卵巢癌的新辅助化疗.ppt

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1、卵巢癌的新辅助化疗,郄 明 蓉 四川大学华西附二院妇产科,背景, 卵巢癌是目前死亡率最高的妇科恶性肿瘤 粗发病率 18/10万人/年 粗死亡率(crude death rate, CDR) 12/10万人/年 （2009年欧洲临床肿瘤学会妇科肿瘤指南） 晚期卵巢癌患者的5年生存率：30%左右,标准治疗方案, IIbIIIc期 手术：经腹全子宫、双附件、大网膜切除和最大限 度的肿瘤病灶减灭术 术后推荐标准化疗方案：卡铂57AUC紫杉醇 175mg/m2/3h，6个疗程，疗程间隔3周 若初治手术未达理想肿瘤减灭，化疗3疗程后对于 有反应性者或肿瘤未进展者应行中间性肿瘤减灭术，术后再化疗3个疗程,标

2、准治疗方案,IIbIIIc期 无证据表明对化疗后完全缓解的患者施行二次探查 术对其生存有益，该手术仅用于临床试验，且二次 肿瘤减灭术其价值亦不明确 腹腔化疗应在有经验的医疗机构中进行,标准治疗方案,IIbIIIc期 新辅助化疗对因肿瘤因素或者患者因素不能施行理 想手术切除的病人是一种有效的治疗策略，但生存 期可能短于初次理想手术加化疗的患者 （2009年欧洲临床肿瘤学会妇科肿瘤指南）,标准治疗方案, 期 体质好的年轻患者，仅有胸水、肿瘤转移病灶不 大，无重要脏器功能障碍，手术模式同期处理 失去手术机会者，取得活检证据后，行姑息性化 疗，方案同前 （2009年欧洲临床肿瘤学会妇科肿瘤指南）,卵巢

3、癌肿瘤减灭术, Bristow等经Meta分析得出：每增加10.0%的减瘤 度，中位生存率增加5.5% 尽可能缩小手术残留病灶成为晚期卵巢癌手术治 疗的目标 (Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK, et al. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta- analysis J. J Clin Oncol, 2002,20(5):1248-1259),卵巢癌肿瘤减灭术, 现状

4、仅23%的期患者和8%的期患者能达到满意的肿 瘤细胞减灭术 (Schwartz PE. What is the role of neoadjuvant chemotherapy in the management of ovarian cancer? Oncology (Williston Park). 2008 Sep;22(10):1118-25; Discussion 1130, 1132, 1134). 期望 迫切需要一种新的治疗模式来改善预后,新辅助化疗的概念, 尚无明确定义 一般是指对恶性肿瘤在实施主要的治疗手 段前给予的辅助性化疗，一定疗程后再根 据情况给予或不给予主要治疗,卵巢

5、癌新辅助化疗的概念, 1979年 耶鲁大学Schwartz教授提出并采用 一般指在卵巢癌初次细胞减灭术前给予的 化疗，即诊断为晚期卵巢癌的患者先经过 几个疗程的化疗后再予以间隔手术,卵巢癌新辅助化疗指征, 最初：限于一般情况差、不能耐受细胞减灭术的晚期卵巢癌患者 现指征拓宽到：经术前评估无法达到理想 减灭术的患者,理想肿瘤减灭术的标准, 标准不一 包括：无肉眼残留病灶，残留病灶直径 =1cm及残留病灶直径=2cm 临床医师手术理念和手术经验不同，对肿 瘤灶“难以切除”理解存在差异,卵巢癌新辅助化疗指征, Schwartz等 对经体格检查符合晚期卵巢癌、影像学检 查判断初次手术无法达到理想减灭、

6、细胞学 或组织学检查符合卵巢上皮性癌 (Schwartz PE , Rutherford TJ , Chambers JT, et al . Neoadjuvant chemotherapy for advanced ovarian cancer : long - term survival . Gynecol Oncol , 1999 , 72 : 93 - 99.),卵巢癌新辅助化疗指征, Steed等认为“难以切除”的情形包括： FIGO分期为期 肿瘤灶位于肝门、脾门 伴有大于1000g的腹膜弥散结节 横隔转移灶最大径大于2cm 体积较大的肾上腺、主动脉旁淋巴结 (Steed H, Oz

7、a AM, Murphy J, et al. A retrospective analysis of neoadjuvant platinum-based chemotherapy versus up-front surgery in advanced ovarian cancer J . Int J Gynecol Cancer, 2006, 16 ( Supp l 1) : 47 - 53.),卵巢癌新辅助化疗指征, Vergote等提出卵巢癌新辅助化疗 绝对指征： 期卵巢癌 肝门、肠系膜上动脉有大于1.0g的转移灶，估计无法达到理想的细胞减灭,卵巢癌新辅助化疗指征, 相对指征 无法计数的

8、腹腔内病灶 腹腔内或腹膜后转移灶总重量在1000g以上 横隔上有大于10.0g的转移灶 大量腹水5000ml 患者一般情况差，WHO评分2-3 对符合2条或以上相对指征才选择新辅助化疗 (Vergote I , DeWever I , Tjalma W, et al . Neoadjuvant chemotherapy or primary debulking surgery in advanced ovarian carcinoma : a retrospective analysis of 285 patients. Gynecol Oncol , 1998 , 71 : 431 - 43

9、6.),卵巢癌新辅助化疗指征, 化疗前诊断 新辅助化疗前获得细胞学或组织学的诊断是十分必要和极为重要的 目前多采用胸腹水中查找脱落细胞或B超监视下细针穿刺的方法取得病理学证据,能否达理想减灭的术前评估,影像学检查 CT、MRI预测不能行理想减灭的价值相同，敏感性58-100%，阳性预测值67-100% 标准：是上腹部或腹腔外病灶12cm，上腹部病灶包括可能累及小肠系膜、脾、肝胃韧带、脾胃韧带、肝表面或实质、肠系膜等部位病灶、横膈病灶、腹主动脉旁淋巴结区域病灶 (Qayyum A , Coakley FV , Westphalen AC , et al . Role of CT and MRI

10、imaging in predicting optimal cytoreduction of newly diagnosed primary epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol , 2005 , 96 : 301 - 306.),能否达理想减灭的术前评估,血清CA125检测 Chi等报道，CA125500U/ml者22%的理想减灭率 以CA125值500U/ml判断能否行理想减灭： 敏感性78%，特异性73% (Chi DS , Venkatraman ES , Masson V , et al . The ability of preoperat

11、ive serum CA125 to predict optimal primary tumor cytoreduction in stage epithelial ovarian carcinoma. Gynecol Oncol , 2000 , 77 : 227 231. ),能否达理想减灭的术前评估,血清CA125检测 Brockbank等研究发现，以CA125 586 U/ml为截 点，总体特异度为88.5%，敏感度为80.0%，阳性 预测值为85.7% （Brockbank EC, Ind TE, Barton DP, et al. Preoperative predictors o

12、f suboptimal primary . Surgical cytoreduction in women with clinical evidence of advanced primary epithelial .ovarian cancer J. Int J Gynecol Cancer, 2004, 14(1): 42 50）,能否达理想减灭的术前评估,血清CA125检测 赵晓东等选择750IU/ml为界值,预测OC的敏感性 为64.7%, 特异性为65.4%, 阳性预测值为55.0%, 阴性预测值为73.9%。 （赵晓东, 张毅.期卵巢上皮癌术前CA125 水平与手术彻底性的关系J

13、. 中国肿瘤临床,2003,30(10):718 720）,能否达理想减灭的术前评估,腹腔镜 Vergote等报道，对于77例经影像学检查评估为不能达理想减灭者行开放式腹腔镜检查重新评估，结果28例被认为可达理想减灭，平均7天后行初次细胞减灭术，79%最大残留灶直径小于0.5cm (Vergote I , DeWever I , Tjalma W, et al . Neoadjuvant chemotherapy or primary debulking surgery in advanced ovarian carcinoma : a retrospective analysis of 28

14、5 patients. Gynecol Oncol , 1998 , 71 : 431 - 436.),能否达理想减灭的术前评估,腹腔镜 Fagotti等研究表明，腹腔探查评估满意减瘤术的 可行性，准确度为为90.0%, 阳性预测值为87.0%, 阴性预测值为100.0%; 腹腔镜探查的各个指标准确度在80.0%100.0%, 其中腹腔镜评估增大淋巴结的准确度最低( 80.0%) (Fagotti A, Fanfani F, Ludovisi M, et al. Role of laparoscopy to assess the chance of optimal cytoreductive

15、surgery in advanced ovarian cancer: a pilot studyJ. Gynecol Oncol, 2005, 96(3): 729735),能否达理想减灭的术前评估,腹腔镜 术前影像检查联合腹腔镜探查术评估满意减瘤术可行性并不能提高总体阳性率 腹腔镜应用可能增加切口癌肿转移，但对总体生 存率并无影响 腹腔作为满意减瘤术的评估手段具有很好的前景,卵巢癌新辅助化疗方案, 化疗方案种类繁多 多采用以铂类为基础的联合化疗，包括经典的TC、TP方案及PC、PAC、PAF等 基本同术后化疗方案,卵巢癌新辅助化疗疗程,国外文献报道多为3-6个疗程，以3个疗程居多 （Bri

16、stow RE, Eisenhauer EL, Santillan A, Chi DS. Delaying the primary surgical effort for advanced ovarian cancer: A systematic review of neoadjuvant chemotherapy and interval cytoreduction. Gynecol Oncol. 2007;104:48090.） 国内文献报道多为1-3个疗程，以1-2个疗程居多,卵巢癌新辅助化疗给药途径,包括静脉、腹腔或动脉化疗 国外报道多采用静脉途径 国内报道中途径多样，且较国外报道中更

17、 多采用腹腔化疗途径,疾病相关情况的比较,新辅助化疗组(NAC); 先行手术组(PS) 术中失血量与输血率 中位失血量(NAC显著少于PS) NAC：373-806ml PS：400-1200ml 输血率（NAC显著低于PS） NAC：18-43% PS：33-57% NATIONAL BREAST AND OVARIAN CANCER CENTRE,疾病相关情况的比较, 手术时间（NAC短于PS，差异无统计性） NAC：95-260 min PS：110-276 min 住院时间（NAC显著短于PS） NAC：4-12天 PS：5-20天 NATIONAL BREAST AND OVARIA

18、N CANCER CENTRE,疾病相关情况的比较,术中及术后并发症的发生 文献中得出的结论不一，仅一篇研究（Morice 2003）报道NAC术中肠道手术的机率显著低于PS （Morice P, Brehier-Ollive D, Rey A, et al. Results of interval debulking surgery in advanced stage ovarian cancer: an exposed-non-exposed study. Ann Oncol. 2003;14(1):747.）,疾病相关情况的比较,理想肿瘤细胞减灭术的成功实施率 （部分研究显示NAC组优于

19、PS组） Kuhn等报道，NAC组肿瘤切净率明显高于PS组（P=0.04） （Kuhn W, Rutke S , Spathe K, et al1 Neoadjuvant chemotherapy Followed by tumor debulking prolongs survival for patients with poor prognosis in International Federation of Gynecology and Obstetrics Stage IIIC ovarian carcinoma1 Cancer , 2001 ,92 :2585-2591.） Ansq

20、uer等报道，NAC组中对化疗敏感者行满 意肿瘤细胞减灭术率91%，显著高于PS组82% （Ansquer Y, Leblanc E , Clough K, et al1. Neoadjuvant chemotherapy for unresectable ovarian carcinoma : a French multicenter study1 Cancer , 2001 ,91 :2329-2334.）,新辅助化疗患者的预后,新辅助化疗患者的中位存活时间大多为10-42个 月，平均中位存活时间为24.5个月 （Bristow RE, Chi DS. Platinum-based neo

21、adjuvant chemotherapy and interval surgical cytoreduction for advanced ovarian cancer: a meta-analysis J . Gynecol Oncol, 2006, 103(3): 1070-1076.） Kumar等2007年进行的一项随机对照试验：新辅 助化疗组患者中位生存时间要短于先行手术组（29 vs 42 months），但差异无统计学意义（P=0.07） （Kumar L, Hariprasad R, Kumar S, et al. Neoadjuvant chemotherapy (NACT

22、) followed by interval debulking surgery versus upfront surgery followed by chemotherapy (CT) in advanced epithelial ovarian carcinoma (EOC): A prospective randomized studyinterim results. J Clin Oncol 2007; ASCO Annual Meeting Proceedings. 25(185):5531. ）,新辅助化疗患者的预后,Inciura等报道 213例新辅助化疗患者和361例标准治疗模

23、式患者，两组中位存活时间和无进展存活时间无统计学差异 两组中接受了满意肿瘤细胞减灭术的患者存活率无显著差异 新辅助化疗组中期患者所占比例（29.0%）高于标准模式治疗组（18.4%） （Inciura A, Simavicius A, Juozaityte E, et al. Comparison of adjuvant and neoadjuvant chemotherapy in themanagement of advanced ovarian cancer: a retrospective study of 574 patients J . BMC Cancer, 2006, 8 (6

24、) : 153.）,新辅助化疗患者的预后, Loizzi等的前瞻研究显示，新辅助化疗患者的中位 存活时间、中位无进展存活时间和3年存活率与标准 治疗组无显著性差异 （Loizzi V, Cormio G, Resta L, et al. Neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian cancer: a case-control study J . Int J Gynecol Cancer, 2005, 15 (2) : 217 - 223. ） Hou等的报道显示，有腹腔外转移灶的新辅助化疗 患者总的存活时间和无进展存活时间分别为31个月 和15个月

25、，较经标准模式治疗的期患者显著延长 （Hou JY, KellyMG, Yu H, et al. Neoadjuvant chemotherapy lessens surgicalmorbidity in advanced ovarian cancer and leads to improved survival in stage IV disease J . Gynecol Oncol, 2007, 105 ( 1 ): 211 - 217.）,新辅助化疗患者的预后,仅Kuhn的研究得出：新辅助化疗患者的中位生存时间显著长于先行手术者（42 vs 23 months, P=0.007） 新辅

26、助化疗方案： 卡铂5AUC紫杉醇175mg/m2/3h，3个疗程，疗程间隔3周 术后辅以3个疗程同方案化疗 (Kuhn W, Rutke S, Spathe K, et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by tumor debulking prolongs survival for patients with poor prognosis in International Federation of Gynecology and Obstetrics Stage IIIC ovarian carcinoma. Cancer. 2001;92(10):

27、258591.),新辅助化疗患者的预后,Bristow等在2007年的系统评价中总结了26个均为级证据的对照性临床研究得出 1、在被评估无法实施满意减瘤术的患者中，新辅助化疗可作为一种合理的替代治疗手段 2、尽管如此，目前的资料表明新辅助化疗患者的生存率要差于成功先行减瘤术的患者 (Bristow RE, Eisenhauer EL, Santillan A, Chi DS. Delaying the primary surgical effort for advanced ovarian cancer: A systematic review of neoadjuvant chemother

28、apy and interval cytoreduction. Gynecol Oncol. 2007;104:48090）.,影响预后的相关因素,满意肿瘤细胞减灭术 新辅助化疗中，间隔手术能否实现满意的肿瘤细胞减灭术是影响预后的重要因素 Bristow等行Meta分析后发现，新辅助化疗患者中实现满意肿瘤细胞减灭术的比例是影响存活率的主要因素 （Bristow RE, ChiDS. Platinum-based neoadjuvant chemotherapy and interval surgical cytoreduction for advanced ovarian cancer: a

29、meta-analysis J . Gynecol Oncol, 2006, 103 (3) : 1070 - 1076.）,影响预后的相关因素,间隔手术前化疗次数 尚无定论 多数研究认为，平均3个疗程以铂类和紫杉醇为基础的化疗可取得较好效果 （Loizzi V, Cormio G, Resta L, et al. Neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian cancer: a case-control study J . Int J Gynecol Cancer, 2005, 15 (2) : 217-223.）,影响预后的相关因素,间隔手术前化

30、疗次数 Bristow等在Meta分析中发现，术前化疗次数与存活率呈负相关，每增加1个疗程中位存活时间将减少4.1个月 （Bristow RE, ChiDS. Platinum-based neoadjuvant chemotherapy and interval surgical cytoreduction for advanced ovarian cancer: a meta-analysis J . Gynecol Oncol, 2006, 103 (3) : 1070 - 1076. ） Loizzi等报道新辅助化疗组少于3轮的患者和大于 3 轮者在化疗反应率、存活率、满意肿瘤细胞减

31、灭术比例等方面无显著差异 （Loizzi V, Cormio G, Resta L, et al. Neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian cancer: a case-control study J . Int J Gynecol Cancer, 2005, 15 (2) : 217-223.）,影响预后的相关因素,化疗药物 Shibata等报道，顺铂足量患者的存活率较不足者者高。 （Shibata K, Kikkawa F, MikaM, et al. Neoadjuvant chemotherapy for FIGO stage III

32、or IV ovarian cancer: Survival benefit and prognostic factors J . Int J Gynecol Cancer, 2003, 13 (5) : 587 -592.） Bristow等分析表明，使用紫杉醇的患者比例增 加10%，中位存活时间延长1.6个月 （Bristow RE, ChiDS. Platinum-based neoadjuvant chemotherapy and interval surgical cytoreduction for advanced ovarian cancer: a meta-analysis J

33、 . Gynecol Oncol, 2006, 103 (3) : 1070 1076）,问题与展望, 多数资料显示，新辅助化疗并不能提高患者的总体生存率 已有的文献报道多为回顾性分析，所观察病例数有限，不同作者选择病例的标准有差异，而手术成功与否和不同研究中心手术医师的外科技能有关,问题与展望,欧洲肿瘤研究和治疗组织（EORTC） 702例晚期卵巢癌患者的前瞻性观察 观察组：3个周期铂类加紫杉醇联合化疗+肿瘤细 胞减灭术+3个周期相同方案化疗 对照组：肿瘤细胞减灭术+6个周期铂类加紫杉醇 联合化疗,问题与展望,欧洲肿瘤研究和治疗组织（EORTC） 目的： 1、比较两组的总体生存率与无进展生存

34、率 2、比较两组的生存质量 3、比较两组治疗不同的并发症,问题与展望,日本临床肿瘤学组（JCOG0602） 观察组：4个周期卡铂加紫杉醇的联合化疗+肿瘤细 胞减灭术+4个周期相同方案化疗 对照组：肿瘤细胞减灭术+8个周期卡铂加紫杉醇联 合化疗,问题与展望,FIGO 2009（2009年-10月） 新辅助化疗显著提高卵巢癌患者的理想肿瘤细胞减灭术成功率（P0.001） 文献报道的年代、泰素使用与否、理想减灭术的成功率均显著影响患者的中位生存率（P=0.002, P=0.007, P=0.012） J. Nevin. PanBirmingham Gynaecological Cancer Cent

35、re, United Kingdom； S. Kang, B. Nam, M. Lim, S. Seo, S. Park. National Cancer Center,South Korea； S.P. Somashekar, S.R. Rao, R. Swapna. Manipal Hospital, Bangalore,India United States,问题与展望,FIGO 2009（2009年-10月） 新辅助化疗患者与先行减瘤术患者间总生存率及无进展生存率均无显著性差异（P=0.12, P=0.76） 强调理想肿瘤细胞减灭术的成功率，而无论患者是先行减瘤术抑或新辅助化疗后再行减

36、瘤术 J. Nevin. PanBirmingham Gynaecological Cancer Centre, United Kingdom； S. Kang, B. Nam, M. Lim, S. Seo, S. Park. National Cancer Center,South Korea； S.P. Somashekar, S.R. Rao, R. Swapna. Manipal Hospital, Bangalore,India United States,问题与展望,FIGO 2009（2009年-10月） 治疗方案需个体化，不能一刀切 根据患者身体状态、是否伴发合并症、肿瘤转移的情况、医疗资源的质量以及手术医师的水平综合制定合理的治疗方案 J. Nevin. PanBirmingham Gynaecological Cancer Centre, United Kingdom； S. Kang, B. Nam, M. Lim, S. Seo, S. Park. National Cancer Center,South Korea S.P. Somashekar, S.R. Rao, R. Swapna. Manipal Hospital, Bangalore,India United States,Thank you!,