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1、北京协和医院心内科 严晓伟,升高HDL-C治疗的现状与展望,CHD与HDL-C Framingham Heart Study,Gordon, Castelli et al. Am J Med 1977; 62: 707714,0,50,100,150,200,每千人冠心病发病率,25,2534,3544,4554,5564,6574,75+,HDL-C (mg/dl),女性,男性,HDL-C 是CHD的强力预测因子,无 CHD,有CHD,死亡率 / 1000 患者年,HDL-cholesterol (mg/dl),Pekkanen J, et al. NEJM. 1990;322:1700-1
2、707.,事件: CAD 死亡, 非致死性 MI, CABG, PTCA,LDL-C 水平分组,LDL-Cholesterol,12,17,22,27,32,125,125-138,138-151,151-167,167,事件率 (%),Interaction, p=0.03,HDL-C 水平分组,30,30-34,34-38,39-44,44,HDL-Cholesterol,事件率 (%),Interaction, p=0.98,Sacks F et al. Circulation 2000; 102: 1893-1900,安慰剂,普伐他汀,12,17,22,27,32,他汀不能消除低HDL
3、C相关的CHD危险,非诺贝特对糖尿病血脂异常的作用,Feher MD et al, Diabetes Metab Res Rev 1999;15:395-99,N = 32, 12周治疗期 基线: TC 7.5 mmol/l, LDL-4.7 mmol/l HDL-C 1.2 mmol/l, TG 3.1 mmol/l 与安慰剂相比，所有变化均有统计学差异,安慰剂校正后与基线比较的变化,非诺贝特组LDL颗粒分布,安慰剂组LDL颗粒分布,非诺贝特治疗延缓了冠状动脉粥样硬化进展,最小腔径,0.00,-0.02,-0.04,-0.06,-0.08,-0.10,mm,-40%,CHD进一步发展,Lan
4、cet 2001; 357: 905-910,% Change,狭窄百分比,4.00,2.00,0.00,-42%,平均腔径,0.00,-0.02,-0.04,-0.06,-0.08,-0.10,mm,-25%,与基线比较的造影改变,p = 0.029,p = 0.020,p = 0.171,安慰剂,微粒化非诺贝特200mg,VA-HIT ：HDL-C是CHD事件的独立预测因子 治疗后HDL-C越高，CHD事件率越低,Adapted from S. Robin. Presented AHA, 1999,治疗后HDL-C水平分组 (mg/dL),吉非贝齐组CHD事件率 (%),ARBITER 2
5、: 血脂的平均变化,HDL-C,LDL-C,甘油三酯,Taylor AJ et al. Circulation 2004;110:3512-7,21*,-2,-5,-13,-5,*p=0.002,%,0,ARBITER 2: CIMT相比于基线（12m）,CIMT的变化（mm）,组内比较,他汀+ 烟酸 安全 2/3的患者出现潮红 依从性 90%,组间比较: P=.08, ITT 分析 组间比较, P=.048.,0.044 mm (P.001),0.014 mm (P=.23),他汀+ 烟酸,他汀 + 安慰剂,Taylor AJ et al. Circulation 2004;110:3512
6、-3517.,ARBITER 2: 终点事件,复合临床终点 不稳定心绞痛/心梗入院 中风 猝死 血管再通术,Patients with Event (%),P = .20,9.6,3.8, 60%,他汀 + 安慰剂,他汀 + 烟酸,Taylor AJ et al. Circulation 2004;110:3512-3517.,进一步对升高HDL-C新途径的探索 Torcetrapib系列研究 3 项替代终点研究： ILLUSTRATE1、 RADIANCE 12、 RADIANCE 23 1 项临床终点研究： ILLUMINATE4,1. Nissen SE, et al. N Engl J
7、 Med 2007;356:1304-16. 2. Kastelein JJP, et al. N Engl J Med 2007;356 3. AHA/ACC 2007年会 4. Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22.,Torcetrapib的临床终点研究： ILLUMINATE,4-6周阿托伐他汀导入期，LDL-C降至100mg/dL (2.6mmol/L),Torcetrapib + 阿托伐他汀,阿托伐他汀,计划随访4.5年,Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22,Tor
8、cetrapib显著升高HDL-C (72.1%)， 主要终点事件风险未降反增,100,98,96,94,92,90,0,90,180,270,360,450,540,630,720,810,未发生事件的患者比例(%),*主要心血管事件：冠心病死亡、非致死行心梗、卒中、需住院治疗的不稳定心绞痛,Hazard Ratio 1.25 P=0.001,阿托伐他汀 事件数: 373,Torcetrapib/阿托伐他汀 事件数：464,随机分组后时间（天）,Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22,25%,对Torcetrapib/阿托伐他汀组 的
9、Post-hoc分析,HDL-C 60 mg/dl作为参照,*P0.05,ILLUMINATE研究被迫提前终止， 对HDL-C的探讨依然在继续,什么原因导致心血管事件风险和死亡风险的增加？ 药物本身的副作用！Torcetrapib的靶点外效应： 如影响血管紧张素-醛固酮系统，导致钠钾失衡，收缩压升高 CETP抑制剂的类效应？ 虽升高HDL-C水平，但影响HDL功能？使HDL不能有效转运？ HDL如何影响动脉粥样硬化进程？,Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22,Torcetrapib 的替代终点研究： 升高HDL-C，未能影响动脉粥样硬
10、化进程,1. Nissen SE, et al. N Engl J Med 2007;356:1304-16. 2. Kastelein JJP, et al. N Engl J Med 2007;356 3. AHA/ACC 2007年会,Torcetrapib相关研究（均随访2年）：,受试者收缩压升高了4.6mmHg,Am J Cardiol. 2007 Jun 15;99(12):1698-705 对HDL-C作用的大讨论,升高HDL-C是否获益？ & 他汀是否使心衰患者获益？ 被Medscape网站列入Top10 CME话题,HDL的“质”比HDL-C的“量”更重要,HDL影响动脉粥样
11、硬化进程的机制可能更复杂，除影响胆固醇逆转运，还与炎症、氧化反应等有关 单纯血浆HDL-C水平不能代表HDL功能，HDL本身的功能具有两面性 HDL与心血管疾病的关系还有待探索,Am J Cardiol. 2007 Jun 15;99(12):1698-705,HDL通过影响胆固醇逆转运发挥作用,SR-BI的跨膜结构 （或以二聚体形式发挥作用）,肝SR-BI选择性摄取HDL-C,HDL-C,“HDL-C”具有两面性 The two faces of the good cholesterol,“好” HDL-C： 正常的、抗炎症HDL-C 对胆固醇逆转运有作用 控制MCP-1水平 apoA-1协
12、助HDL-C进行胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化 减少氧化性脂质的产生,CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705,“坏” HDL-C： 受损的、促炎症HDL-C 胆固醇逆转运能力减弱 apoA-1含量减少，影响HDL-C的胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化作用 促进MCP-1和粘附分子生成,HDL的代谢途径，导致形成不同的HDL颗粒,Daniel J. Rader The Journal of Clinical Investigation 2006;116:3090-3100,什么原因促使“好”HDL变“坏”？ The two faces of
13、the good cholesterol,研究显示，下列因素会影响HDL的功能 外科手术1 流感2 慢性系统性炎症 3, 4 ，如冠心病 、糖尿病、CTD等,Van Lenten BJ, et al. J Clin Invest. 1995; 96:27582767 Van Lenten BJ, et al. Circulation 2001; 103:22832288. Ansell BJ, et al. Circulation 2003; 108:27512756. McMahon M, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:25412549.,CLEVELAND
14、 CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705,在上述原因作用下，HDL颗粒构成发生改变，从而失去抗动脉粥样硬化作用。这种改变包括： HDL上的apoA-1含量减少，结构功能受损，影响胆固醇逆转运 HDL内的抗氧化酶(如对氧磷酸)含量减少，同时形成氧化性磷脂 ,Torcetrapib的研究对现实的意义,发展以HDL-C为目标的治疗方法时，应更多关注HDL的功能，而不单纯是HDL-C水平 目前认为升高HDL-C会带来临床获益，还为时尚早,CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705,HDL的心血管保护作用 促使人们不断探索升高HDL-C的新方法,Michael H. Davidson et al. Am J Cardiol. 2007;100suppl:32N-40N,