IgG against VCA and EA 1982, Tobi et al: similar atypi
10、cal illness associated with serological evidence of persistent EBV infection,Historical milestones of CAEBV,1984, Dubois et al: criteria for such cases termed chronic mononucleosis syndrome:(1) disabling fatigue and malaise;(2) low-grade afternoon fever;(3) variable other nonspecific symptoms: myalg
11、ias, sore throat, depression,lasting 6 months or longer, with EBV serologies of (1)VCA-IgG160, (2)EA-IgG 5, (3) postive anti-EBNA, (4)absent VCA-IgM, (5) absent Paul-Bunnell heterophil antibody.,发病机制,EBV感染的T细胞或NK细胞克隆性增殖 存在的问题： 1.如何感染T细胞或NK细胞 2.如何引起临床症状,EBV-infected cells in Japanese patients with CA
12、EBV,临床表现,发热：间断性发热 淋巴结肿大 肝脾肿大 间质性肺炎 贫血 肝炎 眼葡萄膜炎,Diagnostic criteria of CAEBV,I. Severe illness of greater than 6 months duration that: 1. Began as primary EBV infection OR 2. Is associated with grossly abnormal EBV antibody titers (IgG to VCA1:5,120; antibody to EA1:640; or antibody to EBNA1:2), AND,
13、(Straus S.E.),Reproduced from Straus S.E. (1988, J. Infect. Dis. 157:405_/412),CAEBV,CEBV: persistent IM-like illness with relatively good prognosis,SCEBV: rather severe manifestation with generally poor prognosis,Diagnostic criteria of a case definition for SCAEBV,Reproduced from Okano M., et al. (
14、1991, Clin. Microbiol. Rev. 4:129_/135),(Okano M),Revise of Criteria of CAEBV,2001,Kimura et al. extremely high antibody titers against EBV-replicative antigens are not absolutely necessary, but demonstrated significantly increased circulating EBV-DNA Revised virological criteria: either or both ext
15、rmely against EBV-repicative antigens and/or increased genome copies in tissues.,伴性淋巴增殖综合征 （X-linked lymphoproliferative syndrom）,历史,1975年，Purtilo等发现一个家系中，18个男性有6个人出现良性或恶性淋巴细胞增生和组织细胞增加等征候，取名Duncan病 1998年，缺陷基因被确定： SH2D1A/DHSP or SAP (SLAM-associated protein）,Called “Duncans disease” after the family
16、name,SH2D1A,编码含128个氨基酸的蛋白质- SAP (signaling lymphocytic activation molecule SLAM-associated protein), 表达于活化的T和NK细胞表面，通过与SLAM及其他免疫球蛋白超家族如2B4等结合，参与信号传递，调节CTL的功能，如产生IFN-gamma 的能力,临床表现,家族史，仅见男性 发病年龄从6个月22岁（原发性EBV感染后） IM样症状：发热、咽峡炎、淋巴结和肝脾肿大、异型淋巴细胞增加 免疫球蛋白异常：无球蛋白血症、多克隆性高球蛋白血症 高IgM的免疫不全症 患者血清中EBV抗体阴性,临床分型,A型
17、：属于急性致死性IM,多发病4周后死亡，占55 B型：同时有急性致死性IM和恶性淋巴瘤，占15 C型：EBV感染后免疫机能不全、低球蛋白血症、骨髓增生低下、EBV抗体能力产生低下，占15 D型：无明显EBV感染表现而发生的恶性淋巴瘤，占15,诊断标准（Hamilton）,6个月至22岁男性有2个以上下述表现型 1. 增殖性改变 （1）有致死性或慢性IM （2）有B免疫母细胞性淋巴肉瘤 （3）有非何杰金氏淋巴瘤 （4）IM继发高IgM免疫不全症 2. 非增生性改变 （1）粒细胞缺乏症或再生障碍性贫血 （2）球蛋白异常：获得性无或低球蛋白血症 3. 先天异常 （1）心血管系 （2）中枢神经系,诊断
18、标准,在母系直系亲属中有2人以上具备上述表现型者，可诊断本征 本征男性的B淋巴细胞体外感染EBV后，能自发的发育增殖；患者的唾液可使脐带血中的淋巴细胞发生形态改变；患者血清中缺乏EBV抗体,鉴别诊断,CAEBV: chronic active EBV infection GLPD: granular lymphoproliferative disorder ALPS: autoimmune lymphoproliferative syndrome,基因诊断,a monoclonal antibody, termed KST-3, against the XLP gene product, SA
19、P. Using a flow cytometric assay using KST-3, Shinozaki, K. et al. Int. Immunol. 14(10):1215-23, 2002.,The patient exhibited markedly deficient SAP expression,normal,porband,mother,father,小结,1、EBV感染与许多临床疾病相关，应引起临床医师的高度重视和警惕 2、临床诊断EBV感染要注意几个问题： （1）是否感染EBV? （2）感染的时期如何？ （3）是否活动感染？与本次临床表现是否有关？,临床检测结果的分析
20、,1.IgM阳性只能是近期感染的一个指标，而并不一定是急性期感染，更不能说某病原IgM阳性就是病原。通常IgM会持续46周或更长，如风疹、CMV等早期妊娠感染或先天性感染的儿童，特异性IgM可能持续达1年或更长时间。,2.人类疱疹病毒如CMV、EBV等在儿童有一个血清阳性转化的问题，即隐性感染，同样会有IgM产生，但无临床表现。 3.肠道病毒是夏季儿童呼吸道感染的主要病原，PCR结果提示阳性率在44.8以上。（参考2000年秋冬至2002年夏北京地区急性呼吸道感染病毒病原学研究，临床儿科杂志，2003，21（1）：2528）。,4.血清IgM检测结果阴性可能是：非该病原所致；标本采集太早；再感染或激活；免疫抑制病人。 5.任何实验均存在一定的假阳性和假阴性，以及交叉反应的问题。 6.病毒室目前已基本建立室内质量控制体系，每年参加卫生部临床检验中心的室间质量评价，成绩合格。 以上解释供临床医师参考，有问题请联系病毒室，电话2892、2893。,Thanks,