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1、,多发性骨髓瘤治疗进展 宋永平 河南省肿瘤医院 河南省血液病研究所 2008-7-25,发病情况,Phekoo, et al. BJH, 2004, 127: 299-304.,诊 断(2008年NCCN),孤立性浆细胞瘤,H&P CBC，分类，血小板计数 LDH 血钙、血白蛋白 b2微球蛋白 C反应蛋白 免疫球蛋白定量 24小时尿总蛋白 SPEP和免疫固定电泳 24小时UPEP和免疫固定电泳 骨扫描 骨髓活检 细胞遗传学检测 FISH,MRI：可疑的脊柱压迫 MRI：骨孤立性浆细胞瘤 CT：骨骼外浆细胞瘤的评估 PET/CT：骨浆细胞瘤 组织活检：诊断孤立的骨骼内/外浆细胞瘤 骨髓免疫组化
2、骨流式细胞计量 浆细胞标记 骨髓染色和淀粉蛋白的荧光抗体试验 血清游离轻链检测 血粘度检测 HLA分类,辅助检查,常规检查,冒烟型（非症状型）或 I 期骨髓瘤,活动性（症状型） II期 / III 期骨髓瘤,国际分期系统(ISS),Greipp, PR et al. J. Clin. Oncol. 23:3412, 2005.,1,ISS与预后的关系,三期间有显著的生存差异 (P0.0001) 与Durie-Salmon分期相比，有更好的预测结果。 但仍未包括细胞遗传学指标。,Greipp, PR et al. J. Clin. Oncol. 23:3412, 2005.,2微球蛋白 CRP
3、中位生存 mg/L mg/L m 6 6 6,2微球蛋白、CRP与预后,染色体与预后,单纯13号长臂缺失预后好。 t (4;14)、17号染色体短臂缺失， 预后差。,Chromosome 14 paint in orange 4p16.3 cosmid in green,FISH与预后,P53 年 1q21 年 D13S319 年 RB1 年,平均生存时间,基因缺失,与MM预后有关的其他因素 因素 占病例的% OS中位(月) p值 多因素分析 染色体13 单体 33 14 正常 67 60 0.03 + 染色体6 三体 27 70 非三体 73 33 0.048 + 染色体9 三体 56 46
4、 非三体 44 26 0.0350 - 血钙 11.5mg/dl 87 36 11.5 13 9 0.0001 - 肌酐 2mg/dl 78 36 2mg/dl 22 9 0.0001 - LDH 320U/mL 65 34 320U/mL 35 16 0.0295 - 病期 I&II 38 60 III 62 19 0.0198 -,肾功能与预后的关系 无肾功能障碍 有肾功能障碍 N 144 38 CR 69(48%) 20(53%) PR 52(36%) 15(39%) 死亡 11(8%) 2(5%) 中位OS(年) 5.8(4.47.6) 4.5(2.56.3) 中位EFS 2.5(4.
5、47.6) 2.4(1.43.2),1969,1983,1986,1996,1999,2000+,双膦酸盐,Barlogie B et al. N Engl J Med. 1984;310:1353; Berenson JR et al. N Engl J Med. 1996;334:488; Alexanian R et al. Ann Intern Med. 1986;105:8; Bergsagel D. Cancer Chemother Rep. 1962;21:87; Salmon SE et al. Cancer Chemother Rep. 1967;51:179; Rousse
6、lot P et al. Cancer Res. 1999;59:1041; McElwainTJ, Powles RL. Lancet. 1983;2:822,MP,VAD,大剂量地塞米松,干细胞移植支持下的大剂量化疗,硼替佐米,治疗重大事件回顾,大剂量马法兰,1984,沙利度胺,ABMT,治疗现状,复发 疗效短暂 生存期 1-3年,诊断 生存期 3-5 年 生存期 12个月 不治疗,复发及难治 对所有治疗抵抗 通常为致死性 生存 6-9个月,一线 ： VAD MP 移植,5年死亡率: 75%; 10年死亡率: 95-98%,二线 ：,难治: 支持或姑息治疗 试验性治疗.,缓解率50 - 7
7、5% 全部会复发,临床需要有效的治疗方法各种新药可能满足此需要,复发后的治疗取决于缓解时间和既往治疗。缓解率和持续时间随方案的序贯应用而递减,传统治疗模式,初治诱导治疗 常规化疗,适合移植者 非烷化剂药物,不适合移植者 烷化剂药物,治疗目标：获得缓解，达到本次治疗的平台期，并不强调获得缓解的程度 治疗策略： 适合移植者 “干细胞移植支持下的大剂量化疗”的地位在于：是获得缓解和延长缓解 持续时间的重要手段 不适合移植者 烷化剂治疗持续至疗效达到平台期，或者治疗至最长18个月,新兴的治疗模式,+ 新型药物 治疗目标：CR SCT 作为巩固治疗的手段,+ 新型药物 治疗目标：CR,注：Lenalid
8、omide和硼替佐米尚未列为一线治疗用药,NCCN-2008 适合移植患者的初治诱导方案 长春新碱/阿霉素/地塞米松（VAD） 地塞米松 沙利度胺/ 地塞米松 脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松（DVD） 雷利度胺/地塞米松（2B类） 硼替佐米/地塞米松（2B类） 硼替佐米/阿霉素/地塞米松（2B类） 硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（2B类） 不适合移植患者的初治诱导方案 马法兰/强的松（MP） 马法兰/强的松/沙利度胺（MPT）（1类） 马法兰/强的松/硼替佐米（MPB） （2B类） 长春新碱/阿霉素/地塞米松（VAD） 地塞米松 沙利度胺/ 地塞米松 脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松（DVD）
9、 （2B类）,MM诱导方案,注：适合移植患者的初治诱导方案同样适用于不适合移植的患者,新增加,美国2008年NCCN指南,维持治疗方案 糖皮质激素（2B类） 干扰素（2B类） 挽救治疗方案 重复上次的常规方案（如果复发发生在停药6个月后） 硼替佐米（1类） 硼替佐米/地塞米松 硼替佐米/脂质体阿霉素（1类） 雷利度胺/地塞米松 雷利度胺 环磷酰胺-VAD 大剂量环磷酰胺 沙利度胺 沙利度胺/地塞米松 地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷（DT-PACE） 地塞米松 地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂（DCEP）,MM诱导方案,新增加,新增加,美国2008年NCCN指南,MPT方
10、案作为1类推荐用于MM的一线治疗,美国2008年NCCN,Palumbo A,Lancet,2006,367(9513):8252-8311.,DVD方案作为2B类推荐用于MM的治疗,美国2008年NCCN,Rifkin RM, et al. Cancer 2006;106:845-848.,TD方案被批准作为MM的一线治疗方案,美国FDA,雷利度胺+地塞米松在MM诱导治疗中的研究,在34例初始MM患者诱导治疗中：,Rajkumar SV,et al.Blood,2004,104:981.,雷利度胺联合地塞米松治疗复发难治性MM,*Wber DM,et al.J Clin Ocol.2006;
11、24:427. Dimopolos MA,et al.Blood.2005;106:6a.,&:CR+nCR,万珂治疗骨髓瘤的临床试验,VISTA 研究 针对初始患者的III期试验 SUMMIT试验 针对难治复发患者的II期试验 CREST试验 针对首次复发患者的II期试验 两组剂量： 1.3 mg/M2 和 1.0mg/M2 APEX试验 针对1-3种治疗后复发患者的III期试验,VISTA 研究报告,万珂联合MP方案在MM诱导治疗中的研究,VISTA 研究结果,万珂联合MP方案在MM诱导治疗中的研究,Mateos MV, et al. Blood 2006;108:2165-2172.,V
12、MP治疗获得CR的患者中位缓解持续时间为24个月，MP组为13个月。 至疾病进展时间 (TTP) 在 VMP 组为 24个月，MP组为17个月 (p=0.0001)。 VMP在总生存上显示出统计学优势，死亡危险降低40%（p=0.0078）。 中位治疗时间46周，因不良事件停药者少见，且两组发生率相似。,VISTA 研究结果,万珂联合MP方案在MM诱导治疗中的研究,单药万珂治疗复发难治性MM,SUMMIT 研究结果,Richardson PG, et al.N Engl J Med,2003;348:2609-2617.,CREST生存分析更新,*OS: 从第1次硼替佐米给药开始计算时间,Ja
13、gannath S, et al. ASH 2007, abstract #2717.,CREST生存分析更新,存 活 患 者 比 例,硼替佐米,硼替佐米,Jagannath S, et al. ASH 2007,abstract #2717.,APEX试验,治疗时间273 天,治疗时间280 天,1.3 mg/m2 静脉推注 第 1, 4, 8, 11 天, 3周一疗程,8 疗程,1.3 mg/m2 静脉推注 第 1, 8, 15, 22 天, 5周一疗程,4 疗程,3 疗程,5 疗程,40 mg 口服 第14, 912, 1720天, 5周一疗程,40 mg 口服 第 14天, 4周一疗程
14、,诱导,维持,随机分组,硼替佐米,地塞米松,APEX试验,早期应用可以带来更好的疗效,Sonneveld et al.IWM,2005;abs#721.,DOR: duration of response,APEX试验数据更新,Paul G. Richardson et al.Blood.2007;110:10.,同三线治疗相比较，万珂二线治疗具有更长的生存,万珂联合楷莱治疗复发难治性MM,Harousseau JL,et al.J Clin Oncol.2007;25:441s.,万珂联合楷莱治疗复发MM已于2007年5月获FDA批准。,万珂带来的临床价值,更多的机会获到缓解 万珂起效迅速，
15、中位显效时间2个疗程 有效患者中，86的患者在4个疗程内显效 22%的CR在第8个疗程时或之后获得 缓解质量更高 随着疗程延长，获得最佳疗效（最大M蛋白下降）患者的比例不断上升, 这可最大限度地减小肿瘤负荷，争取获得CR/nCR。 缓解持续时间更长 缓解质量高（CR/nCR）的患者，缓解持续时间显著长于PR患者。,造血干细胞移植治疗MM,多中心研究表明自体造血干细胞移植(ASCT)能够明显提高MM的CR、中位生存和OS，ASCT已成为6065岁以下初治MM整体治疗的一部分； 异基因造血干细胞移植(allo-SCT)具有治愈MM的可能性，但高移植相关死亡率(TRM)限制其作为常规治疗，年轻高危M
16、M有合适HLA供者时应该考虑； ASCT后非清髓异基因移植优于两次自体序贯移植，但不推荐单次非清髓异基因移植。 (美国2008年NCCN),IFM 2005-01 III临床试验,CR nCR,PR MR SD,第二次ASCT NSCT,A1 组：VAD 28天一个疗 程，4个疗程 A2 组：VAD 28天一个疗 程，4个疗程； DCEP两个28天的疗程,B1 组：VEL+DEX 21天一 个疗程，4个疗程 B2 组：VEL/DEX 21天一 个疗程，4个疗程； DCEP两个28天的疗程,ASCT,Harousseau et al. ASCO 2008, abstract # 8505.,新药
17、在ASCT中的应用,对2 微球蛋白和13号染色体异常进行分层分析,IFM 2005-01 III临床试验(诱导),Harousseau et al. ASCO 2008, abstract # 8505.,新药在ASCT中的应用,Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505.,2-M and Del 13 对诱导治疗的影响 (VGPR),IFM 2005-01 III临床试验(诱导),新药在ASCT中的应用,ISS分期对诱导治疗的影响,IFM 2005-01 III临床试验(诱导),新药在ASCT中的应用,Harousseau JL, et
18、al. ASCO 2008, abstract # 8505.,第一次 ASCT效果,第二次 ASCT效果,IFM 2005-01 III临床试验(移植),新药在ASCT中的应用,Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505.,Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505,与VAD相比, Vel/Dex能够显著提高诱导反应率, Vel-Dex在所有预后因素组中疗效均优于VAD方案. Vel/Dex 诱导治疗后反应比较好的病例在接受ASCT后显示出显著高的缓解率.,总 结,IFM 2005-0
19、1 III临床试验,新药在ASCT中的应用,硼替佐米, 环磷酰胺和干细胞动员,病例: 24例经(TD, VAD, RD+Biaxin)治疗后最佳疗效为PR; 中位年龄61 (45-68)岁. 剂量: 21天/疗程, 6疗程: 硼替佐米 1.3mg/m2 d1, 4, 8,1 1; Dex 40mg d1-4, 8-11, 15-18; PLD 30mg/m2 d4 (2疗程后 1.5x109/L)的中位时间为11天, 血小板 (20x109/L)的中位时间为18天 安全性: 动员期间常见的3-4级不良反应包括: 所有患者均有中性粒细胞减少和血小板减少, 贫血50%, 发热所致的中性粒细胞减少和
20、腹泻各为13%, 低钾血症和胸痛各为6%,Niesvizky et al. ASCO 2008, abstract # 8587,一项开放性研究: 使移植前达到最大程度缓解, 动员和采集干细胞,马法兰 200mg/m2,万珂+马法兰用于ASCT预处理的研究,缓解率(n=35) CR=31% ，VGPR=46% CR+VGPR=77%(历史对照:常规HDM预处理， ASCT后的CR+VGPR=4050%),Rousselet al. Hematology 2006;91(suppl .1).,新药在ASCT中的应用,-6,+7,+4,+1,0,-2,-3,+,万珂 1.0mg/m2,干细胞,免疫
21、治疗,树突状细胞（DC） Reichardt等用M蛋白+DC治疗12例PBSCT后患者，2例获得CR，9例获得PR。随访16月，9例存活。Dabadghao等用M蛋白的F(ab)2、Fab、重链、轻链负载DC，活化T细胞，发现： F(ab)2或Fab比重链、轻链能更好地诱导T细胞反应。 干扰素 白细胞介素2（IL-2） CD20单克隆抗体 抗IL-6受体和抗gp130(IL-6受体链)抗体,多发性骨髓瘤骨病,71,68,63,60,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,溶骨性破坏,骨痛,骨质疏松,病理性骨折,双膦酸盐在MM骨病中的作用,骨髓瘤细胞,肿瘤坏死因子,IL-
22、1， IL-6,趋化因子等,过度增加破骨细胞 活性,溶 骨,死 亡,双膦酸盐,固令治疗多发性骨髓瘤的随机对照研究,降低高钙血症,降低50的高钙血症发生率，固令组发生12例，安慰剂组发生23例高钙血症,P = 0.064,536例初治的MM患者随机接受固令或安慰剂治疗,McCloskey EV. et al. Br J Haematol 1998; 100: 317 - 325,明显降低锥体和非锥体骨折,降低32锥体骨折的发生率，降低48非锥体骨折的发生率，固令组发生锥体骨折和非锥体骨折分别为41例和15例；安慰剂组为60例和29例,p = 0.036,p = 0.012,固令治疗多发性骨髓瘤的
23、随机对照研究,McCloskey EV. et al. Br J Haematol 1998; 100: 317 - 325,口服固令 减少背痛；2年内降低45的背痛发生，固令组发生14例，安慰剂组为28例。,p 0.05,p 0.025,固令治疗多发性骨髓瘤的随机对照研究,口服固令明显改善生活质量，不良生活质量发生减少了39；2年内生活质量不良发生固令组为26例，安慰剂组为43例。,McCloskey EV. et al. Br J Haematol 1998; 100: 317 - 325,固令治疗多发性骨髓瘤的随机对照研究,无骨相关时间发生率,60病人口服固令4年以上，服用时间长，骨相关
24、事件发生的改善更加明显,McCloskey EV. et al. Br J Haematol 1998; 100: 317 - 325,固令治疗多发性骨髓瘤的随机对照研究,在早期无骨折骨髓瘤病人中，接受固令治疗的中位生存期为59个月明显优于安慰剂组的37个月,McCloskey EV. et al. Br J Haematol 1998; 100: 317 325，2001 updated,高活性双膦酸盐对肾功能的影响,在使用唑来膦酸盐的4.7个月中，肾功能下降（平均血清肌酐浓度增加一倍），停药后，肾功能部分恢复 镜检：中毒性急性肾小管坏死(ATN),Kidney Int. 2003 Jul;64(1):281-289.,血清肌酐浓度,双膦酸盐临床小结,双膦酸盐明显减少锥体骨折、骨痛和高钙血症的发生率 多发性骨髓瘤合并骨症状应该早期进行双膦酸盐的治疗，可能提高生存时间，长期治疗也能增加受益。 所有双膦酸盐治疗多发性骨髓瘤的疗效相似，直接的比较研究正在进行。 口服氯膦酸盐(固令)安全、方便、疗效确切。肾毒性和骨坏死发病率低。,总 结,依据遗传学标记、宿主特性、临床分期等进行分层治疗。 新药的早期应用是提高CR、延长生存的保障。 造血干细胞移植是提高CR、延长生存的关键。,谢谢！,