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1、原发性脑肿瘤的综合治疗： 现状和未来,Minesh Mehta 威斯康辛大学,目的,回顾胶质瘤适当合理的循证治疗方法： 胶质母细胞瘤 间变胶质瘤 II级胶质瘤,WHO 分类,I级: 毛细胞型星形细胞瘤 II级: 低级别胶质瘤 III级: 间变胶质瘤 IV级: 胶质母细胞瘤,胶质母细胞瘤,放疗: 随机化试验,立体定向放射外科治疗: RTOG 9305,Souhami L, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60:853-860.,没有证据显示立体定向放射外科治疗胶质母细胞瘤能够延长患者的生存期,胶质母细胞瘤：化疗的荟萃分析,Meta-analys
2、is, n=3004 RT vs RT/CT 1-yr survival = 40% vs 46%,化疗得到的生存获益较小,Stewart LA. Lancet 2002;359:1011-1018.,荟萃分析，样本量3004 放疗 对比 放疗化疗 一年生存率40对比46,局部放疗 每天 200 cGy，30次 总剂量 60 Gy,替莫唑胺75 mg/m2 每天口服6周；然后以每28天为一周期，每周期第1天起150-200 mg/m2 每天口服至第5天，共用6周期,替莫唑胺同步放疗*,替莫唑胺辅助治疗,周,6,10,14,18,22,26,30,单纯放疗,随机,0,*在患者接受替莫唑胺的协同治
3、疗阶段须预防卡氏肺囊虫性肺炎,III期临床试验: 胶母 放疗+/- 替莫唑胺,EORTC III期临床试验,months,0,6,12,18,24,30,36,42,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,单纯放疗 替莫唑胺同步放疗 中位总生存率: 12.1 14.6 2年生存率: 11% 27% 3年生存率: 4% 17% 4年生存率: 4% 13% 风险比: 0.63 p 0.0001,替莫唑胺同步放疗,单纯放疗,%,Stupp, NEJM 2005; Mirimanoff IJROBP 2007,O(6)-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶 （MGMT）的预测价值,E
4、ORTC临床试验发现MGMT甲基化的胶母患者的 2年生存率为46%（对比 未甲基化14%）,% 6个月无进展生存率,% 2年生存率,Hegi ME, et al. N Engl J Med. 2005;352:997-1003.,胸腺嘧啶/胞嘧啶,O6甲基鸟嘌呤,O6甲基鸟嘌呤,DNA链断裂,死亡,错配修复完整,MGMT +,去除甲基, DNA修复,MGMT -,未去除甲基,错配修复缺陷,存活,替莫唑胺作用机制,分子靶位,Chakravarti A, Mehta M, et al, Clin Ca Res, 2006,A MGMT Expression,分子靶位,Chakravarti A,
5、Mehta M, et al, Clin Ca Res, 2006,A,去除MGMT是关键,替莫唑胺消除MGMT,替莫唑胺隔周使用 (150 mg/m2/d),4周中3周使用替莫唑胺(100 mg/m2/d),比基线减少72%,比基线减少 67% (d15) 比基线减少 73% (d22),Tolcher A et al. Br J Cancer 2003,替莫唑胺 每天x 6周,放疗 60 Gy (2 Gy 每周5天),同步治疗阶段,辅助治疗阶段 (12个月),组织收集及评估,RTOG/EORTC 0525: 方案,N = 1153，较中位生存期相对延长25%,Arm 1:替莫唑胺 d 1-
6、5 x 6 周期,Arm 2：替莫唑胺 d 1-21 x 6 周期,登记入组,分层 MGMT 状态 递归分割分级,每日替莫唑胺,每日替莫唑胺,每日替莫唑胺,每日替莫唑胺,随机,目前推荐的胶质母细胞瘤的治疗方案,最大安全边界的手术切除 外放射治疗：60 Gy 替莫唑胺同步治疗 替莫唑胺辅助治疗 巩固时间仍待研究 卡莫司汀治疗亦有助于延长生存期 但未与放疗+替莫唑胺方案进行过比较,下一步研究?,提高放疗与替莫唑胺的协同作用 生物靶向治疗 表皮生长因子受体（EGFR） 血管内皮生长因子（VEGF）,多二磷酸腺苷-核糖多聚酶（PARP） 抑制剂,是否可以利用其他与替莫唑胺相关的DNA烷化剂来治疗？ 替
7、莫唑胺导致的烷基化只有7%涉及O-6鸟嘌呤 而N-7鸟嘌呤和N-3腺嘌呤烷基化则更加常见 后两者的烷基化可以被碱基切除通路中的酶修复，而这种酶可以被PARP抑制剂所抑制,胸腺嘧啶,N3烷基鸟嘌呤,+,+,碱基切除修复 -,未移除甲基,DNA链断裂,N3烷基鸟嘌呤,+,DNA链断裂,N7甲基鸟嘌呤,PARP 抑制剂,替莫唑胺 + PARP抑制剂,碱基切除, DNA 修复,碱基切除修复 +,存活,PARP1,靶向疗法,是否有明确的分子靶位? 它们是否能影响预后? 它们是否能用于治疗?,Copyright 2006 AlphaMed Press,Reardon, D. A. et al. Oncol
8、ogist 2006;11:152-164,GBM中生长因子受体的潜在治疗机会,EGFR靶点,酪氨酸激酶受体 (野生型),突变的酪氨酸激酶受体 (eg, EGFRVIII),+,+,+,PDGF,EGF,TGF-,Ras,MAPK,PTEN,mTOR,P13-K,AKT,+,+,+,+,+,细胞周期前进/增生,抑制细胞死亡,vIII: PI3K/AKT的构象激活,EGFR表达与递归分割分级没有关系。RTOG研究中156例胶母病例的组织微阵列研究表明。 EGFR评分高的患者的生存期与评分低者的生存期没有区别（中位生存时间：10.8个月 对比 12.6个月，p=0.71）,Chakravarti,
9、 Mehta, IJROBP 2005,EGFR能否影响预后?,长期存活的病例:RTOG 0211,术前: 2003.12,术后: 2004.1,随访: 2008.6: 没有肿瘤复发的征象!,但大部分患者不能从吉非替尼治疗中获益,EGFRvIII及PTEN共表达对TKI治疗反应的预测,UCLA试验集发现EGFRvIII/PTEN 共表达的预测灵敏度为86%,特异度为89%，阳性预测值为75%,0211将被用来验证这一发现,Mellinghoff, et al, NEJM, 2006,pAKT（HistoRX公司）与生存率, Median (67.47) Median,P=0.03,恶性胶质瘤均
10、有丰富的新生血管,许多对血管生成的早期研究都采用胶质母细胞瘤作为肿瘤模型 肿瘤细胞会产生大量的血管内皮生长因子，尤其是VEGF-A 在肿瘤坏死区域VEGF水平很高，刺激新生血管增殖 新生血管多为扭曲、带盲袢以及内皮间隙 正是这个原因引起静脉内造影剂易漏出,Post-contrast MRI showing Enhancing tumor,Vascular Proliferation,Tumor Vasculature,VEGF expression on tumor cells,贝伐单抗的作用模式,杜克II期研究,1,2,3,4,5,6,1伊立替康 -非酶诱导性抗癫痫药治疗患者: 125mg/
11、m2 -酶诱导性抗癫痫药治疗患者 = 340mg/m2,周,Vredenburgh J et al. Clin Ca Res 13:1253, 2007 Vredenburgh, J. J. et al. J Clin Oncol; 25:4722-4729 2007,结果,Vredenburgh J et al. Clin Ca Res 13:1253, 2007 Vredenburgh, J. J. et al. J Clin Oncol; 25:4722-4729 2007,结果,Vredenburgh et al. Clin Ca Res 13:1253, 2007 Vredenbur
12、gh, J. J. et al. J Clin Oncol; 25:4722-4729 2007,贝伐单抗III期临床试验 (RTOG 0825),放疗 (30 Gy) 替莫唑胺 (75 mg/m2 /d),方案A 30 Gy + 每日替莫唑胺 (75 mg/m2 qd) + 安慰剂 每两周 替莫唑胺(150 - 200 mg/m2) d 1-5 每28天 X 12周期 +安慰剂 每两周,方案 B 30 Gy +每日替莫唑胺 (75 mg/m2 qd) + 贝伐单抗 (10 mg/m2 每两周) 替莫唑胺 (150 - 200 mg/m2) d 1-5 每28天 X 12周期 + 贝伐单抗 (
13、10 mg/m2 每两周),适合的病例 胶母 卡氏评分 70 年龄 18 组织 +,MGMT 和分子表型分析,随机,分层 递归分割分级 MGMT 状态 分子表型,协同治疗阶段,辅助治疗阶段,登记入组,0825转换型生物研究,Aldape K, et al, In Press, JNCI,脑瞬时受体电位标记,复发类型,局部单病灶(原发部位) N=6,多病灶/胶质瘤病 N=14,假性进展,放疗前,Tumor,放疗后3个月,这是复发吗?,新发强化灶,在这次MRI检查前2天，Chris还骑了4小时车,PET,可疑高摄取区,磁共振波谱分析,不确定,放疗后5个月,看上去不错有改善,强化减轻,放疗后8个月,强化进一步减轻,肿瘤并未复发这种强化程度显示肿瘤已灭活,谢谢!,