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1、b-受体阻滞剂的临床实践 广州市红十字会医院心内科 梅克治教授,B-受体阻滞剂的临床实践,自2000年前发现的洋地黄以来,B-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破,重 要 地 位,严重不足 ,？,！,使用B-受体阻滞剂治疗心衰现状,约34%的有适应症的患者用B-blockers大多数低于推荐的剂量 超过75岁的患者接受B-blockers仅20% 有适应症的患者同时用(ACEI+B受体阻滞剂)也仅有20%,药理作用,-受体阻滞剂的分类,主要分三大类 - 高度心脏选择性的1 - 受体阻滞剂 （metoprolol atenolol bisoprolol） - 非心脏选择性的 - 受体阻滞剂
2、(propranolol sotalol ) - 兼有- 受体阻滞作用的 - 受体阻滞剂 (carvedilol labetalol),部分-阻滞剂的药理学特性,-阻滞剂降低死亡率的可能机制,减慢心率 降低交感神经张力 抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高 减少心律失常（包括复杂室性心律失常） 提高心室颤动阈值 减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积,b-阻滞剂在心血管疾病中的应用,冠心病、心肌缺血 慢性收缩性心力衰竭 高血压 心律失常-室上性、室性 肥厚性心肌病 二尖瓣脱垂 夹层动脉瘤 洋地黄中毒 QT延长综合症 二尖瓣狭窄并快速房颤,高血压 早期已有SNS激活,原发性高血压交感活性增加
3、,中枢交感活性输出增加 总体、心脏及肾脏去甲肾上腺素释放增加 肌肉交感张力增加 神经元去甲肾上腺素重新摄取降低 左心室肥厚程度与心脏交感活性相关 血管紧张素-II 浓度不增加,研究结果提示高血压时交感神经系统激活先于 肾素血管紧张素系统激活,Slaich MP Hypertension 2004;43:169,比索洛尔高血压治疗的一线药物,JNC 7/ESC/中国高血压指南: 首选六大类降压药物,高血压治疗指南中b阻滞剂适应证,冠心病（心绞痛、心肌梗死、梗死后二级预防） 慢性稳定性收缩性心力衰竭 肥厚性心肌病 高循环动力状态（甲亢、高原） 原发性震颤 青少年和妊娠妇女（BP170/110 mm
4、Hg） 焦虑等精神压力增加者 偏头痛：缓解率高达60-80% 术前高血压,-阻滞剂降压的最佳人群,ESC Expert Consensus Document on -blockers 2004,慢性、稳定性 冠心病,ACC/AHA指南：慢性稳定性心绞痛药物治疗 （2002年版，推荐水平“Class I”）,阿司匹林（无禁忌证者） -阻滞剂：作为首选抗心绞痛药（无禁忌证者） ACE抑制剂：用于合并糖尿病和（或）左室收缩功能异常的 确诊冠心病患者 降胆固醇药：LDL-C 130mg/dl的冠心病患者（目标 100mg/dl） 硝酸甘油舌下或喷雾：用于迅速缓解心绞痛发作 钙拮抗剂或长效硝酸盐：-阻滞
5、剂有禁忌证的患者,-阻滞剂治疗慢性稳定性冠心病指南 （ESC 2004 -阻滞剂专家共识）,b阻滞剂治疗心绞痛的注意事项,禁忌证：肺水肿、支气管哮喘、低血压(收缩压90 mmHg)、 严重窦性心动过缓或二、三度AVB等 剂量个体化，小剂量开始，依症状、心率和血压情况随时 调整，逐步增至满意疗效 一般使心率减慢到50-60次/分，中等量运动心率增加不超过 20次/分,b阻滞剂治疗心绞痛的注意事项,尽量避免应用有内在交感活性的b阻滞剂 长期应用b阻滞剂不能突然停药 注意避免发生低血糖反应，因为b阻滞剂掩盖低血糖症状、 延缓血糖的回升 变异型心绞痛不宜应用,UA/NSTEMI 指南如何使用-阻滞剂
6、（ACC/AHA 2002）,若无禁忌证，-阻滞剂应早期开始使用( I类推荐 ) 高危患者以及持续胸痛的患者， -阻滞剂先静脉注射再继以口服 中、低危患者口服给予-阻滞剂 休息时的目标心率为5060bpm，除非发生限制性副作用,NSTEMI ACS 应尽早开始应用 -阻滞剂 ( I B ) 急性期后全部病人均应接受 -阻滞剂 ( I A ) 目标心率：50-60次/分,STEMI -阻滞剂治疗 （ACC/AHA Guidelines 2004）, 无禁忌证的患者应立即给予-阻滞剂口服治疗 不论是否同时接受溶栓治疗或直接 PCI 治疗 （I类推荐、A级证据） 除非有禁忌证或低危（心室功能正常或接
7、近正常、 再灌注成功、没有明显室性心律失常），所有 STEMI 后的患者都应该接受 -阻滞剂治疗。 这种治疗是无限期的。（ I 类推荐、 A级证据）,AMI: 口服 -阻滞剂适用于全部病人无禁忌症者(I A） i.v. -阻滞剂亦可应用（I B） MI后长期预防： 口服 -阻滞剂适用于全部病人无禁忌症者( I A ） 无限期使用。可改善生存率、防止再梗、猝死 效益可见于并用再灌注治疗、ACE-I者 高危病人受益更大： 大的、前壁梗死；糖尿病、心梗后缺血、迟发室律失常、 Q波与非Q波心梗、老年人 下列情况效益大于危险： I 型糖尿病、COPD、严重外周血管病、PR间期达0.24秒,-阻滞剂与心肌
8、梗死,二级预防： -阻滞剂的受益人群 （ACC/AHA 2004 STEMI Guidelines ）,接受或未接受再灌注治疗的患者 病程早期或较迟开始接受-阻滞剂治疗的患者 所有各种年龄组的患者 高危患者得益最大（死亡率降低）：左室功能异常、室性心律失常、 未接受再灌注治疗的患者 已经接受冠状动脉重建治疗（介入或搭桥手术）的患者，仍然需要长 期-阻滞剂治疗；因为-阻滞剂能够进一步降低死亡率。,心肌梗死后的二级预防 -阻滞剂治疗（ESC 2004 -阻滞剂专家共识）,-受体阻滞剂在冠心病中的应用 从治疗指南到临床实践(全部I类推荐),稳定性心绞痛 不稳定性心绞痛 急性心肌梗死患者 心肌梗死后患
9、者 相对禁忌证患者也应积极考虑使用 因为得益超过危险 冠心病二级预防,STEMI：-阻滞剂的相对禁忌证 （ACC/AHA Guidelines 2004）,现有证据提示： -阻滞剂降低再梗死和死亡率的效益实际上超过其危险，包括非活动期轻度哮喘、胰岛素依赖糖尿病、COPD、严重外周血管疾病、PR0.24s、中度心力衰竭的患者。 上述患者使用-阻滞剂时需加强监测，避免发生不良反应。 大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的 1-阻滞剂。,阻滞剂开拓了心力衰竭 生物学治疗的新纪元,b受体阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌症”转而成为常规治疗的一部分，就是因为走出了“短期”“药理学”治疗的误区，认识到了长期治疗的
10、“生物学效应”，这也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据，即： 修复性策略-改变衰竭心脏的生物学性质。,新 理 念,b阻滞剂治疗CHF可能机制,防止去甲肾上腺素的毒性作用，直接保护心 防止或减轻心室重塑 抗心律失常作用 减慢心率，延长舒张期时间，改善心内膜供血 上调心肌b受体密度与活性，增强心肌对正性肌力药 的反应,n=10135，22个随机对照试验 (不包括COPERNICUS和BEST) 总死亡率的危险比：0.65 ( 95% Cl 0.530.80 ) 一致降低心衰病人的猝死率 MERIT-HF 41% (P=0.002) CIBIS II 44% (P=0.001),b 阻滞剂治
11、疗心力衰竭荟萃分析 (Brophy JM et al. Ann Intern Med 2001),慢性心衰的治疗目标,慢性心衰,治疗原发病,缓解症状,减缓进展,预防猝死,逆转心室重构,受体阻滞剂的独特之处,-受体阻滞剂慢性心衰 的一 线治疗,改善生存 降低住院率 改善 NYHA 心功能分级和生活质量 预防猝死,Endorsed by ESC, AHA, ACC,II,B-受体阻滞剂: 所有伴交感神经兴奋且能诱发和促成心衰,降压治疗 改善心肌缺血 抗心律失常,无症状性心衰 症状性心衰 猝死,慢性心衰治疗中经证实的三种-受体阻滞剂 比索洛尔 美托洛尔 卡维地洛,并非所有-受体阻滞剂 !,b阻滞剂治
12、疗CHF的要点,慢性收缩性心力衰竭NYHA心功能-III级，LVEF40%，病情稳定者,均必须应用B阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐受 应告知患者：症状改善常在治疗23个月才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展；不良反应常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药 b阻滞剂不能用于“抢救”急性心力衰竭患者，也不能用于难治性 心力衰竭需静脉给药者,b阻滞剂治疗CHF的要点,NYHA心功能级，需病情稳定（4天内未静脉用药、已无液体潴留、体重恒定）后，在严密监护下由专科医师指导应用 在ACEI和利尿剂应用基础上加用B阻滞剂，地高辛亦可应用 b阻滞剂的禁忌证：支气管痉挛性疾病，心动过缓（心率60bpm）,二度
13、及二度以上房室传导阻滞（除非已安装起搏器），明显液体潴留,需大剂量利尿者,起始治疗前患者已无明显体液潴留，体重恒定，利尿剂已维持在最合适剂量 b阻滞剂必须从小剂量开始（比索洛尔1.25mg/d等），24周剂量倍增 达到最大耐受剂量或目标剂量后长期维持，不按照患者的 治疗反应来确定剂量,b阻滞剂治疗CHF的要点,b阻滞剂的起始和维持治疗,何时开始治疗 ?,如何开始治疗 ? 如何维持用药 ?,为什么?,误区?,应用于何种病人?,受体阻滞剂在慢性心(CHF)中的应用,猝 死,静息心率 冠心病病残率、死亡率的强预测因素, 静息心率增快与心血管病死亡率和病残率成正相 关,独立于动脉粥样硬化其他危险因素。
14、 静息心率80-85bpm是正常和异常心率的分割水平 心率80bpm被证实易于使冠状动脉斑快破裂,-阻 滞剂有保护作用。 大量证据证明心动过速不仅是其他心血管危险因素 的一个“marker”，而且可导致额外的心血管系统的 损害。 应将静息心率作为心血管病人危险因素分层的参 数，预防性治疗可使病人获得更大的益处。,Paolo Palatini. European Heart Journal(2005)26, 943-945,猝死(ESC 2004 -阻滞剂专家共识),疾病 指征 类别 证据水平 AMI 一级预防 I A AMI后 一级预防 I A 心衰 一级、二级预防 I A 扩张性心肌病 一级
15、、二级预防 I A 长QT综合征 一级预防 I B,-阻滞剂的作用机制,降低交感神经张力 防止儿茶酚胺的心脏毒性作用 抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高 和 RAS 间的相互作用: 降低血压 缓解心肌缺血(减少心肌耗氧、冠脉血流有利的重分配） 改善心肌重构 减慢心率 减少心律失常（包括复杂室性心律失常 ) 提高心室颤动阈 降低猝死,心 律 失 常, 室上性心律失常 I 窦速、房速、房扑（控制室率） 房颤 预防（AMI 后、手术后、复律后等） I A 慢性控制室率 I B 急性控制室率 I A 转复窦律 IIa B 室律失常 交感激活、应激、AMI、围术期、心衰等诱发 I A 各种情况下防止
16、室律失常发展成猝死非常有效 I A,心律失常 （ESC 2004 -阻滞剂专家共识）,-受体阻滞剂临床使用的误区？,不同疾病治疗策略是否相同（AMI、CHF）？ 种族差异，还是个体差异？ 使用剂量是否充分？ 如何看待用药后的血压、心率变化？ 是否与药物剂量呈线性相关？ 如何对待药物治疗的正、副作用的平衡？,心梗后用-阻滞剂的安全问题,问题 观点 急性期 主要考虑威胁生命的严重副作用，安全性良好 长期用 须考虑各种副作用，实行个体化治疗 考虑改善生存率的可能得益 选用在临床试验中证实有效的1-阻滞剂 禁忌证 由于得益风险比合理，相对禁忌证趋向于放宽 老年、糖尿病、心力衰竭患者绝对得益更多 哮喘病
17、史、一般COPD属于相对禁忌证 仍然存在绝对禁忌证 ！,AMI后-阻滞剂相对禁忌证的新认识,MI后-阻滞剂使用不足的重要原因是原相对禁忌证中多数患者属于能够从-阻滞剂治疗中得益最多的人群（例如老年、糖尿病、心力衰竭患者） 多数患者接受-阻滞剂治疗后得益危险 患者报告的-阻滞剂副作用发生率医师预期 许多副作用是暂时性的，在继续治疗过程中消失 患者不应该失去接受-阻滞剂治疗的机会！,-阻滞剂治疗的绝对禁忌证,Howard PA, et al. Am Fam Physician 2000, 62:1853-60,-阻滞剂临床应用个体化和密切观察,选择-受体阻滞剂的最佳人群 选用临床试验证实有效的-受
18、体阻滞 剂 必需达到有效的 -阻滞的剂量 -受体阻滞剂的禁忌症,-受体阻滞剂的临床实践,比索洛尔 Concor 高选择性 b1受体阻滞剂,比索洛尔: 高选择性b1受体阻滞剂,无选择性,b1选择性,b2选择性,传统b-阻滞剂: 非选择性或低选择性,影响脂代谢： TG和 HDL 影响糖代谢：胰岛素抵抗，掩盖 低血糖征象 (禁用于II型糖尿病) 气道阻力，诱发哮喘 外周循环阻力，引起冷足病 降压效果不够理想,高选择性b-受体阻滞剂的优势,不影响糖代谢（可用于II型糖尿病合并高血压和冠心病） 不影响脂代谢（不增加心血管疾病的风险） 不增加气道阻力（合并慢支、肺气肿的患者安全性更高) 对外周循环影响最小
19、,更少的副作用 更确切的疗效,高选择性b1-阻滞剂克服传统b-阻滞剂的缺点,全面心脏保护,更小的副作用, 对呼吸系统，外周循环系统，糖代谢和脂代谢的不良影响 患者顺从性,CHF的猝死率和总死亡率 AMI的猝死率，再梗死率和总死亡率 II型糖尿病患者心血管发病率和致死率至少和ACEI同样有效 非心脏的血管手术患者围手术期死亡率和非致命性心肌梗死,BisoDIAS,Endgltig,58,优越的理化特性 稳定的药代动力学,中等肝脏 代谢,首过效应小,血浆清除 半衰期长,血浆蛋白结合率低,平衡清除,生物利用度高,不产生药物 相互作用,一日一次,无药物相互作 用及病理变化,肝肾功能不全 无需调整剂量,可靠的疗效,个体内及个体间差异小 = 药代动力学稳定,比索洛尔：最佳的药代动力学特性,几乎完全 吸收,血浆清除 半衰期长,高血压 冠心病 慢性充血性心衰* II型糖尿病高血压* 围手术期心血管保护,比索洛尔：全面心脏保护,新进展的治疗领域,比索洛尔全面心脏保护 充分体现b受体阻滞剂的优势,TIBBS,在三个主要心血管治疗领域,CIBIS II,UKPDS,冠心病,高血压,心衰,康 忻,5mg*10片装 2.5mg*10片装,谢 谢！,