他汀的功效与挑战-赵水平.ppt

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1、他汀的功效与挑战,赵水平 中南大学湘雅二医院,降脂，我们所面对的问题与疑惑,他汀降LDL，我们的目标在哪里？我们的方法还有哪些？ HDL，升吗？如何升？ 他汀降脂以外的作用，有？没有？如何评价？ 他汀影响血糖新证据？新困惑？,PPP：普伐他汀抗击冠心病效益显著,19 786例患者随访5年（随访总量102 559人-年） 累计2 194例发生主要终点事件（冠心病死亡/ 非致死心梗） 累计3 717例发生重要终点事件（主要终点 / CABG / PTCA）,PPP：Pravastatin Project Pool （包括 CARE、LIPID WOS研究所有患者）,PPP：普伐他汀降低LDL使各类

2、人群获益,Sacks FM, et al. Circulation 2000, 102(16):1893-1900,冠心病死亡率和总胆固醇水平,80-89 15% risk,70-79 18% risk,60-69 28% risk,50-59 42% risk,40-49 56% risk,年龄 总胆固醇下降1 mmol/L ,Usual total cholesterol (mmol/L),Hazard ratio (floating absolute risks & 95% CI),越低越好!,Prospective Studies Collaboration. Lancet. 2007

3、;Oct. 1, 370:1829,(61 个研究, 892,337 例次, 11,600,000 例-年，33744例死亡),每种他汀类药物降低1 mmol/L LDL-C 时， 使1年心血管事件减少的数量,主要冠脉事件,50%,40%,30%,20%,10%,0%,0.5 (19),1.0 (38),1.5 (58),2.0 (77),-10%,主要血管事件,LDL-C的降低 mmol/L (mg/dL),LDL-C降低 mmol/L (mg/dL),50%,40%,30%,20%,10%,0%,0.5 (19),1.0 (38),1.5 (58),2.0 (77),-10%,23%,21

4、%,Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1267-78,他汀类药物的类效应!,IVUS 研究中，平均 LDL-C 与动脉粥样硬化病变体积百分比 (PAV) 变化之间的关系,越低越好!,斑块消退研究,ENHANCE Study 冲击与挑战,家族性高胆固醇血症患者中应用依折麦布和辛伐他汀,24个月治疗期间的平均颈动脉IMT,无显著性差异,颈动脉IMT平均值（mm）,月,阴性结果的可能原因,所选择受试者已服用他汀治疗多年，IMT并不增厚(0.7mm) IMT与动脉粥样硬化的关系 不同方式降低LDL-C所获效益可能不同？ 所用药物的不良反应？,期待终点研究：IMPROVE IT,

5、IMPROVE-IT（ (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial）的结果预计于2012年公布，该研究预计将入选18,000名患者中的11,000名,HPS enrolled high-risk primary- and secondary-prevention patients. HPS. Lancet. 2002;360:7. Downs. JAMA. 1998;279:1615. LIPID. N Engl J Med. 1998;339:1349. Sacks. N Engl J Med.

6、1996;335:1001. 4S. Lancet. 1995;345:1274. Shepherd. N Engl J Med. 1995;333:1301.,他汀研究中CHD事件和LDL-C结果的关系,低到多少？ LDL-C 50mg/dL?,50,JACC 2008;51(15):1512-1524,2008年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化, 理论上所有人应控制LDL-C在50mg/dL,动物和人体的饮食和药物干预试验显示，LDL-C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，这进一步支持了LDL-C“低一点，好一些”的观点，特别是在已经明确CVD的患者中。 理论上，所有人都应

7、该将LDL-C维持在50mg/dL的“新生儿”水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低的水平。,Brunzell JD, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(15):1512-24,HDL 调节手段缺乏状况下的尴尬,14,JAMA 1986,Total-C (mg/dL),0,2,4,6,8,10,12,14, 40,4049,5059, 60, 200,230259,200229, 260,HDL-C (mg/dL),11.24,11.91,12.50,11.91,6.56,4.67,9.05,5.53,4.85,4.15,3.77,2.78,2

8、.06,3.83,10.7,6.6,我们的已知-Framingham流行病学研究显示： HDL-C与心血管疾病负相关,14年CHE的发生率，%,4883 y,HDL具有两面性 The two faces of the good cholesterol,“好” HDL 正常的、抗炎症HDL-C 对胆固醇逆转运有作用 控制MCP-1水平 apoA-1协助HDL-C进行胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化 减少氧化性脂质的产生,CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705,“坏” HDL 受损的、促炎症HDL-C 胆固醇逆转运能力减弱 apoA-1含量

9、减少，影响HDL-C的胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化作用 促进MCP-1和粘附分子生成,探索的起点HDL代谢及CETP作用机制,N Engl J Med 2007;356: 1304-1316,FC：游离胆固醇 PL：磷脂,CETP 抑制剂代表药物torcetrapib,动物实验中，证实有抗动脉粥样硬化的作用 CETP基因缺陷的人群中，HDL-C水平较高，且冠心病风险较低 临床试验中，升HDL-C和降LDL-C的作用较阿托伐他汀分别强50-60和15%-20 其安全性究竟如何？最终是否能使CHD患者从中得益？,2007 EAS Poster(Abstract),CETP：胆固醇酯转运蛋白,18,探

10、索的阶段结局,NEJM 2007；NEJM 2007； AHA/ACC 2007年会；NEJM 2007,CEPT抑制剂Torcetrapib升高HDL-C却未带来理想的获益,不良事件 (%),torcetrapib+ 阿托伐他汀 P值 阿托伐他汀 高血压 18.7 7.5 0.001 水肿 6.2 4.7 0.001 心绞痛 6.0 4.8 0.001 呼吸困难 4.2 3.2 0.001 头痛 5.5 3.9 0.001 严重不良反应 16.4 15.0 =0.02,N Engl J Med 2007;357:2109-22,加用torcetrapib伴随收缩压的升高，可能抵消了其降LDL

11、-C和升HDL-C的益处,失败不会停止脚步：研发中的新型CETP抑制剂 anacetrapib,结果： Anacetrapib剂量依赖性增加HDL-C水平129%（51114mg/dl)，降低LDL-C水平32%（138 77/dl) 在健康对照者10天时动态血压仅有轻度增高（SBP 0.60mmHg, DBP 0.47mmHg) 结论： Anacetrapib提高HDL-C水平，降低LDL-C水平，但不影响血压。,Lancet. 2007;370(9603):1907-14.,肝脏LDL受体功能正常或升高(他汀合用)时，CETP阻断无益？,N Engl J Med 2007;356: 130

12、4-1316,FC：游离胆固醇 PL：磷脂,影响HDL代谢新药研发方向,apoAI和apoJ模拟肽（动物实验和临床研究） 调控肝脏SR-BI 受体（HDL-376) LXR激活剂 ABCA1激活剂 双PPAR激活剂、新的PPAR-激动剂 PPAR-激动剂及其对HDL代谢的作用 CEPT对HDL代谢作用的再评价,Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152160,相对于基线值 HDL-C 的改变(%),不同他汀升高 HDL-C 的作用,在缺乏有效升高HDL的手段之前，他汀升高HDL-C的作用值得重视,他汀降脂以外作用：是类效应吗？,超越降脂的作用-Beyond

13、 the Lipid Lowing,Adapted from WOS Group: Circulation 1998;97:14401445,WOS 研究：重叠分析,38.7% 危险度降低 (P=0.014)*,*Adjusted for risk factors,WOS Group: Circulation 1998;97:14401445,相同血脂水平他汀治疗获益,WOS 研究：重叠分析 结果,他汀的作用途径,他汀,降低LDL-C,Reduction in chylomicron and VLDL remnants, IDL, LDL-C,Restore endothelial funct

14、ion Maintain SMC function Anti-inflammatory effects Decreased thrombosis,管腔,脂核,巨噬细胞,平滑肌 细胞,降低 乳糜微粒、VLDL 残基、IDL、LDL-C,修复内皮功能 维持平滑肌细胞功能 抗炎 减少血栓形成,血小板功能4,凝血4,(PAI-1，纤溶酶原激活物1),炎症3,(hs-CRP),() 平滑肌细胞6,粘度4,内皮功能5,胶原2,巨噬细胞2,MMPs7 （基质金属蛋白酶）,美百乐镇对心血管的潜在益处,1. Robert SR et al. AMJ Cardiol Vol.91 Apr 2003 2. Will

15、iams JK et al. JACC. 31(3):684-691, 1998 3. Albert MA et al. JAMA. 286(1):64, 2000 4. Lascote L et al. Circulation, 92, II, 3172-3177, 1995 5. PittB, Mancini GBJ et al. J Am Coll Cardiol 26(5):1133, 1995 6. Negre-Aminou et al. 1997 7. Amento EP et al. Atheroscler. Thromb, II, 1223-1230, 1991,他汀的非降脂作

16、用对斑块稳定的效应,Kallo I J ，Ann. Inter. Med. 129,1050-1901(1998),Crisby M et al：Circulation 103:926, 2001,比例,死亡细胞数量,MMP-2,TIMP-1,骨胶原,T细胞数量,氧化LDL,类脂体,对比 (n=13),0,5,10,15,0,10,20,30,美百乐镇 (n=11),p0.05,p0.001,p0.05,p0.05,p0.05,p0.05,p0.005,p0.05,(%),(%),巨噬细胞,普伐他汀多效性的早期研究,服用普伐他汀对头部颈动脉血小板斑块构成成分的影响,抗炎作用与预后,JUPITE

17、R：他汀类用于一级预防的证明：评价瑞舒伐他汀的干预性研究 Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,安慰剂 导入,瑞舒伐他汀 20 mg (n=8901),安慰剂 (n=8901),既往无CAD病史 男性 50 岁 女性 60 岁 LDL-C 130 mg/dL CRP 2.0 mg/L,中位随访时间1.9年,0,1,2,3,4,5

18、,6,7,8,9,0,1,2,3,4,5,年,安慰剂,瑞舒伐他汀20 mg,JUPITER 主要终点,出现主要终点患者的百分比%,存在风险的患者人数 RSV 8901 8412 3893 1353 538 157 安慰剂 8901 8353 3872 1333 531 174,危险度0.56 (95% 可信限 0.46-0.69) P0.00001,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,2年的NNT = 95 5年的NNT* = 25,*以Altman和Anderson的方法为基础外推的数据,首次发生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心

19、梗、不稳定性心绞痛或动脉血管成形术的时间,CRP的广泛应用尚存疑虑,2003年CDC/AHA推荐：目前的证据支持将CRP作为动脉粥样硬化疾病的检测指标 3.0mg/L 高危 其后的指南(如NCEP更新、AHA冠心病预防指南更新、中国成人血脂异常防治指南更新)：强调更积极干预LDL-C的同时，均尚未将CRP作为干预点 尚需更多进一步的研究结果,Circulation 2003;107;499-511,他汀非降脂作用的差异,Weissberg et al, 1996 Takahashi et al, 2002 Lacoste/Lam ,1996,普伐他汀不抑制血管平滑肌的增殖,他汀与糖尿病,CAR

20、DS研究 糖尿病患者可以从降脂治疗中明显获益,阿托伐他汀10mg使无CVD病史、胆固醇水平无显著升高的2型糖尿病患者显著获益 主要CVD事件降低37(P=.001) 脑卒中降低48%(P=.016) 所有原因死亡降低27%(P=.059) 各亚组间疗效一致，不受血脂基线水平、性别、年龄的影响,Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,有无糖尿病史决定绝对风险，但在治疗中的相对获益一致,35 30 25 20 15 10 5 0,Percent with Event,No Diabetes

21、 by History,Diabetes by History,Follow-up Time (years),Percent with Event,35 30 25 20 15 10 5 0,Follow-up Time (years),0,1,2,3,4,6,5,Placebo,Pravastatin,Pravastatin,Placebo,Relative risk = 0.75 P=0.05（n=586）,Relative risk = 0.77 P0.001（n=3573）,CARE: 糖尿病亚组的主要心血管事件,0,5,10,20,25,基线 LDL-C 3.0 mmol/L,20.

22、9,15.7,n=1207,n=1219,基线 LDL-C3.0 mmol/L 无心血管疾病,11.1,8.0,n=668,n=675,5年发生主要血管事件的病人百分比 (%),危险下降 27% (p=0.0007),危险下降 30% (p=0.05),15,Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016.,基线LDL-C水平似乎也不影响降脂治疗的相对获益,安慰剂 辛伐他汀,0,10,20,30,血糖控制不理想 (HbA1C 7.0%),血糖控制理想 (HbA1C 7.0%),n

23、=1355,n=1334,n=1595,n=1610,27.5,22.6,22.6,18.3,危险下降 21% (p=0.002),危险下降 21% (p=0.002),Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016.,血糖控制情况不影响他汀的疗效,安慰剂 辛伐他汀,5年发生主要血管事件的病人百分比 (%),普伐他汀与LDL-C125mg/dL的冠心病患者,Sacks FM, et al. Circulation 2002, 105(6):1424-1428,LIPID 和CAR

24、E研究共同分析,血脂水平较低的患者，从他汀中的获益程度决定于其基础的绝对风险,普伐他汀与LDL-C125mg/dL的冠心病患者,Sacks FM, et al. Circulation 2002, 105(6):1424-1428,糖尿病患者得益似乎不能以血脂改善更多来解释,近期研究发现瑞舒伐他汀增加新发生的糖尿病,JUPITER研究安全性,他汀与糖尿病风险,西苏格兰冠脉预防研究（West of Scotland Coronary Prevention，WOSCOPS）之后首次提出的，该项研究纳入了6595名有高胆固醇血症、没有心梗病史的男性。这项分析研究发现，普伐他汀治疗可降低糖尿病发生率达

25、30% (p=0.042)。 一项析因分析纳入了3382名来自PROVE-IT研究、既往无糖尿病的ACS患者，结果证实和普伐他汀40mg相比，阿托伐他汀80mg治疗可使得发生糖尿病的风险明显升高(HR 1.78, 95% CI: 1.45-2.19, p0.0001)。和普伐他汀（40mg）治疗相比，接受阿托伐他汀（80mg）治疗患者的血糖控制（%HbA1c升高）情况恶化(阿托伐他汀+0.30 vs 普伐他汀+0.12， p0.0001).,WOS研究：普伐他汀降低患者新发生糖尿病几率,Freeman DJ et al. Circulation 2001; 103:357-362,Years

26、in Study,新发糖尿病,他汀与糖尿病,他汀类对糖尿病进展影响的总结,*析因分析, *前瞻性分析,对新发糖尿病做出分析的临床研究：,机 制,胰岛素受体,胰岛素分泌,普伐他汀对胰腺细胞机能改善作用,脂连素,促进葡萄糖摄取,摄取,普伐他汀增加脂连素的作用,改善胰岛素抵抗,小 结(1),我们的已知： LDL是动脉粥样硬化发生的必备条件。 降低LDL-C是目前防治心血管疾病的有效措施。 基于大量证据所制定的指南，针对高危人群，推荐积极降LDL-C治疗： 高危者：LDL-C2.6mmol/L(100mg/dL) 极高危者：LDL-C2.0mmol/L(80mm/dL) 我们的未知： 可探索的LDL-

27、C目标：1.3mmol/L(50mg/dL) 可能性？安全性？必要性？,小 结(2),我们的已知： 低HDL是冠心病的危险因素之一 HDL有两面性，升高的方式很重要 治疗性生活方式改变是升高HDL-C的有效手段 他汀可以适度升高HDL-C并可能带来临床获益 我们的未知： 升高HDL是我们未来探索的方向 机制？幅度？评价方式？,小结(3),已知与未知： 他汀具有多效性，已被广泛研究。 降脂仍是其治疗与预防CHD的根本。 CRP作为多效性研究的重要标记物得到广泛研究，但其低位未定Maker or Marker？ CRP检测适用于哪些人群？一级预防？二级预防？ CRP能否作为常规筛查指标？敏感性？特异性？ 降脂以外作用是类效应吗？他汀之间的理化代谢差异是否造成降脂以外效应差异？,小结(4),已知： 糖尿病患者发生CHD的风险升高，需要接受积极降脂治疗，可明显降低冠心病发生风险。 治疗的首要目标：降低LDL-C。 冠心病并有糖尿病者，治疗目标值为LDL-C2.6mmol/L (100mg/dL); LDL-C 1.8mmol/L (70mg/dL)也是合理选择。 降脂治疗首选他汀类。 未知： 他汀治疗与新发糖尿病之间的关系？机制？ 他汀在对血糖的影响方面的差异与机制,谢谢大家!,