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1、欢 迎 参 加,围产期母婴健康常见疾病 诊疗新进展学习班,妊娠黄疸性疾病与DIC,中南大学湘雅二医院 朱付凡教授、博士生导师,一、概述, 妊娠期黄疸（Jaundice in pregnancy）是妊娠期较为常见的疾病 。 国外文献报道，妊娠黄疸的发生率为1：429，且大多数为初产妇，病因以妊娠期合并症及与妊娠有关的疾病有关 。,黄疸概述,按病因、发病学分类, 溶血性黄疸 肝细胞性黄疸 阻塞性黄疸 先天性非溶血性黄疸,胆红素的正常代谢图,特征, 溶血性黄疸,溶血性黄疸, 血总胆红素（ TB），非结合性胆红素（ UCB）为主 尿胆红素(-)、尿胆原 粪中粪胆原 巩膜轻度黄染 皮肤无瘙痒 可有脾大
2、贫血、网织红 骨髓红系增生旺盛, 肝细胞性黄疸,特征,肝细胞性黄疸, 血TB，UCB为主，CB亦升高 尿胆红素(+)、尿胆原 粪中粪胆原正常或略低 皮肤、巩膜黄染 可有瘙痒 血清转氨酶可 肝炎病毒标记物常(+) 肝活检示肝损伤, 阻塞性性黄疸,特征,阻塞性性黄疸,血TB ，CB为主 尿胆红素(+),尿胆原或缺如 粪中粪胆原或缺如，粪呈浅灰或陶土色 皮肤、巩膜黄染 瘙痒显著 血ALP、r-GT,妊娠期黄疸病因,1.病毒性肝炎 2.重度妊高征引起的肝功能损害 ，HELLP综合征 3.妊娠期急性脂肪肝（acute fatty liver in pregnancy，AFLP） 4.妊娠期肝内胆汁淤积症
3、（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP） 5.妊娠合并急性胆囊炎、急性胰腺炎 6.妊娠剧吐引起的肝损害 7.药物导致的肝损害,1.病毒性肝炎,先出现黄疸，12周后出现恶心、呕吐、头疼和不适，黄疸可随症状加重而发展。血清转氨酶的水平可有不同，峰值与疾病的严重程度无关，但黄疸加重时，峰值可达4004000IU/L，血清胆红素的峰值为85340mol/L（520mg/dl）。,1.病毒性肝炎,肝细胞严重受损，肝脏合成的多种凝血因子缺乏，出现凝血功能障碍。 肝炎病毒本身或其抗原抗体复合物还能损伤组织血管内皮，进而激活血液的外源性和内源性凝血系统，引起微血栓
4、形成诱发DIC。,2.HELLP综合征,妊高征并发溶血、肝酶升高、血小板减少又称HELLP综合征，占重度妊高征的18.9 临床上可有乏力、右上腹部疼痛、肝大、黄疸，大多数血清转氨酶轻度升高，很少超过200500IU/L，血清胆红素很少超过3570mol/L（24mg/dl），血管内溶血可有腰痛、寒战、血红蛋白尿、出血等。 并发DIC者占21,3.妊娠期急性脂肪肝,多见于初产妇，起病初期仅有持续性恶心、呕吐、乏力、上腹部疼痛，数天至一周后出现黄疸且进行性加深，常无瘙痒，可有高血压、蛋白尿、水肿，分娩后可阻止迅速的肝功能衰竭。 如不及时终止妊娠，病情恶化，可出现凝血功能障碍、DIC、低血糖、昏迷、
5、肾功能衰竭。 死亡原因可为急性肝肾功能衰竭、致命性低血糖、DIC、出血性胰腺炎和胃肠道出血。 对胎儿可引起死产、早产及胎死宫内。,实验室检查异常包括： 血纤维蛋白原过少（常少于0.1g/L） 凝血时间延长 血清转氨酶水平为3005000IU/L 血尿酸、肌肝、尿素氮均升高，尤其是尿酸的增高程度与肾功能衰竭不成比例 外周血白细胞计数升高，可有轻度的血小板减少和溶血 持续性重度低血糖是AFLP的一个显著特征，常可降至正常值的1/31/2。,3.妊娠期急性脂肪肝,4.妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）,主要的组织学病变是肝内胆汁淤积，而肝结构完整，肝细胞无炎性改变或间质细胞增殖。 ICP孕妇体内的胆酸不
6、能被肝脏彻底清除，聚集在血清中，因此胆酸的总含量可能会升高10100倍，且较临床症状出现的早，具有诊断意义。 血清转氨酶轻到中度升高，但很少超过250IU/L。ICP的临床特征是瘙痒和黄疸，瘙痒往往是首先出现的症状,5.急性胆囊炎急性胰腺炎,急性胆囊炎： 多与胆石堵塞胆道及细菌感染有关，孕妇可有右上腹部疼痛，甚至绞痛，并阵发性加重，伴恶心、呕吐、发热，如胆总管梗阻时可有黄疸（发生率为10%15%）。 急性胰腺炎： 胆石症是常见的致病因素，也与损伤、药物、某些代谢疾病（如妊娠期急性脂肪肝）、病毒感染及家族性高甘油三酯血症有关。 孕妇可有突发性上腹剧痛、恶心、呕吐、发热、腹胀、轻度黄疸，合并感染时
7、可有高热、寒战。血清ALT、SB轻度升高，血清淀粉酶升高明显,6.妊娠剧吐引起的肝损害, 多见于第一胎，于停经8周左右由一般早孕反应发展而来。 由于反复呕吐和长期饥饿，可引起水、电解质平衡紊乱和代谢性酸中毒，严重者出现肝、肾功能损害，出现黄疸，血清胆红素及转氨酶轻度升高， 在补充水分、纠正酸碱失衡及电解质紊乱后，病情可迅速好转，肝功能恢复，但如反复出现尿酮体，可导致胎停育，也有个别因肝损害严重而不得不终止妊娠。,7.药物导致的肝损害, 妊娠期易引起肝损害的药物有氯丙嗪、巴比妥类镇静药、红霉素、四环素、异烟肼、利福平、氟烷等。 用药后可很快出现黄疸和肝功能损害，并伴有皮疹、瘙痒、蛋白尿、关节痛，
8、但消化道症状较轻，血清转氨酶轻度升高，外周血嗜酸性粒细胞增多，停药后肝损害多可恢复。,易引起DIC的黄疸性疾病,妊高征HELLP综合征 妊娠合并病毒性肝炎 妊娠期急性脂肪肝 感染性疾病,DIC分期（传统）,高凝期：因促凝物进入血循环，或因凝血因子大量被激活，故血液高凝，在微循环中广泛形成微血栓。 消耗性低凝期：大量凝血因子被消耗，可表现为出血、血不凝并且逐渐恶化。临床诊断DIC时，约70%以上处于此期。 继发纤溶亢进期：纤维蛋白溶解系统被激活，降解纤维蛋白原和纤维蛋白产生各种降解产物，总称为FDP。FDP有强烈抗凝作用，导致出血不凝。,临床前期 即 前DIC期,指在DIC基础疾病存在的前提下，
9、体内与凝血、纤溶过程有关各系统或血液流变学方面发生了一系列病理变化，但尚未出现典型DIC临床症状及体征，或尚未达到DIC确诊标准的一种亚临床状态。,病理生理特点：血液呈高凝状态，血小板活化，凝血过程的激活已经开始，但尚无广泛微血栓形成，纤溶过程尚未启动，血小板、凝血因子的消耗及降解均不明显 。,新观念,早期DIC的诊断较困难，主要因为：,1.认识不足-早期DIC处于高凝状态，临床上并无很多的症状和体征，又无特异性强、敏感性高的实验室诊断方法。往往在病人有出血症状时才想到DIC可能。这时病态已进入中、晚期-凝血因子、PLT被消耗，纤溶亢进；有一些病例如败血症并发DIC时，出血可以不明显（有纤溶活
10、性受抑制）。 2.多系统脏器功能障碍（MOF）没有特异性：如脑部血栓-嗜睡、昏迷；肺部栓塞-呼吸困难；肾脏栓塞-少尿、无尿；肝脏栓塞-黄疸；消化系统血栓-腹泻等。 3.常用指标PLT、Fbg、FDP、3P等在DIC早期一般无明显异常。,新观念,4.3P试验敏感性、特异性较差，阳性时已是显性DIC，DIC早期和晚期均可阴性。 5.PT以秒表示不科学。（以国际标准化比值（INR）表示为好，INR=PTRISI，凝血酶原比值PTR=所测标本PT（s）/所测混合血浆PT（s）ISI（国际敏感度指数-商品试剂与WHO试剂的敏感性之比值）。凝血酶原比值PTR=所测标本PT（s）/所测混合血浆PT（s） 6
11、.临床和实验室部分阳性但未达诊断标准时诊断与否？这时可能就是DIC的早期。 7.缺乏判断是凝血占优势还是纤溶占优势的特异指标。 8.治疗效果判断的临床指标与实验室指标的关系。,新观念,我国前DIC诊断标准 （1999年全国第六届血栓与止血会议）,1.有易致DIC的疾病基础。 2.下列一项以上临床表现： （1）皮肤、粘膜栓塞，灶性缺血性坏死及溃疡形成等。 （2）原发病的微循环障碍，如皮肤苍白、湿冷及紫绀等。 （3）不明原因的肺、肾、脑轻度或可逆性脏器功能障碍。 （4）抗凝有效。 3.有下列3项以上异常：（1）血标本易凝固或PT、APTT缩短3s以上，（2）血浆血小板活化分子标志物含量增加，如-T
12、G、PF4、TXB2、GMP-140，（3）凝血激活分子标志物含量增加：F1+2、TAT、FPA、SFMC，（4）抗凝活性降低：AT-III、PC活性降低，（5）血管内皮细胞分子标志物升高：ET-1、TM。,DIC临床表现,1出血：表现为全身不同部位的出血。,皮肤出血表现为出血点、瘀斑、穿刺针孔出血不止或皮下大片出血。 粘膜出血表现为呕血、便血、血尿。 软产道出血表现为产后阴道大出血，血不凝，会阴裂伤或切开处渗血不止。 肺毛细血管广泛栓塞，并发肺出血。,微循环中广泛血栓形成，血流受阻，回心血量减少，心搏出量减少，血压下降。 出血可影响血容量 DIC时可引起肾上腺素能神经兴奋；通过激活激肽和补体
13、系统产生血管活性介质如激肽和组胺，使外周阻力降低，血压下降。 心功能降低。肺内微血栓形成导致肺动脉高压，增加右心后负荷；DIC时因组织器官缺血、缺氧可引起代谢性酸中毒，使心肌舒缩功能发生障碍。,DIC临床表现,2. 微循环功能障碍 - 休克,3. 多器官功能障碍 常是DIC引起死亡的重要原因。,DIC临床表现,肾病变,可出现尿少、血尿、无尿、甚至肾功能衰竭，往往成为DIC患者死亡的原因之一。 肺病变，可出现呼吸困难、紫绀及急性呼吸功能衰竭。 消化系统病变，可出现腹痛、腹泻、溃疡。 脑病变，可出现神志模糊、嗜睡、昏迷、惊厥等症状。 内分泌腺病变，如肾上腺皮质出血、坏死，可引起急性肾上腺皮质功能衰
14、竭。脑下垂体坏死，可致垂体前叶功能减退。,由于DIC时微血管中纤维蛋白沉积，红细胞通过纤维蛋白网时致使红细胞挤压变形，甚至破碎而溶血。临床可有血管内溶血的症状，如寒战、发热、黄疸、进行性贫血和血红蛋白尿等。周围血涂片可见异形红细胞及碎片。,DIC临床表现,4. 微血管病性溶血性贫血,实验室检查（三项以上异常）,1、血小板计数100109/L，或呈进行性减少。 2、纤维蛋白原1.5g/L，或呈进行性下降。 3、3P试验阳性或FDP测定40mg/L。 4、凝血酶原时间比正常对照延长3秒以上或15秒。 5、血液中破碎红细胞比例2。 6、优球蛋白溶解时间缩短。 7、全血凝块试验： 血凝固时间6分钟，且
15、凝固不稳定产生松散或溶化，示纤维蛋白原含量约11.5g/L 血凝固时间30分钟，纤维蛋白原含量1g/L 8、血浆内皮素-1水平80pg/mL或凝血酶调节蛋白较正常增高2倍以上。,治疗原则,一.防治原发病 二.改善微循环 三.重新建立凝血和纤溶间的动态平衡 1.早期进行抗凝治疗肝素 2.在肝素治疗基础上，补充凝血因子和 血小板 3.在肝素治疗基础上，加用抗纤溶药,治疗,1、DIC治疗的根本是去除病因， 治疗引起黄疸的原发病。,HELLP综合征： 控制妊高征，解痉、镇静、扩容、利尿、降压。 肾上腺皮质激素治疗。 补充血小板。,病毒性肝炎： 低蛋白饮食，蛋白质20g/d。 保持水电解质酸碱平衡。 防
16、治肝性脑病、肝肾综合征。,妊娠期急性脂肪肝 护肝。 补充血容量，纠正水电解质紊乱。 治疗低血糖。,感染性疾病 使用对肝脏影响小的抗生素。 护肝治疗。 维持水电解质酸碱平衡。,给氧包括面罩给氧。 补充血容量输血补液，维持足够血容量。输血最好能用新鲜血或新鲜冰冻血浆，如果有血小板的降低，可给予血小板。纤维蛋白原下降至1.251g/L时，可输注纤维蛋白原。有条件时可作上腔静脉插管测定中心静脉压，以计算输血及输液量。 纠正酸中毒及电解质紊乱。,2、改善微循环，纠正休克。,适应症： 血小板降至150109/L以下，皮肤出血点或淤斑。 血液高凝状态，静脉取血血液粘滞，血压下降。 顽固性休克，休克与失血不成
17、比例。 血小板和凝血因子、纤维蛋白原迅速下降，持续 血管内凝血。 凝血因子消耗引起的持续性出血不止，出血不凝。,3、抗凝治疗：主要指肝素的使用,用法： 首次量2550mg（1mg125u）加入5GS 100ml，快速静滴，继而50100mg加入葡萄糖或生理盐水500ml中，缓慢静滴。200mg左右/24小时。 若过量可用10鱼精蛋白拮抗，1mg鱼精蛋白可拮抗1mg肝素。,低分子量肝素： 抗因子Xa作用更强，抗因子Xa作用持续24h，诱发血小板减少及功能障碍相对少见，不诱发AT-III下降，皮下吸收率高达90%，促进内皮细胞释放t-PA，促纤溶活性高。常规剂量下无需血液学监测。,肝素使用的禁忌症
18、： 有显著的出血倾向或潜在的出血性疾病。 结核空洞出血、溃疡病出血、有出血倾向的严重 肝病或高血压脑病。 手术后短期内，或有巨大的出血创面未完善止血。 DIC已到纤溶亢进阶段。, 新鲜全血： 一次输全血（或新鲜血浆）800-1500ml，可使血小板升至50109/L，凝血因子水平生至正常含量的50%以上，纤维蛋白原提高至1g/L。每毫升血需加入5-10u肝素（即肝素化血）。 纤维蛋白原： 适用于明显低纤维蛋白原血症的DIC患者。1.0-1.5g，使血浆纤维蛋白原上升50mg/L，一般一次2-4g。,4.血小板及凝血因子补充：, 血小板悬液 ： 当血小板低于20109/L，疑有颅内出血或临床有广
19、泛而严重脏器出血的DIC患者，需紧急输入血小板悬液。 要求有两个先决条件：抗凝治疗的基础上，足量血小板。 其他凝血因子制剂 ： 凝血酶原复合物浓缩剂（含有因子II、VII、IX、X） 20-40u/Kg（200u/amp，5-10amp/次）。因子VIII浓缩剂，冷沉淀物（含纤维蛋白原、因子VIII、vWF、因子XIII和纤维结合蛋白）。, 适用于DIC晚期，以纤溶亢进为主时。 抗凝基础上使用。 常用药物氨甲苯酸（PAMBA）、6-氨基己酸 （EACA）、氨甲环酸（AMCHA）等，可抑制纤溶酶的形成，对已形成的纤溶酶作用不大。亦可用抑肽酶，晚期妊娠并发DIC时疗效更好。,5.纤溶治疗,6. 溶
20、栓治疗,适应征： 1.以血栓形成为主的DIC，经上述治疗未能有效纠正者； 2.DIC后期，凝血及纤溶过程已基本终止，而脏器功能恢复缓慢或欠佳者； 3.有明显血栓栓塞临床及辅助检查证据者。 用法： 尿激酶（UK），4000u/Kg静注，随后4000u/h维持滴注3-5d； 组织型纤溶酶原活化剂（t-PA），90-150万u（或100mg），30-60min内静注或5000u/Kg（或50mh/h）持续静滴2h，第2-3d可重复。,7.肾上腺皮质激素的使用,对DIC治疗并非必需药物，在下列情况下可适量使用： 1. 原发病需用激素，如感染性休克、变态反应性疾病、溶血反应。 2. 血小板重度减少而严重出血者。 3. 明显纤溶亢进时。 4. 伴肾上腺皮质功能不全时。,谢谢！,