《异基因造血干细胞移植在NHL治疗中的地位.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《异基因造血干细胞移植在NHL治疗中的地位.ppt（63页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、异基因造血干细胞移植 在NHL治疗中的地位,王健民 第二军医大学长海医院血液科 中国人民解放军血液内科中心,NHL在常见肿瘤中分别占第9(男性),第10(女性) 发达国家：12-15/10万 中国：1.6-2.1/10万 男性高于女性 每年发病率平均增加4,增长最迅速的恶性肿瘤之一,非霍奇金淋巴瘤 (Non Hodgkins Lymphoma),流行病学,滤泡性 (22%),弥漫大B细胞 (31%),Armitage JO and Weisenberger DD. J Clin Oncol. 1998;16:27802795.,套细胞 (6%),外周T细胞 (6%),2% 其他亚型(9%),成
2、人常见的NHL类型,复合淋巴瘤 (13%),小淋巴细胞 (6%),边缘区B细胞 MALT型 (5%),边缘区B细胞 结节型 (1%),淋巴浆细胞 (1%),国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究,分型分期分组,NHL是一组异质性造血系统恶性肿瘤，具有不同组织学特征、免疫表型、分子及细胞遗传学异常和临床过程，对化疗反应也不同。 分型-霍奇金与非霍奇金淋巴瘤 侵袭性（高度恶性）：包括滤泡性淋巴瘤（度）、弥 漫大B、原发纵隔大B、Burkitt 样淋巴瘤、套细胞及外周T淋巴瘤 分组： 据年龄、临床分期、结外浸润、生存状态、LDH水平 低危、中危、高中危、高危组,淋巴瘤疗效评价的几点要素,CR率提
3、高? 分子学缓解率提高? 生存质量? 总体长期生存率是否有提高？ 治疗的时机、疗程或治疗时间? 放疗、化疗、手术、生物治疗（免疫治疗、分子靶向）、造血干细胞移植,HSC供体 自体移植 异体移植 同基因移植 HLA相合同胞 HLA相合非血缘关系供体 HLA不完全相合亲属,HSC部位 骨髓移植 外周血移植 脐血移植,造血干细胞移植,预处理: 清髓性移植 非清髓移植,INDICATIONS FOR BLOOD AND MARROW TRANSPLANTATION IN NORTH AMERICA 2002,TRANSPLANTS,4,500,0,500,1,000,1,500,2,000,Allog
4、eneic (Total N = 7,200) Autologous (Total N = 10,500),2,500,3,000,4,000,3,500,NHL,Multiple Myeloma,AML,CML,MDS / Other Leukemia,Neuroblastoma,Non- Malignant Disease,7,Auto: MM+NHL Allo: AML+ALL+CML+MDS,自体移植地位,目前认为，大剂量化疗后应用自体干细胞移植仍然是巩固化疗疗效的最佳方法，可以改善PFS及OS 对于化疗敏感的复发患者，应用大剂量放化疗加自体造血干细胞移植（ASCT）已经成为标准治疗方
5、法 2005年，美国有超过4000例NHL患者接受移植治疗，80是自体移植,自体移植适应证,绝对适应证: 复发的对化疗/放疗敏感的中高度恶性的NHL 相对适应证: 中高度恶性淋巴瘤 高危型-首次CR 复发耐药 低危型-复发或复发耐药 进展期，敏感或耐药，转化型 首次CR-年轻患者,自体移植禁忌证,相对禁忌证 : 进展型巨块型高度恶性NHL 一般状况差（poor performance status） 活动性严重感染 严重心肺肾肝功能异常 对头颅放疗无反应的CNS浸润,异基因移植地位,1999年IBMTR/ABMTR的统计数据显示: ASCT与allo-SCT用于治疗NHL例数比为3.31, 对
6、HD, 这个比值更高。 原因： 常规治疗手段方法的增多； 大剂量化疗后行自体干细胞移植取得了较好疗效； 早期临床试验中，异基因移植伴有较高的 移植相关死亡率（TRM），高达20-50%， 无进展生存（PFS）与总生存率（OS）不高,目前，尚无足够资料准确评价其疗效和地位。 原因主要有: （1）各移植组报告病例数都不多，难以统计分析, 但近年来病例数有增多的趋势； （2）NHL的病理学分型多样化，使研究入组较为困 难； （3）造血干细胞来源、骨髓受侵与否疾病状态、对 化疗的敏感性等的多样化。,异基因移植地位,异基因移植优势及适应症,移植物无残留肿瘤细胞污染之虞、移植物抗淋巴瘤（GVL）作用等优势
7、 适应症：作为二线或三线治疗方法，主要用于 伴有骨髓浸润的患者 初治耐药的IPI中/高度危险性的NHL 早期复发的患者（12月） 自体移植后复发者 随着移植技术的进展, 移植相关死亡率（TRM）已有所下降, allo-SCT的OS有所提高。 在恶性淋巴瘤, 尤其是某些类型NHL的总体治疗策略中, allo-SCT得到越来越多的关注,自体移植和异基因移植的优缺点,自体移植 优点 不受供体来源限制 无GVHD，移植相关并发症少 年龄范围较宽 缺点 复发率较高,异基因移植 优点 移植物抗肿瘤作用，复发率较低 缺点 供体来源受限制 GVHD等移植相关并发症较多 年龄范围较窄,惰性淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤F
8、L（占80%左右） 边缘区淋巴瘤MZL(粘膜相关淋巴瘤MALT) LPL CLL/SLL FL NCCN推荐 一线治疗：不同化疗方案联合美罗华 二线治疗：包括自体或异基因移植,1993-1997荷兰140名FL化疗与自体移植比较,实验 设计,Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, et al. High dose therapy improves progression free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkins lymphoma (NHL): results from the random
9、ized European CUP trial. J Clin Oncol. In press.,1993-1997荷兰140名FL化疗与自体移植比较,Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, et al. High dose therapy improves progression free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkins lymphoma (NHL): results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol. In pre
10、ss.,结论：大剂量化疗加自体干细胞移植可以显著提高OS 及PFS，净化的效果不显著,1990-1999年904名FL自体与异基因移植的比较（IBMTR）,176(19%)异基因移植,131(14%)净化后的自体,597(67%)未净化自体.,van Besien K, Loberiza FR Jr,et al. Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 2003;102:3521-9.,相合的异基因 净化后自体 未
11、净化自体,1990-1999年904名FL自体与异基因移植的比较（IBMTR）,结论：自体与异基因总体疗效差别并不是很大 近些年，异基因移植水平有了很大提高,van Besien K, Loberiza FR Jr,et al. Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 2003;102:3521-9.,近些年，移植技术逐渐进步,1993-2000年加拿大24名复发/难治FL大剂量 放/化疗后allo-SCT结果,F
12、orrest DL, Thompson K,. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for progressive follicular lymphoma. Bone Marrow Transplant 2002;29:973-8.,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）,一种低度恶性肿瘤，平均诊断年龄72岁 NCCN推荐的一线治疗包括FC,CHOP美罗华，阿伦单抗等 20%患者对一线治疗耐药，平均生存期12m 加用阿伦单抗可以延长生存期至16m 即使治疗有效患者在中位21m出现复发 其他核苷类似物等新药联合Fl
13、u或加用美罗华，并没有显示比阿伦单抗更好疗效 自体移植NRM低于10%，但复发率在41-58% 清髓性异基因移植因为GVL效应，复发率较低13-25%，NRM高达35-60%，但3年PFS可达41-56%,1988-1997年美国23例B-CLL allo-SCT结果,14人为难治耐药，只有2人处于CR状态 预处理：TBI+CTXvp-16 VP-16组死亡率较高 allo-SCT具有诱导进展或难治B-CLL达CR潜力,Pavletic Z S, Arrowsmith E R, Bierman P J, et al. Outcome of allogeneic stem cell transp
14、lantation for B cell chronic lymphocytic leukemiaJ. Bone MarrowTransplant, 2000, 25(7):7179 722.,1988-1996年28名复发难治低度恶性NHL 自体与异体移植比较,18名对化疗敏感的行自体移植，10名难治的行异基因移植，预处理，CTX+TBI 结论：复发难治的低度恶性年轻的淋巴瘤患者，异基因移植效果比自体好,Verdonck L, Dekker A, Lokhorst H,Petersen E, Nieuwenhuis H.Allogeneic versus autologous bone ma
15、rrow transplantation for refractory and recurrent low-grade non- Hodgkins lymphoma. Blood 1997;90:4201-5.,112例难治/复发惰性NHL自体与异基因比较（M.D Anderson，1991-2003年）,自体68名；异体44名 5年内，虽然复发率低，但高TRM使异基因OS低于自体 但观察到5年之后，OS曲线较前颠倒 异基因移植技术不断提高，非清髓移植的开展减低了TRM 自体移植继发MDS/AML的远期并发症亦促使其长期生存率的下降,Hosing C, Saliba R M, McLaughl
16、in P, et al. Long3 term results favor allogeneic over autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with refractory or recurrent indolent non 4 Hodgkins lymphomaJ. Ann Oncol, 2003, 14(5):7375 744.,惰性淋巴瘤移植后的GVL效应,异基因移植相较自体移植复发率明显降低，GVL效应存在 多项临床试验移植后DLI结果，均显示强大的GVL效应,惰性NHL小结,auto- 、al
17、lo- 移植：5yDFS 均约为 50% Auto- 晚期失败原因 ：复发（主要）、继发性血液肿瘤 Allo- 复发率低，约为20% ，多发生于移植后一年内 早期TRM高，为主要致死原因 GVL： 有证据，但尚不能下结论 对有HLA相合亲属供体的患者：需要医生和患者讨论决定是否应用异基因移植,侵袭性淋巴瘤,包括FL（期）,DLBL, Burkitt,原发纵隔大B,套细胞性及各类外周T细胞性淋巴瘤 NCCN推荐的一线方案包括6-8疗程R-CHOP及CHOP类似方案，auto-SCT巩固治疗 对大多数IPI 0-1期的DLBL化疗可以获得较好长期生存 一线治疗后耐药复发的患者预后很差，特别是早期复
18、发患者（处治后12m） 对多药耐药、自体移植失败，均可考虑异基因移植allo-SCT,Probability, %,Chemo-sensitive, 1996-99 (N=1,711),0,2,6,1,3,Years,4,5,Probability of Survival after Autotransplants for Diffuse Large B-Cell Lymphoma, 1996-2004 - by Disease Status and Transplant Year -,P 0.001,Chemo-sensitive, 2000-04 (N=3,122),Chemo-resis
19、tant, 1996-99 (N=283),Chemo-resistant, 2000-04 (N=258),侵袭性NHL化疗与自体移植比较,109例复发中高度恶性NHL经DHAP达CR， 一组54例继续DHAP化疗 一组55例auto-SCT 最后两组均受累淋巴结放疗 结论：对于复发难治侵袭性NHL，ABMT明显优于常规化疗 60岁以下复发NHL，对化疗敏感，应选择移植,pillip T, Gomez F, Guglielm i C, et al. Long2term outcome of relap sed non-Hodgkins L ymphoma (NHL ) patients in
20、cluded in the PARMA trial: Incidence of late relap ses, long2term toxicity and impact of ther International P rogno stice Index ( IP I) at relap seJ . P roc Am Soc Clin Onco l, 1998, 17: 16a.,1982-1998NHL自体与异基因移植比较（EBMT）,异基因：1185名 其中：低恶231，中恶147，高恶255， Burkitt71，淋巴母314，HD167 自体：14687名,AJ Peniket An
21、EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous Transplantation. Bone Marrow Transplantation (2003) 31, 667678,51%,42%,1982-1998NHL自体与异基因移植比较
22、（EBMT）,AJ Peniket An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous Transplantation. Bone Marrow Transplantation (2003) 31, 667678,38%,41%,3
23、7%,25%,1982-1998NHL自体与异基因移植比较（EBMT）,结论： 异基因移植折高TRM抵消了低复发率 异基因移植折确切作用有待于进一步研究,AJ Peniket An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous Tr
24、ansplantation. Bone Marrow Transplantation (2003) 31, 667678,TRM,TRM,allo-HSCT治疗侵袭性淋巴瘤,Norbert Schmitz, Peter Dreger.Allogeneic transplantation in lymphoma: current status。Haematologica 2007; 92:1533-1548.,Probability, %,Chemo-sensitive, Myeloablative (N=214),0,2,6,1,3,Years,4,5,Probability of Survi
25、val after HLA-identical Sibling Transplants for Diffuse Large Cell Lymphoma,1998-2004 - by Disease Status and Conditioning Regimen -,P = 0.011,Chemo-sensitive, RIC (N=56),Chemo-resistant, Myeloablative (N=75),Chemo-resistant, RIC (N=26),RIC = Reduced Intensity Conditioning,Probability, %,Auto (N=1,2
26、02),0,2,6,1,3,Years,4,5,Probability of Survival after Transplants for Mantle Cell Lymphoma, 1998-2004 - by Donor Type and Conditioning Regimen -,P 0.001,HLA-id sib, RIC (N=111),unrelated, RIC (N=60),HLA-id sib, Myeloablative (N=205),Unrelated, Myeloablative (N=46),1990-2001年日本233名NHL Allo-SCT结果,154名
27、(66%)HLA相合，无关供者60名(26%).90人(39%)CR.193人(83%)预处理含TBI,Kim SW, Tanimoto TE, Hirabayashi N, Goto S, et al. Myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for non-Hodgkin lymphoma: a nationwide survey in Japan. Blood 2006;108:382-9. 36:205-13.,42%,39%,21%,1990-2001年日本233名NHL Allo-SCT结果,
28、154名(66%)HLA相合，无关供者60名(26%).90人(39%)CR.193人(83%)预处理含TBI 结论： allo-SCT在部分NHL是治愈的手段，但预处理毒性及TRM很高 对化疗耐药及预先已行自体移植是TRM高危因素,Kim SW, Tanimoto TE, Hirabayashi N, Goto S, et al. Myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for non-Hodgkin lymphoma: a nationwide survey in Japan. Blood 2006;
29、108:382-9. 36:205-13.,淋巴母细胞淋巴瘤LBL,较少见，仅占NHL2，80是T细胞 高侵袭性，多男性、年轻患者，常侵犯骨髓/中枢 表现与T-ALL类似 NCCN推荐的一线治疗多为大剂量化疗方案。如Hyper-CVAD，MTX+Ara-C等 常规化疗CR率：75-90 但复发率很高，复发患者疗效差，长期生存率很低,1989-1998年LBL自体与异基因比较 IBMTR/ABMTR,204名淋巴母细胞淋巴瘤，其中76名异基因移植，128名自体,Levine J E, Harris R E, Loberiza F R Jr, et al. A comparison of allo
30、geneic and autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic lymphomaJ. Blood, 2003, 101(7):24768 2482.3488.,1989-1998年LBL自体与异基因比较 IBMTR/ABMTR,自体异体自体疗效差不多，高TRM与低RR相互抵消 但自体移植复发率尚未达到稳定平台，所以远期复发仍是问题 需保留GVL，又减轻TRM，RIC可能是很好选择,Levine J E, Harris R E, Loberiza F R Jr, et al. A comparison of allogene
31、ic and autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic lymphomaJ. Blood, 2003, 101(7):24768 2482.3488.,减低剂量移植NST,近十年来，减低剂量移植在NHL有逐渐增加趋势 减低TRM，保留GVL,改善PFS及OS,Schmitz N, Dreger P, Glass B, Allogeneic transplantation in lymphoma: current status.Haematologica. 2007 Nov;92(11):1533-48. Review.,N
32、ST治疗NHL可行性及优势,中高度恶性淋巴瘤复发率20-40 NHL患者大多超过50岁，传统清髓性移植毒性作用较大，GVHD发生率较高，TRM高 相对低毒性的NST： 优势：患者年龄可55岁，或同时合并有心、肝、肾功能异常； 移植后骨髓抑制期短，造血功能恢复快可减少或不必成份输血； GVHD的发生程度较轻，且对治疗的反应较好； 对儿童的生长发育影响相对较小； DLI能更有效的清除肿瘤细胞；,NST适应证,NST可用于治疗各种淋巴瘤的患者，尤其是惰性淋巴瘤，对年龄50岁，移植前合并有某些器官功能障碍而不宜行大剂量放化疗的患者为更好的选择 不同类型淋巴瘤对NST敏感性有差异 低度恶性及套细胞淋巴瘤
33、 高度敏感 中度恶性和HL 中度敏感 高度恶性淋巴瘤 敏感性相对较低 （肿瘤增殖速度超过免疫治疗反应发生）,NST预处理方案及GVHD预防,一般由Flu、ATG为主，加CTX、Ara-c、Mel、IDA、Bu等组成 GVHD预防一般CsA或FK506联用短程MTX,NST治疗FL,显示较低的TRM及可喜的OS,1999-2002日本112名NHL的NST结果,平均年龄49岁，36人（32%）为自体移植后复发 惰性45人，侵袭性58人，高度侵袭9人,E Kusumi1, M Kami2, Reduced-intensity hematopoietic stem-cell transplantat
34、ion for malignant lymphoma: a retrospective survey of 112 adult patients in Japan.Bone Marrow Transplantation (2005) 36, 205213.,无关供体与亲缘供体是否有差别？,1997-2003 64名难治或进展的CLL患者（平均56岁） NAST：2GyTBIFlu 亲缘供体40人 无关供体24人 TRM差不多，无关供体因为较低的复发率，OS及PFS较高 减低剂量移植可以延长进展型CLL的平均生存时间,56%,75%,44%,75%,22%,22%,34%,5%,Sorror M
35、L, Maris MB, Hegenbart U, et al. Hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning for advanced chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005;23:3819-29.,1998-2001欧洲77名进展型CLL的NST结果,平均54岁，81%HLA相合，预处理：TBI，Flu，MEL等 结论：对于进展型CLL，RIC可以降低TRM，而保留GVL效应,18%,31%,31%,56%,56%,72%,P Dreger
36、1, R Brand2, Treatment-related mortality and graft-versus-leukemia activity after allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia using intensity-reduced conditioning。Leukemia (2003) 17, 841848.,NST治疗侵袭性NHL,Norbert Schmitz, Peter Dreger.Allogeneic transplantation in lymphoma: c
37、urrent status.Haematologica 2007; 92:1533-1548.,118名DLBL NST结果,52行RIC，48清髓性,Avivi I, Canals C, et al. Matched unrelated donor stem cell transplantation for patients with diffuse large B cell lymphoma:A retrospective analysis of 118 patients registered through the European Group for Blood and Marrow
38、Transplantation (EBMT).Blood 2006; 08:602abstract.,NST应用于自体/清髓后复发患者,50例经清髓的自体、异基因或同基因移植后复发的患者（进展性24例，惰性12例，套细胞14例），现进行RIC异基因移植，2GyTBIflu。 结果： 套细胞及惰性淋巴瘤显示了强大的GVL效应，复发率很低，0-10，侵袭性NHL中等,Frdric Baron, Factors Associated With Outcomes in Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation With Nonmyeloablative
39、 Conditioning After Failed Myeloablative Hematopoietic Cell Transplantation VOLUME 24 NUMBER 25 SEPTEMBER 1 2006,NST治疗自体移植失败的NHL,20例 中位51岁(21-60) 分型: 弥漫大B 12;套细胞: 5; 滤泡型3 以往的化疗: 4次(2-8),均经自体移植失败 自体至NST的中位时间:24月(6-117) 疾病状况:化疗敏感 17例(85%) 耐药 3例(15%),MD Anderson, JCO 2004;22:2419,NST治疗自体移植失败的NHL,Rituxi
40、mab 375mg/m2 d-13 Rituximab 1000mg/m2 d-6,+1,+8 Flu 30mg/m2, d-5-3 Cy 750mg/m2, d-5-3 ATG 15mg/kg, -5-3 for mismatched or MUD GVHD预防：FK506+MTX MSD +1,+3,+6 MUD +1,+3,+6,+11,MD Anderson, JCO 2004;22:2419,利妥昔单抗： 1. 增强化疗敏感性，d-13 2. 与氟达拉宾的协同作用,d-6 3. 清除MRD，d+1,d+8 4. 增强GVL作用 5. 减轻GVHD作用？,NST治疗自体移植失败的NHL
41、,结果: 20例中19例获CR 1例在+115天时疾病进展,经DLI,发生GVHD,在+220天获CR 预期3年DFS 95%,MD Anderson, JCO 2004;22:2419,NST治疗自体移植失败的NHL,MD Anderson, Blood. 2008,NST治疗自体移植失败的NHL,MD Anderson,Blood. 2008,OS,EFS,GVHD,cGVHD,OS and PFS were 85% and 83%, respectively, with a median follow-up of 60 months (19-94).,非清髓与清髓性移植的比较,Seatt
42、le, Blood, 2008,非清髓与清髓性移植的比较,无不良预后因素 HCT-CI=0,结果经移植前的年龄、化疗情况、CMV感染情况、疾病种类与分期、供体、干细胞来源进行校正后的结果,清髓,有不良预后因素 HCT-CI1,非清髓,校正后的非清髓,NST小结,相对毒性较低、NST可治愈大部分恶性淋巴瘤患者、降低TRM，尤其是惰性及套细胞淋巴瘤 NST可以适用于高龄、有并发症不能接受传统移植患者 对于年轻患者，NST移植相关危险率低，甚至可以避免不育 对于低度恶性淋巴瘤，一次真正的非清髓性预处理将足以产生GVT效应甚至彻底清除恶性肿瘤细胞。 目前利用NST治疗恶性淋巴瘤尚存在许多有待解决的问题
43、,如移植时机和病例的选择,预处理方案的选择,移植前后免疫抑制剂的应用,DLI的时机、输注数量和间隔时间等方面均有待进一步探讨。,小结,异基因移植较少用于DLBL, 自体移植可能更适合于DLBL 自体移植失败者可接受异基因移植 对高危患者,需要评价NST的治疗作用 改进疗效, 降低移植相关并发症和死亡率 新的GVHD防治方法 新的GVL诱导策略 新的DLI技术,Auto- vs allo- SCT for lymphomas,美国NCCN NHL治疗指南2008版 关于造血干细胞移植,DLBCL一线治疗获得PR者可行ASCT， 或参加allo-SCT的临床研究 FL二线治疗可选择ASCT，或选择行allo-SCT FL组织学转化为DLBCL后，初治获得CR/PR者可行ASCT或allo-SCT MCL一线缓解后行ASCT作为巩固治疗，allo-SCT的疗效和安全性仍需临床研究验证,Thank You !,