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1、Chapter 8 Metabolism of nucleotides,核苷酸代谢,核苷酸(nucleotide)是构成核酸(nucleic acid)的基本单位，人体所需的核苷酸主要由机体自身合成的。核苷酸在体内分布广泛，以5-ATP最多。 食物中的核酸或核苷酸类物质基本上不能被人体所利用。 在核酸类物质的水解产物中，只有磷酸和戊糖可被吸收利用，嘌呤和嘧啶则分解排出体外。,食物中核酸的消化,核苷酸类物质在人体具有多方面的生理功用： 作为合成核酸的原料：如NTP用于合成RNA，dNTP用于合成DNA。 作为能量的贮存和供应形式：除ATP之外，还有GTP，UTP，CTP等。 参与代谢或生理活动的
2、调节：如环核苷酸cAMP和cGMP作为激素的第二信使。, 参与构成酶的辅酶或辅基：如在NAD+，NADP+，FAD，FMN，CoA中均含有核苷酸的成分。 作为代谢中间物的载体：如用UDP携带糖基，用CDP携带胆碱，乙醇胺或甘油二酯，用腺苷携带蛋氨酸（形成SAM）等。,Section 1 Metabolism of Purine Nucleotides,第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,通过利用一些简单的前体物，如5-磷酸核糖，氨基酸，一碳单位及CO2等，逐步合成嘌呤核苷酸的过程称为从头合成途径(de novo synthesis)。 这一途径主要见于肝，其次为小肠和
3、胸腺。 所有合成反应在胞液中进行。,（一）嘌呤核苷酸的从头合成：,嘌呤碱合成的元素来源, 次黄苷酸的合成： 首先在磷酸核糖焦磷酸合成酶的催化下，消耗ATP，由5-磷酸核糖合成PRPP(5-磷酸核糖-1-焦磷酸)。 PRPP再经过大约10步反应，合成第一个嘌呤核苷酸次黄苷酸（IMP）。,1从头合成途径：,次黄苷酸（IMP）的合成,腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶,（2）、AMP和GMP的生成,1.嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 2.合成的第一个嘌呤核苷酸是IMP。 3.AMP和GMP的合成是分别由天冬氨酸和谷氨酰胺提供氨基在IMP的基础上合成的。,
4、嘌呤核苷酸从头合成特点, 三磷酸嘌呤核苷的合成：,(4）脱氧核苷酸的合成：,脱氧核糖核苷酸是在二磷酸核苷（NDP:ADP、GDP、CDP、UDP）水平上还原进行，由二磷酸核苷酸还原而来。,dNTP在细胞内还原合成的主要方式为 A. ATPdATP B. NMPdNMPdNDPdNTP C. NDPdNDPdNTP D. dCDPdCMPdUMPdTMPdTTP E. UMPdTMPdTDPdTTP,又称再利用合成途径(salvage pathway)。指利用分解代谢产生的游离嘌呤碱或嘌呤核苷合成嘌呤核苷酸的过程。 补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。 这一途径可在大多数组织细胞中进
5、行。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。,（二）嘌呤核苷酸的补救合成：,嘌呤核苷酸的补救合成过程,自毁容貌症或Lesch-Nyhan综合征,自毁容貌症，是由于HGPRT遗传缺陷引起的。缺乏该酶使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为IMP和GMP，而是降解为尿酸，过量尿酸将导致Lesch-Nyhan综合症。 此种疾病见于男性,患者表现为尿酸增高及神经异常。1岁后可出现手足徐动，继而发展为肌肉强迫性痉挛，四肢麻木，发生自残行为，常咬伤自己的嘴唇、手和足趾，故亦称自毁容貌症 。,能够抑制嘌呤核苷酸合成的一些抗代谢药物，通常是属于嘌呤、氨基酸或叶酸的类似物，主要通过对代谢酶的竞争性抑制作用，来干扰
6、或抑制嘌呤核苷酸的合成，因而具有抗肿瘤治疗作用。,（三）抗代谢药物对嘌呤核苷酸合成的抑制：,1. 嘌呤类似物： 临床上应用较多的嘌呤类似物包括6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等。 6-MP的化学结构与次黄嘌呤类似，因而可以抑制IMP转变为AMP或GMP，从而干扰嘌呤核苷酸的合成。,6-巯基嘌呤的分子结构,次黄嘌呤 (hypoxanthine, H ),6-巯基嘌呤 (6-mercaptopurine, 6-MP),2. 氨基酸类似物： 临床上应用较多的氨基酸类似物包括氮杂丝氨酸（azaserine）和6-重氮-5-氧正亮氨酸（diazo
7、norleucine）。 这些氨基酸类似物的分子结构与谷氨酰胺类似，因而可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用，抑制嘌呤核苷酸的合成。,3. 叶酸类似物： 临床上应用较多的叶酸类似物包括氨蝶呤（aminopterin）及甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）。 能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，减少体内四氢叶酸的生成，使嘌呤核苷酸合成过程中所需一碳单位的供应受阻而抑制其合成。 MTX在临床上用于白血病等肿瘤的治疗。,二、嘌呤核苷酸的分解代谢终产物是尿酸,嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶的催化下，脱去磷酸生成嘌呤核苷，然后再在核苷酶的催化下分解生成嘌呤碱，最后在黄嘌呤氧化酶的作用下氧化生成尿酸(
8、uric acid)，再经尿液排出体外。,尿酸是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物。但在鸟类，尿酸则可继续分解产生尿囊素。 正常人血浆中尿酸含量约为0.120.36mmol/L (26mg%)。 尿酸水溶性较差，当血浆中尿酸含量超过8mg%时，即可形成尿酸盐晶体。,痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。 临床上常用别嘌呤醇（allopurinol）治疗痛风症。,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,痛风症的治疗机制,别嘌呤醇的分子结构与次黄嘌呤类似，可竞争性抑制黄嘌呤氧化酶的活性，从而减少体内
9、尿酸的生成。 同时，别嘌呤与PRPP反应生成的别嘌呤核苷酸，可反馈抑制嘌呤核苷酸从头合成途径的关键酶。,Section 2 Metabolism of Pyrimidine Nucleotides,第二节 嘧啶核苷酸的合成与分解代谢,一、嘧啶核苷酸的合成代谢,嘧啶核苷酸从头合成途径（de novo synthesis)是指利用氨基酸、CO2等简单前体物逐步合成嘧啶核苷酸的过程。 该合成过程主要在肝细胞的胞液中进行。 与嘌呤核苷酸的从头合成不同，其先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连而成。,（一）嘧啶核苷酸的从头合成：,嘧啶合成的元素来源, 尿苷酸的合成： 在氨基甲酰磷酸合成酶的催化下，以Gln，CO
10、2，ATP为原料合成氨基甲酰磷酸。,1. 从头合成途径的反应过程：,两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较,氨基甲酰磷酸在天冬氨酸转氨甲酰酶的催化下，转移一分子天冬氨酸，从而合成氨甲酰天冬氨酸，然后再经脱氢、脱羧、环化等反应，合成第一个嘧啶核苷酸，即UMP。, 胞苷酸的合成：, 脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成：,由分解代谢产生的嘧啶/嘧啶核苷转变为嘧啶核苷酸的过程称为补救合成途径(salvage pathway)。以嘧啶核苷的补救合成途径较重要。,（二）嘧啶核苷酸的补救合成：,（三）抗代谢药物对嘧啶核苷酸合成的抑制,能够抑制嘧啶核苷酸合成的抗代谢药物也是一些嘧啶类似物、氨基酸类似物、叶酸类似物及核苷类似物，通
11、过对酶的竞争性抑制而干扰或抑制嘧啶核苷酸的合成。,1. 嘧啶类似物： 主要的抗代谢嘧啶类似物是5-氟尿嘧啶（5-FU）。5-FU在体内可转变为F-dUMP，其结构与dUMP相似，可竞争性抑制胸苷酸合酶的活性，从而抑制胸苷酸的合成。,胸腺嘧啶(T),5-氟尿嘧啶(5-FU),2. 氨基酸类似物： 氮杂丝氨酸类似谷氨酰胺，可抑制CTP的合成。 3. 叶酸类似物： 甲氨蝶呤干扰叶酸代谢，使dUMP不能被甲基化生成dTMP。,4. 核苷类似物： 阿糖胞苷和环胞苷属于核苷类似物，能抑制CDP还原成dCDP，是重要的抗癌药物。,嘧啶核苷酸类似物的作用环节,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶和核苷磷酸化酶的催化下，除去磷酸和核糖，产生的嘧啶碱可在体内进一步分解代谢。,嘧啶碱的降解过程主要在肝细胞中进行。 不同类型的嘧啶碱，其分解代谢的途径和终产物不同。,（一）胞嘧啶和尿嘧啶的降解,（二）胸腺嘧啶的降解,