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1、中西医结合防治冠心病 麝香保心丸研究进展,复旦大学附属华山医院 范维琥,麝香保心丸研究新进展,3,麝香保心丸研究进展,2,临床应用研究,1,药物组方的探索和作用机制研究,4,心血管保护作用的临床探索,药物组方的探索和作用机制研究,麝香保心丸所获奖项 国家首批中药保护品种 中国中药名牌产品 国家优质新产品 国家传统医药荣誉奖 医药科技成果优秀奖 医药管理局优质产品 中药科学技术进步奖 中国中西医结合科技奖,苏合香丸,宋代太平惠民和剂局方古方 13味药,冠心苏合丸,1974年 朱砂（含硫化汞） 青木香（含马兜铃酸）,苏冰滴丸,1976年 冰片含量高,1979年 价格高 药丸大,人参苏合香丸,麝香保
2、心丸,现在 2.85mm微粒丸,麝香保心丸药物组方的探索,国家中药保密品种,药物作用特点,温寒并用，以温为主。通补兼施，以补为辅 降低心率、降低心肌耗氧量的同时，提高心肌收缩力、提高心肌耐缺氧能力，增加冠脉流量。对血压心率具有双向调节作用,国家医疗保险药品诠释 (中药卷) P149-150,麝香保心丸多环节防治冠心病,临床应用研究,功能主治 芳香温通，益气强心；用于心肌缺血引起的心绞痛、胸闷及心肌梗死 缓解心绞痛发作 预防心绞痛发作、提高稳定性心绞痛病人的运动耐量，改善生活质量,麝香保心丸临床应用指证,麝香保心丸与硝酸酯类药物的临床疗效对比,最快30秒起效，83.4%的病人在5分钟内症状缓解，
3、作用时间长达6.4小时。,P0.05,王受益,戴瑞鸿,金椿.麝香保心丸治疗冠心病心绞痛的临床观察. 中国中西医结合杂志, 1996,16(12):717-720,快速改善心肌缺血-扩张冠状动脉作用,张高峰,王受益,戴瑞鸿. 麝香保心丸对大鼠离体主动脉环的药理作用.中国新药与临床杂志, 1998,17(6):339-341,麝香保心丸水溶液的浓度梯度小 大,快速扩张冠状动脉，低浓度时直接扩张，高浓度时呈内皮依赖性扩张。,预防心绞痛发作Meta分析,长期服用治疗稳定性心绞痛,200名冠心病稳定性心绞痛患者 随机、非盲对照临床试验 麝香保心丸组（常规冠心病药物治疗的基础上加用麝香保心丸2丸/次，3次
4、/日，至少6月）和对照组（常规冠心病药物治疗） 中位随访时间为2.25年（范围0.62.75年） 长期服用麝香保心丸（至少6月）可明显减少心绞痛及部分其他临床事件的发生，减少硝酸酯类药物的使用量。,长期服用治疗稳定性心绞痛,提高稳定性心绞痛病人的运动耐量,112例稳定性心绞痛患者，服药2周,王受益 戴瑞鸿等，人工麝香保心丸治疗冠心病心绞痛112例临床观察中国中西医结合杂志 1998.04.20; 18(4): 204-207,麝香保心丸治疗后增加心肌灌注,总有效率 70.6%,罗海明，戴瑞鸿等。麝香保心丸改善心肌缺血作用的核心脏影像学研究，中国中西医结合杂志1996,16(6):325-5,心
5、肌影像学实验SPECT,麝香保心丸安全性评价-1,上市后临床安全性评价（PMS） 麝香保心丸于1981年正式被批准上市，用于临床治疗，累计已有8000万人次使用 根据上市以来的临床观察荟萃分析（Meta分析），2577例临床病例未见严重不良反应,周贤刚; 王宏伟; 余广彬，麝香保心丸治疗冠心病心绞痛的Meta-分析，中成药 2004.12.15; 26(S:S): 1-6,麝香保心丸安全性评价-2,前瞻性临床研究 麝香保心丸 2粒tid口服治疗（6个月）对血常规指标无不良影响,在治疗前后各时间点两组患者的血常规总体水平都相同，无明显差异。各组内在治疗前后血常规总体水平亦无明显变化,RBC101
6、2/L WBC109/L,PLT109/L,王丽洁; 罗心平等，冠心病稳定性心绞痛患者长期应用麝香保心丸的临床耐受性与安全性评价，中国中西医结合杂志 2008; 28(5): 399-401,麝香保心丸安全性评价-3,前瞻性临床研究 麝香保心丸2粒tid口服治疗（6个月）对肝肾功能无不良影响,王丽洁; 罗心平等，冠心病稳定性心绞痛患者长期应用麝香保心丸的临床耐受性与安全性评价，中国中西医结合杂志 2008; 28(5): 399-401,ALT U/L,Scr umol/L,在治疗前后各时间点两组患者的肝肾功能总体水平相同，无明显差异。各组内在治疗前后肝肾功能总体水平亦无明显变化,麝香保心丸安
7、全性评价-4,麝香保心丸安全性高，不良反应少。舌下含服者偶有麻舌感 国家不良反应监测中心报告显示：麝香保心丸未见过敏反应、消化道出血、血小板减少、糜烂性胃炎、诱发青光眼、昏厥等不良反应,孕妇禁用 过敏性体质慎用,麝香保心丸合并用药情况,200名冠心病稳定性心绞痛患者,麝香保心丸研究进展,改善血管内皮功能，抑制动脉粥样硬化,稳定性心绞痛患者，80例 正常对照组（40例）：常规治疗； 麝香保心丸组（40例）：常规治疗麝香保心丸 2粒tid（至少6个月） 随访3个月、6个月、18个月,内皮依赖性舒张功能（FMD）增强,P0.05,一氧化氮（NO）水平增高,随访期间麝香保心丸组FMD、NO、NOS、S
8、OD、ET均较对照组改善,内皮依赖性舒张功能（FMD）一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（NOS）、超氧化物歧化酶（SOD）、内皮素（ET）,王丽洁、罗心平等，长期口服麝香保心丸改善冠心病病人血管内皮功能的临床研究，中西医结合心脑血管病杂志，2008; 6(2): 129-131,麝香保心丸保护内源性一氧化氮,罗心平等，麝香保心丸对高脂血症兔动脉壁一氧化氮代谢影响的研究，中国中西医结合杂志 1998；18（suppl）：3638,新西兰兔实验，时间八周 正常对照组：喂饲基础颗粒饲料； 高脂血症对照组：喂饲高脂饲料 麝香保心丸组：喂饲高脂饲料及麝香保心丸,eNOS mRNA,eNOS活力,eNO代谢
9、产物,对动脉粥样硬化早期的作用,植物血凝素样氧化低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）的表达是血管内皮细胞出现功能异常的最早期标志，在粘附分子的产生及AS的形成中起重要作用。,对动脉粥样硬化早期的作用,研究发现麝香保心丸组的LOX-1的表达明显低于单纯高脂组水平。表明麝香保心丸有保护内皮细胞，抑制早期动脉硬化的作用。,观察指标： 血脂代谢 免疫组织： LOX-1 PCR：LOX-1基因表达,LOX-1实时定量PCR 分析,董波等，麝香保心丸对实验性动脉粥样硬化兔LOX-1蛋白及基因表达的影响 ，上海中医药大学学报 2008；22（2）：4345,关注机体自身修复,血管新生是慢性炎症反应的重要组成部
10、分和自然反应，是一种对缺氧缺血损伤的代偿机制。在冠心病的二级预防中，应当更关注对于这一自然过程的调节。 中国哲学（中医理论）：天人合一,控制外来致病因素,调动内在修复机制,促进鸡胚绒毛尿囊膜（CAM)的血管生成作用,（加有生理盐水的CAM）,（加有麝香保心丸的CAM）,汪珊珊，李勇等。麝香保心丸对鸡胚绒毛尿囊膜及培养的血管内皮细胞的促血管生成作用，中国中西医结合杂志2003,23(2),麝香保心丸促进培养的牛肾上腺微血管内皮细胞管腔结构形成,（ 生理盐水对照组细胞 ）,（麝香保心丸组细胞）,促进体外培养的内皮细胞形成管腔结构,汪珊珊，李勇等。麝香保心丸对鸡胚绒毛尿囊膜及培养的血管内皮细胞的促血
11、管生成作用，中国中西医结合杂志2003,23(2),10例病人（CAG或OMI），麝香保心丸长期治疗后对心肌灌注/代谢的改善,心肌影像学实验PET,服药前PET心肌扫描 6月时PET心肌扫描,罗海明，戴瑞鸿等。麝香保心丸改善心肌缺血作用的核心脏影像学研究，中国中西医结合杂志1996,16(6):325-5,所有药物都减少斑块内CD34阳性面积 辛伐他汀组vs 对照组 P0.01 红景天组vs 对照组 P0.01 麝香保心丸组 vs对照组 P0.01 所有药物都减少斑块内VEGF阳性面积 辛伐他汀组vs 对照组 P0.01 红景天组vs 对照组 P0.01 麝香保心丸组 vs对照组 P0.01,
12、促血管新生中药对斑块内新生血管的影响,对照组斑块 红景天组斑块 麝香保心丸组斑块 MMP-3 免疫组化染色 MMP-3 免疫组化染色 MMP-3 免疫组化染,促血管新生中药对斑块稳定性的影响,放大250倍,各药物都减少斑块内MMP-3面积 辛伐他汀组vs 对照组 P0.01 红景天组vs 对照组 P0.01 麝香保心丸组 vs对照组 P0.01,促血管新生中药对斑块稳定性的影响,在同一动物双模型（同时有心肌缺血和动脉粥样斑块）发现： 麝香保心丸促进缺血心肌血管新生 麝香保心丸抑制斑块血管新生,李天奇、范维琥等，麝香保心丸和辛伐他汀对兔股动脉粥样硬化斑块稳定性的影响，中华老年心脑血管病杂志200
13、6; 8(5): 296-299,促进治疗性血管新生的双向调节作用,促血管新生中药对肿瘤细胞的影响,中医药对于机体自身的调节双向性 麝香保心丸对人结肠癌细胞LoVo分泌bFGF和细胞周期无影响,心血管保护作用的临床探索 减少心血管事件,曾群英，王礼春等。急性冠脉综合征早期应用麝香保心丸临床疗效及安全性研究，中西医结合心脑血管病杂志2003,4,预防急性冠脉综合症减少危险事件,治疗稳定性心绞痛减少危险事件,治疗稳定性心绞痛减少危险事件,物质基础研究,8批号共13个样品，测定HPLC/ELSD指纹图谱相似度高，可确保不同批次的麝香保心丸有效成分稳定,不同批次产品指纹图谱相似度高,b,蟾酥体内药代动力学研究,麝香保心丸安全性研究,蟾酥单体和蟾酥提取物的半衰期都很短，体内不易产生蓄积，避免了不良反应 地高辛消除半衰期为36小时,大鼠静注（1 mg/kg）和口服（20 mg/kg）后药时曲线图 脂蟾毒配基(a)华蟾毒精(b)蟾毒他灵(c),C,麝香保心丸用药建议,谢 谢！,