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1、杨天伦,中南大学湘雅医院 心内科 Cardiology Section of Xiangya Hospital Central South University,TianLun Yang,如何诊断和治疗低分子肝素诱导的 血小板减少症,Heparininduced Thrombocytopenia（HIT）,一、HIT的概念 二、HIT的流行病学 三、HIT的产生机制 四、HIT的临床表现 五、HIT的诊断、预防与处理 六、低分子肝素与HIT,HIT的概念,在肝素治疗后第5天到第14天之间出现血小板计数下降50，为肝素诱导的血小板减少症（HIT）。,CHEST 2004; 126:311S337
2、S,每年有近1200万的美国人因肢体或肺部血栓、心 脏病或血管成形术而接受肝素治疗 在这1200 万人当中，有36万人将出现HIT，其中可 能有12 万人会出现血栓并发症（中风、截肢或死亡) 而有3万6千人可能会死亡 普通肝素HIT发生率为3%5%,N Engl J Med, 1995, 332: 1330 - 1335,HIT的流行病学,HIT具有发生症状性和致命性血栓形成的危险； 其发生血栓的相对危险性(血栓形成的概率为2040) 绝对危险性（血栓形成的危险性为3075）均增加。,CHEST 2004; 126:311S337S,HIT的流行病学,HIT的高危人群,整型外科、心脏和血管外科
3、手术术后接受UFH治疗1到2周的患者 心外科术后人群的HIT抗体形成的风险特别高，即使术后没有使用肝素抗凝预防，术后第7天到第10天HIT抗体形成危险性为35到65。更重要的是，在术后接受UFH治疗的患者中，临床HIT的绝对风险也在1到3%,CHEST 2004; 126:311S337S,导致血液高凝状态的原因是多方面的： 体内血小板的激活，其原因在于原位PF4/肝素/IgG免疫复合物的形成与血小板Fc受体75相互作用，导致血液中促凝血物质和血小板源微粒的形成从而激活体内血小板 内皮细胞组织因子表达的激活，是由于HIT抗体可以识别与内皮肝素硫酸盐结合的PF4 HIT抗体激活单核细胞组织因子的
4、表达 在HIT患者中常见有“肝素耐药”的现象，这可能是由于激活血小板释放的PF4中和了肝素抗凝作用的原因,CHEST 2004; 126:311S337S,HIT产生机制,HIT抗原（肝素血小板PF4 ）,HIT抗体(IgG为主,少量IgM、IgA),抗原-抗体 免疫复合物,血小板表面 FcRIIA,结合,HIT产生机制,激活、消耗,血小板,体内组织因子,增加,启动,凝血,凝血酶,增加,HIT的临床表现,1、血小板减少： 往往是HIT的首发症状，以首次用肝素514天 后严重血小板减少为特征，或曾用肝素治疗而 再次使用24内发生。 2、血栓栓塞： 最常见并发症，静脉血栓动脉血栓（41）。 3、局
5、部皮肤损害： 注射部位出现痛性红斑或皮肤坏死，由微血管 血栓形成所致。 4、全身反应： 急性反应包括寒战、肌僵直、发热、心动过速、 大汗及恶心等；罕见症状有急性一过性遗忘， 重者出现顺行性遗忘，一般不超过24小时。,Journal of Thrombosis and Thrombolysis,HIT出现的时间,HIT是由抗体介导的肝素作用的副反应 HIT抗体血清转换和临床HIT通常发生在肝素开始治疗后的一定时期，即第5天到第10天（血清转换和血小板计数开始减少）和第7天到第14天（到达诊断血小板减少症的临界值）,CHEST 2004; 126:311S337S,HIT的特点,HIT是与体内产生
6、的凝血酶增加有关(凝血酶-抗凝血酶复合物水平增高)，因此它是一种获得性的，血液高凝状态综合征 与其他获得性血液高凝状态综合征不同（如：抗磷脂抗体综合症，恶性血栓），肝素诱导的 HIT是暂时性的，在数日或数周内血小板计数可以恢复到正常水平，致病的HIT抗体会在数周和数月内消失,CHEST 2004; 126:311S337S,HIT的诊断,诊断主要根据临床诊断，实验室检查用于协助诊断HIT。 在肝素治疗期间，在第一周或前两周每周至少要检查2次血小板计数以便 及早发现HIT和预防血栓形成。 如果出现以下情况需考虑是否存在HIT： 1、血小板计数较治疗前减少50%； 2、血小板计数15万/毫升且血小
7、板计数较治疗前减少30%； 3、血栓形成或血栓形成加重； 4、血栓切除术中发现富含血小板的白色血栓； 5、与肝素相关的皮肤损害； 6、在注射肝素时出现全身反应； 7、排除其他引起血小板减少的原因。,N Eng J Med,2001;344:1286-1292 Vascular Medicine 2001;6:113-119,HIT的预防,对于接受治疗量UFH的患者，我们建议在14天或停止UFH治疗之前应隔日监测血小板计数 对于术后接受UFH抗血栓预防治疗（HIT危险性1）的患者，我们建议在术后4天到14天至少隔日监测血小板计数，或直到UFH停止使用,CHEST 2004; 126:311S33
8、7S,HIT的处理原则（第7届ACCP指南）,1、停止使用肝素类抗凝药 2、非肝素抗凝药治疗 重组水蛭素（首次0.4mg/Kg iv. 0.15mg/Kg iv drip， APTT延长达正常值的1.5-2.5倍） 阿加曲班 （2ug/kg/min，2h后测APTT，调整APTT为 正常值的1.5-3.0倍） 维生素K拮抗剂（华法林最多用5mg，苯丙香豆素最多用6mg，等血小板恢复至平稳后，且INR达到治疗目标范围2天后，再停替代抗凝药）,CHEST 2004; 126:311S337S,凝血酶 抑制剂,低分子肝素与HIT,与普通肝素相比，低分子量肝素（速碧林、磺达肝奎钠等）很少会引起HIT抗
9、体的产生 在预防发生HIT方面，低分子量肝素要优于普通肝素，然而由于缺乏足够的证据，所以美国胸科医师学会（ACCP）没能就这一建议达成一致意见。但是，HIT的预防是重要的一级目标，这足以促使在选用低分子量肝素还是普通肝素上作出选择,CHEST 2004; 126:311S337S,低分子量肝素导致的HIT发生率更低,在髋关节置换术患者中比较接受低分子量肝素和普通肝素的患者HIT的发生率，结果显示低分子量肝素组HIT的发生率显著低于普通肝素组（采用第4天和第14天之间（接受肝素治疗期间）血小板计数下降50%的定义），分别为0.6%和4.8%,CHEST 2004; 126:311S337S,P=0.00062,Fondaparinux：一种合成的Xa因子抑制剂 （葛兰素史克）,Fondaparinux只有抗Xa活性(抗Xa:抗IIa 100)，且 抗Xa活性有较长的半衰期为25个小时 在体外Fondaparinux与HIT抗体的交叉反应呈阴性 因此，在理论上提示Fondaparinux可治疗HIT的患者,CHEST 2004; 126:311S337S,如何减少HIT,低分子肝素所致HIT发生率比普通肝素低,提高认识、定期监测 及时发现、早期处理 减少HIT的发病率与死亡率,