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1、冠心病抗血小板治疗,沈阳军区总医院 全军心血管病研究所心内科 韩 雅 玲,冠心病 全球最重要的致死原因,排 序 死 因 预期排序 (1990 ) (2010) 1 缺血性心脏病 1 2 脑血管疾病 2 3 下呼吸道疾病 4 4 腹泻 11 5 围产期疾病 16 6 COPD 3 7 结核病 7,动脉粥样硬化血栓形成 冠心病最危险的杀手,plaque rupture,plaque erosion,心肌梗死 心绞痛 心律失常 猝死,斑块破裂,血小板活化与聚集,非闭塞性血栓,急性综合征: 冠状动脉 脑血管 外周,闭塞性血栓,愈合与溶解,斑块生长,动脉粥样硬化血栓形成与进展 血小板活化与聚集的核心作用
2、,Drouet L. Cerebrovasc Dis, 2002, 13(suppl 1): 1 - 6,动脉粥样硬化血栓形成的干预,改变生活方式 戒烟 运动 健康饮食 控制体重 抗高血压药物 调脂药物 糖尿病治疗 抗血小板治疗,不同种类抗血小板聚集药的作用机理,抑制作用,促进作用,ASA 抗血小板治疗的基石,100,200,300,400,500,600,0,7,14,21,28,35,placebo alone: 568/4300 (13.2%),aspirin alone: 461/4295 (10.7%),streptokinase alone: 448/4300 (10.4%),st
3、reptokinase plus aspirin: 343/4292 (8.0%),cumulative number of vascular deaths,days from randomization,ASA 在 AMI 中的应用：ISIS-2,0,3,6,9,12,months,probability of death or MI,placebo,aspirin 75 mg,risk ratio 0.52 95% CL 0.37-0.72,Wallentin LC, et al. JACC, 1991, 18: 1587 - 1593,ASA 在 ACS 治疗中的应用,aspirin d
4、ose ASA CTRL reduction 5001500mg daily 14.5% 17.2% 19%3 160325mg daily 11.5% 14.8% 26%3 75150mg daily 10.9% 15.2% 32%6 75 mg daily 17.3% 19.4% 13%8 any aspirin dose 12.9% 16.0% 23%2 (P0.0001),1.0,0.5,0.0,1.5,2.0,ASA 剂量与疗效 ATC 荟萃分析,Antithrombotic trialistss Collaboration. BMJ, 2002, 324: 71 - 86,*包括出
5、血、粒细胞减少症、血小板减少症和因心脏副作用停药 28d,噻氯匹啶 250mg bid,氯吡格雷 75mg qd,氯吡格雷 300 / 75mg qd,氯吡格雷 合计,9.1%,6.3%,2.9%,4.6%,0,2,4,6,8,10,CLASSICS study 氯吡格雷 vs 噻氯匹啶,氯吡格雷 新型 ADP 受体拮抗剂,作用优于或至少不劣于噻氯匹啶 副作用较噻氯匹啶至少减少一半 每日服用 1 次，耐受性好 目前临床氯吡格雷已代替噻氯匹啶,主 要 终 点 事 件 （%）,*,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,cumulative hazard rate,c
6、lopidogrel + ASA*,3,6,9,placebo + ASA*,months of follow-up,P 0.001 n = 12562,0,12,20% relative risk reduction,CURE study 氯吡格雷在 UAP 中的应用,*In addition to other standard therapies. Yusuf S, et al. N Engl J Med, 2001, 345: 494 - 502,MI / 中风 / 心血管死亡,placebo better,IIb/IIIa better,0,0.5,1,1.5,2,risk ratio
7、 & 95% CI,trial,安慰剂,n,EPIC,9.6%,6.6%,2099,IMPACT-II,8.5%,7.0%,4010,EPILOG,9.1%,4.0%,2792,CAPTURE,9.0%,4.8%,1265,6.3%,RESTORE,5.1%,2141,10.2%,EPISTENT,5.2%,2399,0.62（0.55, 0.71） P 0.000000001,8.8%,总 计,5.6%,16 770,ESPRIT,2064,10.2%,6.3%,IIb/IIIa拮抗剂,30 天死亡/心肌梗死,GPb/a 受体拮抗剂： 最强效的抗血小板药,ESC PCI指南（2005.3）
8、ACCP PCI抗栓治疗指南（2004.9） ACC/AHA ST抬高心肌梗死治疗指南（2004.7） ESC 抗血小板药物应用专家共识（2004.1） ESC ST抬高心肌梗死治疗指南（2003） ACC/AHA/ESC 不稳定心绞痛 / 非ST段抬高心肌梗死治疗 指南 （2002） ACC/AHA 慢性稳定性心绞痛治疗指南（2002）,抗血小板治疗：指南与专家共识,抗血小板治疗 NSTE ACS(1),ASA ASA尽早使用，且无限期持续用药 IA 氯吡格雷 ASA过敏或不能耐受者可用氯吡格雷 IA 住院病人如行早期非介入治疗，入院时即在 ASA 基础上尽早加氯吡格雷至少1个月IA，可持续
9、9个月 IB 准备行PCI者应开始用氯吡格雷，维持至少1个月，非出血高危者持续9个月 IB 计划行CABG者提前57天停氯吡格雷 IB,抗血小板治疗 NSTE ACS(2),GP b/a受体拮抗剂 计划行PCI者，术前在ASA和肝素基础上加b/a拮抗剂 IA 计划行PCI者，如已用ASA、肝素和氯吡格雷，可在术前用b/a拮抗剂 IIaB 有持续缺血症状，肌钙蛋白增高或有其他高危因素者，如不行PCI，可给eptibatide或tirofiban IIaA,ASA 以往未服ASA者急诊室给予162mgIA325mg IC 无过敏者75162mg /d IA,抗血小板治疗 STEMI（1）,抗血小板
10、治疗 STEMI（2）,氯吡格雷 ASA过敏或不能耐受者可服用噻吩吡啶类（最好是氯吡格雷） IC 计划行CABG者至少提前5天停药，最好提前7天，除非紧急血运重建危险高于出血并发症 IB 已行心导管检查且准备行PCI者应开始服氯吡格雷，植入祼金属支架者维持至少1个月，药物洗脱支架适当延长（雷帕霉素3个月，紫杉醇6个月），非出血高危者可持续12个月 IB 接受溶栓治疗者如ASA过敏或不能耐受，可服氯吡格雷 IIaC 如ASA过敏，氯吡格雷可替代ASA用于AMI二级预防 IC,抗血小板治疗 STEMI（3）,GP b/a受体拮抗剂 直接PCI前（无论是否植入支架）应尽早用abcximab IIaB
11、，tirofiban或eptibatide IIbC,ASA 无禁忌证者使用ASA IA 用于任何介入治疗 IB 氯吡格雷 存在ASA绝对禁忌证者用氯吡格雷替代 IIaB 所有支架植入术后替代噻氯匹啶持续4周 IA 血管内放射治疗术后持续1年 IC 药物洗脱支架术后持续612个月 IC GP b/a受体拮抗剂 PCI治疗的复杂病变、糖尿病、有危险或真性血管闭塞、肉眼可见的 血栓、无再流或慢再流等可用GPb/a拮抗剂 IIaC,抗血小板治疗 PCI,1. 氯吡格雷联合 ASA：疗效与安全性,NSTE ACS 治疗和二级预防 PCI 围术期 稳定 CAD 和 STEMI 二级预防 急性 STEMI
12、 非介入治疗 其他（房颤、冠心病高危等）,不推荐作为常规治疗,？,？,抗血小板治疗实践：热点问题,氯吡格雷和 ASA 在抗血栓治疗中的协同作用,-100,-80,-60,-40,-20,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,时 间（min）,clopidogrel ASA (10 mg/kg 10 mg/kg),clopidogrel (10 mg/kg),ASA (10 mg/kg),安慰剂,Herbert JM, et al. Thromb Haemost, 1998, 80: 512 - 518,血流 %减慢,（ ）,0,0,1,2,3,4,5,6,2.0%,2.
13、6%,2.3%,3.5%,4.0%,4.9%,100200 mg, 200 mg, 100 mg,安慰剂*,氯吡格雷*,CURE study,Peters RJ, et al. Circulation, 2003, 108: 1682 - 1687,ASA剂量与出血并发症相关,出 血 发 生 率 （%）,氯吡格雷在 AMI 中的应用：新的证据,两组均开放 服用维持量,CLARITY TIMI-28 试验,随机、双盲、安慰剂对照试验 3491 pts, 年龄18 75 岁， STEMI 12 hrs,NEJM, 2005, 352: 1179 - 1189,placebo,clopidogrel
14、,P = 0.00000036,odds ratio 0.64 (95% CI 0.53-0.76),1.0,0.4,0.6,0.8,1.2,1.6,clopidogrel better,placebo better,n = 1752,n = 1739,36% odds reduction,CLARITY TIMI-28 试验,标准溶栓和 ASA 治疗 + 氯吡格雷可增加梗死相关动脉开通率,NEJM, 2005, 352: 1179 - 1189,0,5,10,15,20,25,30,placebo,clopidogrel,odds ratio 0.80 (95% CI 0.65-0.97)
15、P = 0.026,20%,CLARITY TIMI-28 试验,30天临床联合终点事件,心性死亡、MI、UTVR,days,5,10,15,终 点 事 件 （%）,COMMIT/CCS-2 试验,days since randomisation (up to 28 days),event （%）,9% RRR （P = 0.002）,placebo + ASA: 2311 events (10.1%),clopidogrel + ASA: 2125 events (9.3%),随机化后天数（d）,死亡、MI、中风,氯吡格雷减少AMI患者缺血复发事件 (28d),ACC, 2005,中国 12
16、50 家医院参加的多中心、随机、双盲临床试验 n = 45851,*In combination with standard therapy. Mehta SR, et al. Lancet, 2001, 358: 527 - 533,0.15 0.10 0.05,P = 0.002,12.6%,8.8%,cumulative hazard rate,days of follow-up,10 100 200 300 400,median time to PCI,placebo + aspirin* （n = 1345）,clopidogrel + aspirin* (n=1313),CURE
17、试验 PCI 亚组研究,心血管死亡或 MI,2. 氯吡格雷长期应用,combined endpoint occurrence（%）,months from randomization,27% RRR P = 0.02,Placebo* Clopidogrel*,5,10,15,8.5%,11.5%,3,6,9,12,CREDO study,* Plus ASA and other standard therapies Steinhubl S, Berger P, Tift Mann III J et al. JAMA, 2002, 288 : 2411 - 2420,MI / 中风 / 心血管
18、死亡,PCI 术后氯吡格雷长期用药（12M）的疗效,0,PT = Pre-treatment * Plus ASA and other standard therapies,combined endpoint occurrence (%),days from randomization,No-PT - placebo* PT- copidogrel*,10,0,7,14,21,28,death, MI, UTVR,18.5% RRR P = 0.23,8,4,2,6,8.3%,6.8%,CREDO study 氯吡格雷预先治疗的效果,JAMA. 2002, 288: 2411 - 2420,3
19、. 氯吡格雷预先治疗,氯吡格雷预先治疗的时机,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,hazard ratio（95% CI）,3 to 6 hrs 7.9 7.0 893 6 to 24 hr 5.8 9.4 851,RRR -13.4 P = NS,RRR 38.6 P = 0.05,RRR 18.5 P = 0.23,overall CREDO results,n,PT- clopidogrel*,No- PT *,events（%）,No-PT better,PT-clopidogrel better,PT= Pre-treatment * Plus ASA and other sta
20、ndard therapies Steinhubl S, Berger P, Tift Mann III J et al. JAMA, 2002, 288: 2411 - 2420,time after administration (hours),0,4,24,48,I Muller. Heart. 2001;85:92-93.,ticlopidine 2x 500 mg, then 250 mg bid,clopidogrel 300 mg, then 75 mg qd,clopidogrel 600 mg, then 75 mg bid,% of 20M ADP-induced aggr
21、egation,氯吡格雷负荷量：300mg vs 600mg,0,氯吡格雷负荷量 沈阳军区总医院的经验,300mg,2001.10,2003.1,2003.2,2004.7,600mg,309 pts，回顾性资料,316 pts，前瞻性资料,ACS 病人入院 72h 内行 PCI 首次 PCI 至少植入 1 枚支架 killip IIIIV 均可入选 ASA 300mg/d 30d 氯吡格雷维持量 150mg/d 57d,韩雅玲, 等. 中国介入心脏病学杂志, 2005, 48: 9 - 12,2.6,0.97,0,2.6,3.6,0,0.63,0.32,0.32,0.95,0,0.5,1,1
22、.5,2,2.5,3,3.5,4,SAT,death,MI,UTVR,MACE,% patients,300mg,600mg,P = 0.003,P = NS,P = NS,P = 0.027,P = 0.019,30 天主要终点,（n=309） （n=316）,韩雅玲, 等.中国介入心脏病学杂志, 2005, 48: 9 - 12,0.32,0.64,0.32,0.97,4.85,0.32,0.95,0.32,1.27,3.48,0,1,2,3,4,5,6,颅内出血,主要出血,次要出血,主要/次要出血,轻微出血,300mg（n = 309）,600mg（n = 316）,ALL P = NS
23、,（%）,30 天次要终点,韩雅玲, 等.中国介入心脏病学杂志, 2005, 48: 9 - 12,ARMYDA-2 试验,12,4,0,2,4,6,8,10,12,14,30 天 MACE,（%）patients,300mg n = 129,600mg n = 126,P = 0.041,4.7,7.1,0,1,2,3,4,5,6,7,8,穿刺部位血肿,P = 0.56,PCI 术前氯吡格雷负荷量 300mg vs 600mg,Sciascio GD, ACC, 2005,（%）patients,PCI术前氯吡格雷负荷量300mg vs 600mg,Sciascio GD, ACC, 200
24、5,26,44,46,14,26,30,0,10,20,30,40,50,CK-MB 2X,TnI,myoglobin,（%）patients,P = 0.036,P = 0.004,P = 0.015,ARMYDA-2 试验,300mg n = 129,600mg n = 126,300mg,600mg,美国胸科医师协会（ACCP）PCI 术后抗栓治疗指南（2004.9）1 欧洲心脏病学会（ESC）PCI 指南（2005.3） 2 支架植入术前 6h 建议使用氯吡格雷 300mg 负荷量 支架植入术前6h 建议使用氯吡格雷 600mg 负荷量,1 CHEST, 2004, 126(3 sup
25、pl): 576s - 599s 2 Euro Heart J, 2005, 26: 804 - 847,氯吡格雷负荷量：最新的 专家共识和指南,4. ASA和氯吡格雷抵抗,ASA 抵抗 定义 临床应用 ASA 不能防止患者发生血栓并发症实验室 ASA 对血小板一种或多种功能没有抑制 检测 常规血小板功能检查、血栓弹性描记法、腺苷酸测定、PFA-100、流式细胞法 发生率 5% 45%,Gum PA, et al. J Am Coll Cardiol, 2003, 41: 961 - 965,ASA 抵抗病人临床心血管事件发生率增高,P = 0.03,not aspirin resistant
26、，n= 309,aspirin resistant，n= 17,days after treatmente,% death, MI, CVA,质疑“ASA 抵抗”,部分“ASA 抵抗”可能是非特异性的治疗失败，不能指望 一种药物能够预防所有心血管事件 “ASA 抵抗” 实际上是不同个体因为各种不同原因对 ASA治疗的反应性降低 建议 用“治疗反应变异”描述对 ASA 反应的差异性 坚持 ASA 在二级预防中的应用,Hennekens. Circulation, 2004, 110: 1706,定义,氯吡格雷抵抗, ADP 诱导的血小板聚集率,%基线值 %用药后值,10% 1030% 30%,抵
27、抗 反应低下 敏感, 受体（P-选择素）阳性率,%基线值 %用药后值 10%,氯吡格雷抵抗并不少见！,试 验 n 病人 剂量（mg） 发生率,1. J Intern Med, 2002, 252: 233 2. Circulation, 2003, 107: 2908 3. Thromb Haemost, 2003, 89: 783 4. Eur Heart J, 2003, 24: 193(abs) 5. Circulation, 2004, 109: 3171,Jaremo1 18 PCI 300/75 28% Gurbel2 92 PCI 300/75 3135% Mueller3 10
28、5 PCI 600/75 511% Kesmarkey4 226 CVD 75 31% Matezky5 60 AMI/PCI 300/75 25% 总计 501 535%,ASA 和氯吡格雷抵抗的处理,去除可能有拮抗作用的药物 加大氯吡格雷用药剂量 改用其他抗栓药物治疗 ASA 抵抗：氯吡格雷、西洛他唑 氯吡格雷抵抗：ASA、西洛他唑、低分子肝素,5. 新型抗血小板药物,（1）生物活性多样的药物 西洛他唑,100pts,SCA,PCI,随机,分组,西洛他唑100mg, bid 6 个月 阿司匹林100mg, qd 6 个月,噻氯匹啶 250mg, bid 4 周 阿司匹林 100mg, qd
29、 6 个月,试验组（n = 50）,对照组（n = 50）,前瞻性、随机、对照、单盲设计 对比西洛他唑和噻氯匹啶对冠脉支架术后长期疗效的影响,西洛他唑对 PCI 病人术后长期疗效的影响,沈阳军区总医院单中心资料,0.0,0.0,2.0,13.0,2.0,16.0,2.0,8.0,8.0,23.4,0,36.0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,心性死亡,心梗,中风,血运重建,SAT,MACCE,patients（%）,cilostazol n = 50,ticlopidine n = 50,P = 0.023,P = NS,* 西洛他唑组 1 例死于肺癌,*,ITT 分析,3
30、年随访主要不良心脑血管事件,西洛他唑对 PCI 病人术后长期疗效的影响,沈阳军区总医院单中心资料,3 年累计无事件生存（Kaplan-Meire）曲线,西洛他唑对 PCI 病人术后长期疗效的影响,沈阳军区总医院单中心资料,log rank P = 0.0275,cilostazol,ticlopidine,Months from randomization,cumulative EFS,设计: (1) 多中心随机双盲临床研究 (2) 美国 19 个中心，705 例患者,cilostazol restenosis trial,6 个月: 随访冠脉造影 和临床事件,P = 0.0006,支架内再狭
31、窄率,西洛他唑,安慰剂,20.9%,34.6%,总再狭窄率,病变节段再狭窄率,西洛他唑,安慰剂,P = 0.0038,20.1%,31.4%,支架内再狭窄率,西洛他唑,西洛他唑,安慰剂,安慰剂,糖尿病病人再狭窄率,病变节段再狭窄率,P = 0.01,17.0%,37.0%,P = 0.013,15. 3%,34.3%,P = 0.03,17.7%,34.9%,P = 0.06,17.7%,32.3%,支架内再狭窄率,西洛他唑,西洛他唑,安慰剂,安慰剂,病变节段再狭窄率,小于 3mm 血管 再狭窄率,西洛他唑：在冠心病的应用与展望,近期需外科手术者（半衰期短） ASA 和氯吡格雷的替代治疗 血小
32、板数量少或功能下降时的抗血小板治疗 DM、外周、脑血管病人的抗血小板治疗 预防支架内再狭窄？ 三联抗血小板治疗（ASA + 氯吡格雷 + 西洛他唑） 疗效？安全性？,（2） 第 3 代 ADP 受体拮抗剂 prasugrel（CS747，LY640315）,需经 CYP3A4 代谢 起效较氯吡格雷快 抗血小板作用是氯 吡格雷的 10 倍,ACC, 2005,JUMBO-TIMI 26 试验,选择性 PCI 围术期 prasugrel 与氯吡格雷应用比较,ACC, 2005,n = 200,n = 200,n = 250,n = 250,study drug in lab;stratify fo
33、r GP llb/llla,prasugrel,prasugrel,prasugrel,clopidogrel,（n = 900）,prasugrel 与氯吡格雷的安全性和疗效相似,30 天非 CABG 显著出血事件,30 天 MACCE,ACC, 2005,JUMBO-TIMI 26 试验,（3） 静脉用短效抗血小板药物 cangrelor（AR-C69931MX）,ATP 类似物，ADP 受体（P2Y12）拮抗剂 血浆半衰期短，仅为 5 9 min 20min 后血小板功能恢复正常,ACC, 2005,cangrelor II 期临床试验,cangrelor 在 PCI 围术期应用的疗效与安全性与 IIb/IIIa 拮抗剂相近,ACC, 2005,Abciximab（n = 94）,Cangrelor（n = 105）,小 结,抗血小板治疗是预防冠心病动脉粥样硬化血栓事件的关键 ASA 是抗血小板治疗的基础，适用于所有无禁忌证的病人 氯吡格雷作为抗血小板一线药物可应用于所有 PCI 病人 氯吡格雷在冠心病非 PCI 病人的常规应用有待更多证据 GP b/a 受体拮抗剂对高危 PCI 病人有益 预先抗血小板治疗有助于降低 PCI 围术期风险 长期抗血小板治疗有助于提高 PCI 远期疗效 ASA 和氯吡格雷抵抗应引起充分重视 西洛他唑可能预防再狭窄并有利于降低心脑血管事件率,