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1、从循证证据看ARB的临床使用,王守忠 哈医大附属二院,同类ARB降压疗效,降压才是硬道理,收缩压每下降2-5毫米汞柱,脑卒中死亡,614,冠心病死亡,49,37,总死亡率,2003，JNC7,RAAS-学术关注新热点,AT3、AT4、Ang、Ang、Ang1-7、Ang1-6、Ang1-9、 ACE2?,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,非ACE途径,肾素,ACE,AT1-受体,细胞生长,血管收缩,水钠潴留,交感兴奋,t-PA,组织蛋白酶G,糜酶,CAGE,ARB,ARB与受体结合紧密度决定降压疗效,中国医学论坛报，2007年7月12日 A12,坎地沙坦受体结合紧密，优于氯沙坦、缬沙坦、替
2、米沙坦，等同于奥美沙坦,Meta分析ARB降压的临床差异,Journal of Human Hypertension, 2002, 16: s9-s16,副作用小，且不随剂量增加而递增,C副反应,低血压,肌酐增加,血钾增加,0,5,10,15,20,25,安慰剂,坎地沙坦,患者（）,CHARM-Overall 停药探讨,n=311 4mg,0,1,2,3,4,5,安慰剂,坎地沙坦,副作用导致的停药（）,高血压患者由于副作用导致的停药,n=537 8mg,n=303 16mg,n=573,1.6,2.2,1.6,2.6,16.7,21.0,1.7,3.5,3.0,6.2,0.6,2.2,Belc
3、her G, et al. J Hum Hpertens, 1997, 11 Suppl 2:s85-s89; Belcher G, et al. J Hpertens, 2000, 18 Suppl 2:S94,Philipp T et al. J Hum Hpertens, 1997, 11 Suppl 2:s67-8; Jones JK, et al. BMJ, 1995, 311: 293-5,Bloom BS, et al. Clin Ther, 1998, 20:671-s81; Preffer MA, et al. Lancet, 2003, 362:759-66,这类药物尚有缬
4、沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦和替米沙坦等。其中坎地沙坦作用强大、应用剂量小、维持时间长、谷峰比值高(80%)是目前这类药物之最优者。,专家对ARB类药物降压疗效的评价,联合用药：高血压治疗的趋势,单药能帮助多少患者达标？,药物数量,1,2,3,4,试验(SBP 达到),Bakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S8 Dahlf et al. Lancet 2005;366:895906,ASCOT-BPLA (136.9 mmHg),ALLHAT (138 mmHg),IDNT (138 mmHg),RENAAL (141 mmHg),UKPDS (144 mmH
5、g),ABCD (132 mmHg),MDRD (132 mmHg),HOT (138 mmHg),AASK (128 mmHg),血压每再降10mmHg通常需要再加另一种药物,单药治疗基线,- 10,- 20,C,20,mmHg,“10mmHg原则”,+,+,RAAS阻滞剂与利尿剂/CCB联合用药的基本原理,Stanton T, et al. J Hum Hypertens. 2002; Jamerson K, et al. Am J Hypertens. 2004,RAAS阻滞剂,CCB,利尿剂,血管内容量减少和排 Na+,血管舒张,激活RAAS反射,RAAS阻滞剂 发挥作用,RAAS阻滞
6、剂,联合用药基本原理-机制上都有协同,钙拮抗剂,受体 阻滞剂,受体 阻滞剂,利尿剂,其他,联合治疗的基石-RASS抑制剂,ARB=血管紧张素受体阻滞剂 CCB=钙通道阻滞剂 RAAS=肾素-血管紧张素-醛固酮系统,Weir. Am J Hypertens 1998;11:163S9S Dzau. J Hypertens 2005;23(Suppl. 1):S9S17 Sica et al. J Clin Hypertens 2002;4:527,RAAS抑制剂是高血压治疗的基石,高血压治疗：关注合并症,高血压治疗目标,对高血压患者而言，治疗的主要目标是最大程度地降低长期心血管疾病的总体风险；
7、需要对升高的血压本身以及所有相关的可逆性危险因素进行治疗； 所有高血压患者的血压应至少降至140/90 mmHg (收缩压/舒张压) 以下；如能耐受，还应降至更低；,高血压治疗目标,对于糖尿病以及高危或极高危患者 如有相关临床疾病 (卒中、心肌梗死、肾功能不全、蛋白尿) 的患者，目标血压应至少降至130/80 mmHg以下； 对老年患者、糖尿病患者以及心血管疾病患者而言，还应考虑其降压治疗的额外难度；,糖尿病患者更应重视降压治疗,UKPDS研究发现降压治疗的获益甚至超过降糖治疗,中风 44%,心肌梗死 21%,微血管病变21%,UKPDS研究,0,5,10,15,20,25,糖尿病发生率(10
8、00 person-years),Total,BMI25,BMI25,坎地沙坦,氨氯地平,8.7,13.6,7.8,10.5,10.1,19.6,P0.05,风险下降 36%,ARB预防新发糖尿病,CASE-J研究发现坎地沙坦与氨氯地平具有同等降压疗效，但坎 地沙坦明显更有利于肥胖患者糖尿病的预防,Expert Rev.Cardiovasc Ther.6(9),1195-1201(2008),风险下降 29%,n=711,n=710,HR:0.65，p=0.0034;基线校正后HR:0.71,p=0.046,ARB新发现-预防糖尿病患者视网膜病变,DIRECT研究发现坎地沙坦可以预防型糖尿病患
9、者视网膜病变,ARB新发现-逆转糖尿病患者视网膜病变,Lancet 2008;372:1394-1402,机率增加 34%,n=951,n=954,累计比例,随机分组后时间（年）,0,1,2,3,4,5,6,0,0.1,0.2,0.3,0.4,P=0.0091,坎地沙坦,安慰剂,DIRECT研究发现坎地沙坦可以逆转型糖尿病患者视网膜病变,型糖尿病,DR-糖尿病视网膜病变,循环机制：ARB更有利于扩张肾小球 出球小动脉而非入球小动脉，因此导致肾小球内压的降低，最终改善肾小球硬化； 非循环机制：抑制炎性反应和氧压；而且ARB可以改善肾小球通透性，逆转裂孔蛋白nephrin表达的降低，这些均有助于蛋
10、白尿的改善;,ESH/ESC2003、JNC7、JSH2004均推荐ARB/ACEI为糖尿病肾病与非糖尿病肾病的一线降压药,ARB-独立于降压外的肾脏保护作用,高血压伴微蛋白尿患者采用坎地沙坦8mg/d血压未达标 患者,Systolic BP,坎地沙坦 (12mg/d),坎地沙坦(8mg/d)+硝苯地平CR(20mg/d),J Hypertens 2005;23:445-453,NICE study,NICE研究：ARB+CCB协同降压,NICE研究：ARB+CCB带来进一步的肾脏保护,200,150,100,50,0,UAE(mg/g creatinine),8周前,16周后,61.9,67
11、.6,62.3,40.5,NSa,NSb,P0.05a,P0.05b,J Hypertens 2005;23:445-453,坎地沙坦(8mg/d)+硝苯地平CR(20mg/d),坎地沙坦 (12mg/d),NICE study,0.5,1.0,2.0,Favours,Candesartan,Favours,Control,Relative risk,Major CV events,CV deaths,Non-fatal MI,Non-fatal stroke,All MI,Fatal MI,All stroke,Fatal stroke,Total mortality,SCOPE研究中坎地沙
12、坦基础治疗降低卒中发生率,非致死性卒中 27.8%,95% CI，p=0.04,ARB对于卒中的发生有良好的预防作用,Anthony M, et al. European Journal Supplements, 2004, 6(supplement H): H17-H21;,ARB-更有效的改善高血压患者左室肥厚,-5,-10,-15,-20,-25,Change from baseline(g/m2),6,12,24,36,-11.0,-5.0,-14.8,-6.1,-16.7,-13.9,-22.9,-13.4, P0.05,坎地沙坦(n=205,161.4g/m2 at baselin
13、e) 氨氯地平(n=199,158.6g/m2 at baseline),时间( 月),Expert Rev.Cardiovasc Ther.6(9),1195-1201(2008),ARB-更有效的改善高血压患者左室肥厚,CASE-J研究发现坎地沙坦与氨氯地平具有同等降压疗效，但坎 地沙坦明显更有利于改善左室肥厚,ARB：心衰患者推荐用药,2005年2月，FDA批准坎地沙坦酯(Cand esartan cilexetil)用于心力衰竭治疗。这是美国首个既可用于降低心力衰竭患者心血管疾病死亡率又可降低其住院率的血管紧张素受体阻断剂。,表1. 心衰各期治疗药物的选择,药物 A期,血管紧张素受体阻
14、滞剂 坎地沙坦 H 依普沙坦 H 厄贝沙坦 H, DN 氯沙坦 H, DN 奥美沙坦 H 替米沙坦 H 缬沙坦 H, DN,ACC/AHA 2005 成人慢性心力衰竭诊断治疗指南,坎地沙坦、缬沙坦适用于心衰各期治疗,ARB,心衰患者,心梗后,糖尿病肾病,微/蛋白尿,左室肥厚,房颤,MS患者,ACEI-咳嗽,07年欧洲高血压指南,07年ESH/ESC进一步增加ARB的适应症,ARB+ACEI能否给心衰患者带来进一步益处？,ESC/ESH 2003 GUIDELINE,实线代表普通高血压人群首选的联合用药;方框表示经对照干预试验证明此类药物有益,噻嗪类利尿剂,血管紧张素 受体拮抗剂,钙拮抗剂,AC
15、EI,-阻滞剂,-阻滞剂,噻嗪类利尿剂,血管紧张素 受体拮抗剂,钙拮抗剂,ACEI,-阻滞剂,-阻滞剂,ESC/ESH 2007 GUIDELINE,Lancet, 2003,CHARM研究整体设计,坎地沙坦/,安慰剂每天,32mg,16mg,8mg,4mg,8mg,16mg,32mg,0 W,2 W,4 W,6 W,6 M,1,2,3,4,5,每4月拜访一次直到,2003.3.31 研究结束,Time,Vsit,剂量调整和拜访安排,CHARM研究整体设计,安慰剂,坎地沙坦,0,1,2,3,3.5,0,10,20,30,40,50,危险指数 0.77 (95% cl 0.67-0.89), p
16、=0.0004 校正后危险指数 0.70, p0.0001,时间 (年),CHF 引起的心血管事件的死亡率和 住院率 (%),30%,Lancet, 2003,CHARM研究中采用坎地沙坦替代ACEI治疗进一步降低事件发生,治疗心衰：ARB与ACEI具有同等地位,相比ACEI单药治疗，合用坎地沙坦为心衰患者带来额外收益,危险指数 0.85 (95% cl 0.75-0.96), p=0.011 校正过后危险指数 0.85, p=0.010,安慰剂,坎地沙坦,0,1,2,3,3.5,0,10,20,30,40,50,CHF 引起的心血管事件的死亡率和 住院率 (%),15%,时间 (年),Lan
17、cet, 2003,ARB+ACEI为心衰患者带来额外收益,Placebo, 366(24.3%),Candesartan, 333(22.0%),0,1.0,2.0,3.0,3.5,0,10,20,30,40,50,危险指数 0.89 (95% cl 0.77-1.03), p=0.118 校正后危险指数 0.86, p0.051,时间 (年),0.5,1.5,2.5,14%,EF40%患者服用坎地沙坦降低住院及死亡风险14%,EF40%患者仍能从ARB中获益,CHF 引起的心血管事件的死亡率和 住院率 (%),Placebo,4 mg,8 mg,16 mg,31.9,41.6,51.9,5
18、3.3,坎地沙坦酯片,治疗组,0,10,20,30,40,50,60(s),ARB-改善心衰患者持续运动时间,STRETCH研究发现坎地沙坦对心衰患者运动持续时间为剂量依赖性,ITT(意向性分析)患者组 所有candesartan组呼吸困难和疲劳指数(1.01.4, 1.01.4,and 1.01.4 for 4-, 8-,and 16-mg groups, respectively)与安慰剂组比较都得到明显改善 ( 0.5 1.2; all P0.001)。 PP(符合方案集分析)患者组 PP患者组也得到了相似结果 (P 0.002)。,ARB-提升呼吸困难疲劳指数评分,ITT(意向性分析)
19、 患者组 对照安慰剂组，candesartan各剂量组心胸比率均有统计学意义上的降低 (-0.013, -0.006, and -0.013 for 4, 8, and 16 mg, respectively, versus no change with placebo; P0.05)。 PP(符合方案集分析) 患者组 4 mg 和16 mg candesartan 组心胸比率比较安慰剂组得到明显改善。,ARB-改善心衰患者心胸比率,维尔亚-优异的效价比,适 应 症：原发性高血压 用法用量：口服，一日一次，每次4-8mg, 饭前或饭后服用均可 规格包装：4mg14片/盒 零 售 价：34.10元/盒，每天费用 2.43元,合理用药 战胜心血管疾病,