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1、产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗,社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌70%,Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8.,3,医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌50%-60%,94.97 95.96 97.43,CHINET 2010-2012,肠杆菌科细菌 最需关注的-内酰胺酶是ESBLs ESBLs是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制,超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 高产头孢菌素酶(AmpC酶) 极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶KPC),MDR,XDR or PDR,超广谱-内酰胺酶(extended spectrum -lactamases
2、,ESBLs),是一类由质粒介导的2be类-内酰胺酶,能水解氧亚氨基-内酰胺抗生素,大多数能被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制。,头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟等,Common ESBL producers:,Klebsiella pneumoniae Escherichia coli Proteus mirabilis Enterobacter cloacae Non-typhoidal Salmonella (in some countries) First described in Germany (1983) and France (1985) among Klebsiella
3、spp,Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii PER-type and OXA-type enzymes are more common in Pseudomonas eruginosa and Acinetobacter spp.,ESBLs are rare in:,社区获得感染ESBLs流行情况,2002-2003年 中国7个地区 社区获得性感染病人分离的革兰阴性菌共2099株,肠杆菌科细菌产ESBLs,Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8.,ESBLs an emerg
4、ing problem Glasswell et al, Healthcare-associated Infection and Antimicrobial Resistance Dept & Antimicrobial Resistance Monitoring and Reference Laboratory, Health Protection Agency, Colindale, London,Species Distribution of GNB Causing IAIs 2,292 Isolates, China, SMART, 2002-2007,腹腔社区感染肠杆菌科细菌产ESB
5、Ls Asia-Pacific Region(SMART 2007),大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs发生率 SMART, 2002-2012, IAI, China,Data not published,北京协和医院杨启文教授提供,大肠埃希菌ESBLs发生率(HA vs CA),P0.001,P=0.001,北京协和医院杨启文教授提供,肺炎克雷伯菌ESBLs发生率(HA vs CA),P=0.177,P=0.404,P=0.181,北京协和医院杨启文教授提供,15,产ESBLs比例(Chinet监测2005-2012),我国耐药监测ESBLs的发生率 (主要是院内分离菌),%,Wang
6、H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208 CMSS/SEANIR/CARES. CMSS 2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,897904,year,产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加(Meta分析),产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析 包括16个研究 产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加( pooled RR 1.85, 95% CI 1.392.47, P 0.001),Mortality and delay in effective thera
7、py associated with extended-spectrum b-lactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60, 913920,Are ESBL producers associated with higher mortality?,Meta-analysis of mortality from bacteremia with ESBL prod
8、ucers Schwaber JAC Nov 2007 16 studies from 2000-2006 Crude mortality :34% (199/591) for ESBL producers vs. 20% (216/1091) for non-ESBL Pooled RR 1.85; 95% CIs 1.39-2.47 Delay in effective therapy in up to 44% patients with ESBL producers Schwaber JAC Nov 2007; Goff ICAAC 2006,社区获得(CA)产ESBLs大肠埃希菌尿路感
9、染危险因素,Clin Microbiol Infect 2010; 16: 147151,复杂性尿路感染 尿路结石 前列腺疾病 最近一年发作3次 以上尿路感染 最近3个月应用抗菌 药物,尤其是内酰胺类,20,年龄60岁以上 女性 糖尿病 反复的尿路感染 卫生保健相关感染 之前抗菌药物的应用(氨基青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类) 侵袭性泌尿道操作,Arch Intern Med. 2008 Sep 22;168(17):1897-902.,社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染 危险因素,社区获得性产ESBLs大肠埃希菌 菌血症危险因素(注重危险因素评估),J Microbiol Immunol I
10、nfect 2010;43(3):240248,年龄,性别,合并症,初始感染部位,临床表现,长期的照顾机构,22,医院获得性产ESBLs细菌感染危险因素,尿路/血管置管 使用抗菌药物 曾住院 2或3种抗菌药物联用 糖尿病 气管插管 肿瘤 肾功能衰竭 免疫缺陷 曾入住ICU,Emerg Health Threats J. 2012;5. doi: 10.3402/ehtj.v5i0.11589.,23,危险因素的阴性预测值更高,加强 ESBLs的检测,头孢噻肟 克拉维酸,头孢噻肟,头孢他啶,头孢他啶 克拉维酸,产ESBLs菌株感染治疗药物,治疗药物 碳青霉烯类 复合制剂 头霉素类 氨基糖苷类 氟
11、喹诺酮类 磷霉素 甘氨酰环类 (替加环素) 多粘菌素 呋喃妥因等,也可取得临床疗效,但一般不作为首选。,产ESBLs菌株亚胺培南MIC分布,亚胺培南和美罗培南的血浆浓度(1g),MIC90,Dreetz M et al. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:105-109.,亚胺培南 美罗培南,(常规剂量:0.5 Q6H;最小剂量: 0.5 Q8H),TMICs 40%以上,产ESBLs菌株血行感染:不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较,Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317,碳青霉烯类抗生素,产ESBLs菌株血行感染
12、:不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较,不同抗菌药物治疗方案30天病死率比较 :Thirty-day mortality rates 碳青霉烯类 12.9% (8 of 62) 头孢菌素 26.9% (7 of 26) 氨基糖苷类26.9% (7 of 26),选择碳青霉烯类抗生素作为产ESBLs菌株感染的经验性治疗的合理性!,Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mor
13、tality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581,存活率,耐药性逐年增加-CRAB是21世纪的耐药哨兵事 件,是21世纪的MRSA,%,year,耐药性(CHINET数据;不动杆菌),31,The Increasing Resistance Rates of Carbapenems in Enterobacteriaceae (CHINET Program: CHINA 2005-2012),Enterobacteriaceae
14、,K. pneumoniae,32,酶抑制剂复合制剂的地位,轻中度感染:可选择头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦 需加大剂量使用:头孢哌酮/舒巴坦2g/3g,q8h;哌拉西林/他唑巴坦4.5h,q6h 其他-内酰胺/-内酰胺酶复合制剂不推荐使用,产ESBLs菌株感染不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较,内酰胺酶抑制剂合剂 需要高的剂量(PK/PD参数的要求) 存在酶抑制剂不能灭活的染色体介导的AmpC酶 (3-5%) 不作为产ESBLs菌株严重感染病人治疗的首选! (近10%病人疗效不佳),Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469,MIC:64
15、mg/L,MIC:16mg/L,头孢哌酮/舒巴坦(2:1) PK/PD研究,MIC:32mg/L,来自张菁教授,抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性,3.0 Q12h,3.0 Q8h,8 2 18 4 30 8 17% 16 15% 32 2% 64 10% 耐药,36,头霉素类,对ESBL稳定,不被水解 临床疗效不够理想 外膜孔蛋白表达下降 诱导或高产AmpC酶,不建议作为产ESBL菌株感染一线治疗 可用于产ESBL细菌感染的降阶梯治疗,Int J Antimicrob Agents 2008;31:467-71Korean J Lab Med 2008 Dec; 28(06) 401-412,
16、产ESBLs菌株感染:不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较,氟喹诺酮类 部分临床研究证实环丙沙星治疗产ESBLs菌株感染的有效性 但产ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加! 中国台湾,20% 的产ESBL肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药 亚洲其他地区的产ESBLs菌株环丙沙星耐药率很高 美国,产ESBLs合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行,如1999年15家医院中的34肺克产ESBLs,其中仅42对环丙沙星敏感 尤其是中国大陆(产ESBLs菌株70%以上耐药) Bell JM, et al. Prevalence of extended spectrum b-lactamase (ESBL)-prod
17、ucing clinical isolates in the Asia-Pacific region and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (199899). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:1938. Yu WL, et al. Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing, fluoroquinolone-resistant isolates
18、of Klebsiella pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 2002; 40:46669. Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywide outbreak of extended-spectrum b-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:83441.,产ESBLs菌株血行感染:病死率增加的危险因素之一广谱头孢菌素的治疗,Bloodstream Infections Due
19、 to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581,产ESBLs菌株血行感染:头孢菌素的经验性治疗疗效判断与MIC的相关性,Bloodstream Infections Due to Extended-Spect
20、rum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581,Susceptible:MIC=8ug/ml,MICs =8 ug/ml,折点?,肠杆菌科对头孢类,氨曲南 新折点 (MIC g/ml)*,CLSI M100-S20. Table 2A.,*CL
21、SI 还改写了纸片扩散法的折点,评估了但不需要修改折点的药物,头孢吡肟 头孢呋辛,Cefamandole头孢孟多 Cefonicid 头孢尼西 许多第三、四代头孢 菌素 Moxalactam拉氧头孢,未被重新评估的折点,CLSI与EUCAST也不一致,产ESBLs菌株感染:不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较,头孢吡肟 体外往往敏感,但是 多个回顾性分析显示,头孢吡肟失败率为 2383%,尤其当产ESBLs菌株MICs 1 mg/ml. 一项随机单盲多中心试验显示,亚胺培南/西司他丁 (0.5 g q6h i.v.) 明显由于头孢吡肟 (2 g q8h i.v. ) 用于治疗ICU患者的院内肺炎
22、加大剂量(46 g administered as a continuous infusion or 2 g q6-8h with prolonged infusion)或联合阿米卡星可改善疗效,头孢吡肟并不是治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染的最佳选择,尤其是严重感染,Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469,产ESBLs菌株感染临床决策,1. 注重ESBLs危险因素的评估; 2. 选择药物时结合病情严重程度进行选择(分层); 3、使用合适剂量(选择复合制剂时,剂量应加大)。,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1)
23、:40-8.,危险因素和预后,西班牙13家三甲医院2004.102006.16000,000病人,产ESBL大肠埃希菌引起社区发作性败血症危险因素的多变量分析,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,影响预后的因素,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637,2012严重脓毒血症和感染性休克指南 2004,2008年指南基础上修订,脓毒症指南病情严重程度分级,sepsis:感染(确诊或拟诊)存在且合并全身感染表现 severe sepsis:sep
24、sis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注 septic shock:severe sepsis+液体复苏不能改善的持续低血压,52,Sepsis诊断依据,一般变量 体温38.3或90 气急 精神状态改变 显著浮肿或液体正平衡(20ml/kg/24h) 无糖尿病病人高血糖(7.7mmol/l) 炎症变量 WBC增多或减少(12000/ul或10% CRP2倍以上 PCT2倍以上,血流动力学变量 低动脉压:SBP40mmHg 器官功能障碍变量 低氧血症PaO2/FiO244.2umol/l 凝血功能异常(INR1.5或APTT60s 肠梗阻(无肠鸣音) 血小板减少(70umol/L) 组织
25、灌注变量 高乳酸血症(1mmol/L) 毛细血管再灌注下降,Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637.,Severe sepsis,定义:sepsis导致的组织低灌注或器官功能障碍(以下任一条由感染导致) Sepsis导致的低血压:SBP40mmHg 乳酸升高 少尿:2h液体复苏后尿量176.8umol/l TB34.2umol/L 血小板1.5,54,重症脓毒症及脓毒性休克,severe sepsis:sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注 septic shock:severe sepsis+液体复苏不能改善的持续低血压,Crit Care
26、 Med, 2013; 41(2): 580-637,Parasite,Virus,Fungus,Bacteria,Trauma,Burns,Sepsis,SIRS,Severe Sepsis,Severe SIRS,Adapted from SCCM ACCP Consensus Guidelines,shock,BSI,56,重症肺炎的诊断依据,意识障碍 呼吸频率30 次/分 少尿,尿量50% 并发脓毒性休克 呼吸衰竭:动脉血气分析PaO250 mmHg,PaO2/ FiO2300 消化道出血、抽搐、肺外感染( 包括败血症) 、休克及弥漫性血管内凝,根据病情分层治疗 国内ESBLs菌株感染
27、治疗,1. 严重感染的病人:碳青霉烯类; 2. 轻中度的感染:可选择复合制剂(舒普深等),应用时剂量应加大;疗效不佳 时可改碳青霉烯类; 3. 头霉素也可应用,但耐药比国外严重; 4. 环丙沙星85%左右耐药;阿米卡星50%左右耐药。,临床病例,患者曹,女,70岁, 发热、呕吐伴腹泻2天,就诊肠道门诊 血常规:WBC 22.4*109/L,N 93.7% CRP:258.5mg/L,临床诊断是: 细菌感染性腹泻继发败血症,临床病例,PCT:20.8ng/ml 肾功能:Bun 11.21mmol/L,Cr 236umol/L,大便常规,治疗及体温变化,头孢曲松2g,q12h,碳青霉烯类(泰能0.
28、5g,q8h),年龄60岁以上 女性 糖尿病 反复的尿路感染 卫生保健相关感染 之前抗菌药物的应用 特别的抗菌药物:氨基青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类 侵袭性泌尿道操作,ARCH INTERN MED/VOL 168 (NO. 17), SEP 22, 2008,社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染 危险因素,7月25日血培养产ESBLs大肠埃希菌,其他有ESBLs危险因素的感染,胆道感染 泌尿道感染 腹腔感染 肝脓肿 等感染,没有继发 severe sepsis septic shock,可以首选高剂量的复合制剂 ,疗效不佳时改为碳青霉烯类,何礼贤教授总结的: 产ESBLs菌感染治疗策略,区别化(区分感染靶器官,病情严重性分层) 地方化(当地ESBLs类型、分布、药敏) 规范化(基本原则、有效药物及其选择) 多样化(避免集中使用单一药物增加耐药选择性压力),ESBLs问题,社区感染不少病人存在,院内感染很高; (产ESBLs危险因素的评估极为重要) 重症感染病人起始的恰当治疗影响预后; (病情评估是选用药物的重要参考因素) ESBLs仍需检测; (产ESBLs菌株感染,即使药敏敏感,没有明确的低MIC值,头孢菌素仍不能用),1.送培养尽可能获取病原学依据,转为目标治疗 2.监测症状、体征、血炎症指标变化,Thank you for attention!,