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1、从临床病例中看： 牛奶蛋白过敏的多面性,CMA常见皮肤反映,与CM相关的皮肤等反映,6月龄。2月龄时吃CM并出现肠绞痛，每次CM后数分钟内，出现面部潮红、荨麻疹、手腕和脚踝处神经性水肿。,2月龄，吃CM后4h，全身皮肤发红，HR193,Al Dhaheri, BMJ Case Rep, 2013,病例: 迁延泻，便带血丝,患儿，8周 饮食：配方奶粉喂养 症状：大便次数较多，大便带血丝，有粘液,胃口好，生长营养指标正常 首先考虑牛奶过敏 治疗：回避普通奶粉，食用AAF，三天后血便消失,病例：进食后呕吐,患儿5月，配方奶喂养 每次进食约20分钟后都会出现呕吐， 呕吐严重时有咖啡色液体 体检: 消瘦
2、、身高明显落后 钡餐检查：胃食道反流 治疗1： 服用止酸剂 无效 治疗2： 止酸剂+停普通配方奶，食用AAF后，呕吐止,病例：腹泻，血样大便，伴贫血,4月女孩 母乳喂养 大便稀薄，一日6次，有时血丝，3月后血样大便，贫血 肠镜结肠多发溃疡，病理嗜酸细胞大于30个/ HPE 停母乳，改纽康特，症状消失,1岁,CMA最常见特征除AD外，主要表现为胃肠道疾病,包括 食物蛋白诱导的小肠结肠炎 便秘 过敏性嗜酸性粒细胞性肠胃疾病 GER 吐血 粘液血性腹泻 慢性水样泻 急、慢性胃炎,Zahr MM, Egyp J Immun, 2014;21(1):27-31,吞咽困难，呕血，黑便 反刍，恶心/嗳气 弓
3、腰，心动过缓 呃逆， SANDIFERS 综合征 吸入，喉炎/喘鸣 感染，声嘶,腹泻， 血便， 鼻炎 鼻粘膜充血， 过敏症 便秘，湿疹/皮炎 血管性水肿， 嘴唇水肿 荨麻疹/搔痒,易激惹 肠绞痛 拒食 生长发育障碍 呕吐 反流 缺铁性贫血 呼吸暂停/婴儿猝死综合 征 喘息 睡眠障碍,胃食管返流,牛奶蛋白过敏,胃食管返流和牛奶蛋白过敏,Salvatore S, Vandenplas Y. Pediatrics 2002;110:972-84,16%-42%胃食管返流性疾病患儿会出现牛奶蛋白过敏的症状,食物蛋白不耐受对反流性食管炎婴儿的影响,19例CMPA/I婴儿 （平均年龄5月）：9 例食管炎、
4、9例胃/十二指肠炎性 AAF治疗3个月，2周内症状缓解 激发试验：12/19 不耐受普通婴儿奶粉,牛奶蛋白过敏,婴儿肠痉挛,胃食管返流症,食物过敏婴儿的胃食管返流性疾病、肠痉挛和便秘,CMPA/I或食物过敏可能导致婴儿胃食管返流性疾病、肠痉挛和便秘 这些疾病的婴儿常常对低敏奶粉或母亲饮食回避有反应 需要进一步明确婴儿肠道食物过敏的机制和临床指标,GER：婴幼儿呕吐常见原因,GER原因： 食道下端括约肌松弛（LESR) 一过性LESR(TLESR)* 胃顺应性下降 气道阻塞 TLESR重要原因：食物过敏及食物过敏所致胃肠道慢性炎症 特应质婴儿，不同成分配方奶喂养，30min后测定食道下端压力：
5、全蛋白奶组TLESR显著重于禁食及游离氨基酸配方喂养者,* 是GER中的主要病理生理基础,食物过敏：致胃排空延长,采用体表胃电描记法测定不同配方喂养的特应质及非特应质婴儿发现： 特应质婴儿摄入全蛋白奶后10min即出现胃动力紊乱、胃蠕动快慢不一，导致婴儿过早出现饱腹感和胃排空延迟 进食不同配方奶60min后： 酪蛋白为主的配方奶：83%胃残 留 乳清蛋白水解配方奶：45%胃残 留,PID与CMA的临床表现,Melo MK, ISRN Pediatrics, 2013,ID470286,CMPA与乳糖不耐受的比较,过敏性疾病是全身性疾病,药物过敏,过敏性疾病的自然进程 （Atopic March
6、）,过敏性疾病不同年龄的患病率 （丹麦）,Nissen SP, Pediatr Allerg Immunol, 2013;24:549-55,19,致命和接近致命的食物过敏反应,*新英格兰医学杂志 1992年8月6日,八种主要过敏食物,食物过敏自然史, 牛奶 鸡蛋 花生, 鱼，坚果,患病率,年龄,3 yrs 5 yrs,6 months,同一食物家族中交叉过敏的频率,Ho MHK, Clinic Rev Allerg Immunol, 2014;46:225-40,IgE介导的过敏交叉反应蛋白,Kliegman RM, Nelson Textbook of Pediatrics,19ed, 2
7、011;823,常见食物过敏及交叉反应的自然史,Kliegman RM, Nelson Textbook of Pediatrics,19ed, 2011;821,食物过敏交叉反应,同类食物交叉反应 对牛奶过敏, 对羊奶、马奶也可能过敏 对鸡蛋过敏，对鸭蛋、鹅蛋也可能过敏 不同类食物交叉过敏 对牛奶过敏，40%会对豆蛋白过敏（欧洲） 因此，当婴儿发生食物过敏时， 食物替代是不安全的,不同食物发生过敏时年龄不同,对牛奶、鸡蛋、鱼的过敏主要发生于2岁前 对水果、豆类、蔬菜的过敏主要发生于2岁后,食物过敏反应的种类,食物过敏: 症状,急性过敏综合征 !,喘息 哮喘 咳嗽 鼻炎,湿疹 搔痒 皮疹 荨麻
8、疹 水肿 干燥,腹泻 直肠出血 呕吐 拒食 生长发育迟缓 反流 便秘 腹痛,口腔过敏综合征 咽/ 唇 /舌 水肿 / 搔痒,牛奶过敏的认识过程,9000多年前，动物奶被引入人类饮食 有据可查的首先报道CM不良反应者是公元前370年时的希波克拉底，认为皮肤及胃肠道症状是CMA的主要表现 500年后，古希腊名医Galen提出了上述症状与CM间的因果关系 20世纪初，德文文献报道了摄入CM后腹泻、生长迟缓和过敏性休克 50余年前，开始对CM过敏原的研究,牛奶过敏,King（1973）等一些学者开始牛乳过敏原的识别鉴定等研究，目前国际公认的过敏原：乳球蛋白、 a酪蛋白、牛血清白蛋白和-乳白蛋白； 01
9、岁内牛奶特异性IgE阳性率最高，3岁后逐渐降低 鸡蛋过敏的孩子（50%）同时可有牛奶过敏，与SIgE水平呈正相关 50 %80%牛奶过敏婴儿可出现吸入性过敏原过敏 牛奶过敏婴儿存在哮喘、湿疹、过敏性鼻炎等特应性疾病的发病风险,最常为IgE识别: 酪蛋白和-乳球蛋白 所有牛乳蛋白都是潜在的过敏原 75% 牛乳蛋白过敏的患者对几种蛋白都致敏,牛乳,乳清蛋白 20%,酪蛋白 80%,Wal, Ann.Allergy Asthma Immunol., 2002,牛乳蛋白过敏原,牛奶蛋白包含36种以上的蛋白质,牛奶蛋白过敏 蛋白过敏原,主要成分 大约的分布% 酪蛋白 82 + 乳清蛋白 10 -乳球蛋白
10、* + 4 a-乳球蛋白 + 1 血清蛋白 +,主要过敏原,过敏性,不同年龄对牛奶蛋白过敏不全相同,婴幼儿：乳清蛋白、 -乳球蛋白、免疫球蛋白 大孩子： -乳球蛋白、酪蛋白、-乳清蛋白 成人：酪蛋白,CMPA/I是婴儿和低龄儿童最常见的食物不良反应 5%-15%儿童存在着疑似CMPA/I的症状 发病率实际为2%-3%（激发试验结果）,牛奶蛋白过敏或不耐受 （CMPA/I）发生率,下列食品含牛奶蛋白,牛奶（新鲜/UHT) 酥油 牛奶饮料 酸奶 人造黄油 奶粉 鲜乳酪,凝乳 奶渣 干酪 奶油/人造奶油 炼乳 黄油 冰激凌,牛奶蛋白的隐蔽来源,酪蛋白 乳白蛋白 乳固体 水解酪蛋白 奶糖 奶蛋白 乳清
11、硬颗粒 乳球蛋白,脱脂乳颗粒 乳清蛋白 乳糖 乳脂 水解的乳清蛋白 脱脂奶粉 修饰奶粉,纯母乳喂养儿也会牛奶过敏,原因 宫内致敏(妈妈在孕期摄入大量牛奶，鸡蛋，有壳海鲜) 哺乳期摄入大量牛奶，鸡蛋，有壳海鲜,牛奶蛋白症状的介导机制,如何判断宝宝是否有食物过敏,排除细菌/病毒感染等原因后，出现以下五大表现 -特应性皮炎 -反复呕吐/持续腹泻 -频繁咳嗽/气喘 -生长缓慢 -频繁哭吵,牛奶过敏的三组反应,第1组（摄入后1h内发生） 急性皮疹（口周红斑、面部神经性水肿、荨麻疹、湿疹处瘙痒），伴/不伴急性过敏症状。CM-IgE高滴度 第2组 出现反应在摄入牛奶1-24h后，主要为胃肠道症状（呕吐、腹泻
12、），无明显的IgE致敏表现 第3组 症状出现于激发后24h-5d，表现为AD恶化、咳嗽、喘息 和/或腹泻。合并AD者有程度不等的IgE致敏表现,Ho MHK, Clinic Rev Allerg Immunol, 2014;46:225-40,CMA：即刻及晚期反应,CMA即刻发生的症状,即刻发生：进食牛奶后2h发生的症状 包括 呼吸困难 喷嚏、鼻痒、鼻塞 眼痒/红 湿疹 唇、舌或面部肿胀，itchy mouth 腹泻 呕吐 皮疹、荨麻疹、发红或痒,资料来源：美赞臣官网,CMA迟发症状,进食后2h-2天发生 包括 皮肤：皮疹、红/痒 便秘 肚子痛 稀便或便次频繁 绞痛样症状 大便带血或粘液 反
13、流,资料来源：美赞臣官网,致敏食物引起的临床症状 （n）,杨珍，临床儿科杂志，2009；27:458,CMA:越年幼，消化道症状越明显,159例，2岁以下,诊断方法,皮肤点刺试验 -阴性预测值95% -阳性预测值50% 特异性IgE检测 皮肤斑贴试验（无标准化试剂） 食物回避试验 食物激发试验,对皮肤点刺试验应用于食物过敏研究的正反两方面意见,Caffarelli C, Ita J Pediatr, 2013;39:48,sIgE水平及阳性提示价值,720例特应质儿童不同食物过敏发生率 n（%）,杨珍，临床儿科杂志，2009；27:458,疑似CMPA患儿的临床评估,病 史,发病年龄、临床表现
14、、喂养史、辅食添加时间、食物或其他因素所致的相关症状、家族或个体特应性疾病史,体 格 检 查,检查食物过敏的体征、与相关疾病鉴别,筛 查 试 验,血清总IgE、嗜酸细胞、血清特异性IgE、SPT、斑贴试验、膳食回避试验,诊 断 确 定,*必要行胃肠病学试验 （内窥镜、组织学、炎性标记、胃肠动力）,Canani RB,et al. The diagnosis of food allergy in children. Curr Opin Pediatr, 2008；20: 584-589,食物回避简易有效的诊断治疗二合一的方法,怀疑牛奶过敏 回避牛奶食品+游离氨基酸配方（2-4周） 症状缓解 症状
15、未缓解 初步诊断牛奶蛋白过敏 儿科过敏专科医生,牛奶过敏的治疗,母乳喂养者 -降低母亲的过敏原负载 -严格避免辅食中含牛奶蛋白 配方奶粉喂养者 -膳食回避 -给予有治疗牛奶过敏作用的配方奶,AAF 与eHF、pHF的比较,Frances Latcham et al, J Pediatr 2003(MFPA) :29.7%;THIN Database(UK), 1000 random CMA patients analysed by J Guest:29% Abstract WCPGHAN accepted , publication co-authored by G Lack,牛奶过敏的治疗原
16、则,严格避免牛奶蛋白 (包括牛奶及其奶制品),选择牛奶替代品,牛奶替代品需满足以下要求： 营养全面且不会引起免疫介导的反应 无过敏原性或低过敏原性的 营养成分 (临床证实有助于生长发育和营养状态良好) 可口的 容易配制的,延迟固体食物的添加 (尤其是鸡蛋),国际儿科专家推荐的婴儿食物过敏饮食管理金标准,管理：婴儿乳配方,大豆（证实大豆IgE阴性） IgE介导的牛奶过敏患儿，90%患儿可耐受 部分水解 不是低变应原！ 氨基酸要素配方乳 无变应原性,管理：婴儿乳配方,eHF是下列的一线治疗（其B-乳球蛋白与母乳中大小相近） -婴幼儿轻-中度CMA -肠绞痛 -反流 -腹泻（对继发性乳糖不耐受者不宜
17、） AAF是下列的一线治疗（尤其对合并生长发育迟缓） -有牛奶急性过敏病史 -Heiner综合征 -嗜酸粒细胞性食管炎 -严重胃肠和/或皮肤表现 大豆蛋白 不耐受eHF，且CMA为IgE介导型、无大豆蛋白过敏的6月龄以上者,牛奶蛋白过敏综合症配方奶品种选择,纽康特使用前后对比,纽康特治疗前,纽康特治疗后,CMPA/I的预后（1）,Host A, et al. Clinical course of cows milk protein allergy/ intolerance and atopic diseases in childhood. Pediatr Allergy Immunol, 20
18、02, 13(Suppl. 15): 2328,CMPA/I的预后（2）,Host A, et al. Clinical course of cows milk protein allergy/ intolerance and atopic diseases in childhood. Pediatr Allergy Immunol, 2002, 13(Suppl. 15): 2328,CMPA/I的预后（3）,Host A, et al. Clinical course of cows milk protein allergy/ intolerance and atopic diseases
19、 in childhood. Pediatr Allergy Immunol, 2002, 13(Suppl. 15): 2328,嗜酸粒细胞性食管炎诊疗流程,以氨基酸为基础的配方粉可改善 胃食管反流所致嗜酸粒细胞性食管炎,Kelly KJ, Lazenby AJ, Rowe PC et al. Gastroenterology 1995; 109: 1503-12,评价胃食管反流症状持续存在、活检异常是否与摄入特定食物相关,结论：AAF在26周内显著减少上皮内嗜酸粒细胞平均数量，具有统计学意义（P=0.005）。,要素饮食是儿童和青少年嗜酸粒细胞性 食管炎（EE）患者的一项有效治疗方案,Ma
20、rkowitz JE, Spergel JM, Ruchelli E et al. American J Gastroenterol 2003;98:777-782,*,*,*,*,*,*,*P0.01,接受要素饮食（纽康特）疗法前、治疗后1个月时有症状的患者人数,界定EE患者人群，并评估该患者群对于要素饮食的反应,结论：EE患者接受要素饮食（纽康特）治疗10天内可显著（P0.01）改善症状。,嗜酸性细胞性食管炎：381例儿童10年经验,Liacouras CA, Spergel JM, Ruchelli E et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3:
21、 1198-1206,严格氨基酸饮食疗法对食管嗜酸性粒细胞数量、GER症状和吞咽困难的影响,一项回顾性研究，对所有EoE患者进行评估（10年经验）,结论：清除食物抗原可以使98的EE患儿临床症状及食管组织学结果得到改善使用AAF效果明显优于选择性食物回避（p0.05）,纽康特：改善持续腹泻合并营养不良患儿预后,1998.4-2000.5 200名6-24月龄赞比亚持续腹泻儿童，合并麻疹、水痘、母乳喂养者除外 分为纽康特治疗组、普通奶粉/豆奶对照组 观察4周,Amadi B, JPGN, 2002;34(Suppl 1):S54-S56,纽康特：改善持续腹泻合并营养不良患儿预后,纽康特：改善持续
22、腹泻合并营养不良患儿预后,纽康特：对母乳喂养儿肠绞痛的影响,研究显示母乳喂养与奶粉喂养儿有相似的肠绞痛发病率 一项含85例母乳喂养肠绞痛儿母亲的研究表明，若母亲严格去除其饮食中牛奶成分后，56%患儿症状明显缓解；如再次引入含牛奶饮食，则66%患儿重新出现肠绞痛 有报道纽康特对牛奶喂养儿肠绞痛有高效缓解作用,Estep DC, Acta Paediatr, 2000;89:795-802,纽康特：对母乳喂养儿肠绞痛的影响,入选病例满足： 年龄 2-7周 由儿科医生确定身体健康 突然哭闹和焦躁每天至少3h，每周至少4d，持续 至少2周 严格母乳喂养,纽康特：对母乳喂养儿肠绞痛的影响,纽康特：对母乳
23、喂养儿肠绞痛的影响,哭闹改善快于焦躁 症状改善率与牛乳喂养儿相似,纽康特：对母乳喂养儿肠绞痛的影响,WAO有关CMA奶粉的推荐,Fiocchi A, WAO J, 2010;3:57-61,纽康特：显著改善消化道相关症状,纽康特 用于治疗 消化道疾病,1. Hill DJ, et al. The Journal of pediatrics. 2000;136:641-647. 2. Markowitz JE, et al. The American journal of gastroenterology. 2003;98:777-782. 3. Andorsky DJ, et al. The
24、Journal of pediatrics. 2001;139:27-33.,AAF：氨基酸配方,AAF治疗显著减轻GER婴儿的痛苦表现(P=0.01)1,AAF平均治疗8.5天后，EE婴儿症状减轻(P0.01)2,AAF早期干预有助于减少SBS婴儿术后肠外营养的持续时间和胆汁淤积的发生率3,EOS激活及脱颗粒可导致急性和持久的效应，研究发现TH2相关的嗜酸性粒细胞变应性炎症对GI变应性炎症与胃肠动力异常的关系。Eotaxin及EOS在GI过敏性高敏反应的潜在机制，嗜酸性粒细胞颗粒MBP会降低上皮细胞的屏障功能。而肠道通透性增加与CMA及功能性胃肠道疾病有关。,纽康特：促进婴儿生长发育,一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验，观察深度水解蛋白配方（eHF）和游离氨基酸配方（纽康特，AFF）对牛奶过敏婴儿生长发育的影响, 45例牛奶过敏婴儿分别食用深度水解蛋白配方粉（n=22）或纽康特（n=23） 结果显示，两组婴儿最初的体重增加相似，但是随后深度水解蛋白配方组体重下降，而纽康特组一直保持增长；纽康特组身长有增长，而深度水解蛋白配方组身长增长不明显，两组有统计学差异,eHF与AAF对婴儿体重的影响,eHF与AAF对婴儿身长的影响,P=0.006,Isolauri E, et al. The Journal of pediatrics. 1995;127:550-557.,谢 谢！,