心肾共病与RAS阻断.ppt

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1、心肾共病与RAS阻断,山东大学齐鲁医院 肾内科 胡昭,内容提要,心肾综合征和心肾共病,1,RAS 阻断与心肾共病,2,ACEI在心肾方面的临床研究,3,Heart and Kidney :致死性孪生体,心血管疾病(CVD) 是影响慢性肾脏病(CKD) 患者预后的最重要的因素 CKD 患者心血管死亡率占总死亡率的44%51% CKD患者已被认为是心血管事件的“极高度危险人群”,侯凡凡 实用医院临床杂志2005 ,2(1):15-16,慢性肾病和心血管疾病的关系,BMJ 2002;325:8590,慢性肾脏疾病,心血管疾病,贫血,促红细胞生成素,肾脏疾病进展 肾灌注降低 心力衰竭 心肌病 心肌细胞

2、死亡,高输出状态,压力和容量超负荷,LVH和LVD,其他因素： 甲状旁腺功能亢进症 瘘 营养不良,心血管疾病是肾功能下降及肾脏病进展的独立危险因子,Essam F. Elsayed et al, Arch Intern Med. 2007;167:1130-1136,Circulation. 2007;116:85-97,根据CKD分级的CV风险,与无CKD人群相比，不同年龄研究人群风险升高结果为：年龄越小，相对风险越高。微量白蛋白尿增加CV风险24倍。,肾功能不全患者的心血管危险显著增加,合并CVD可提高CKD患者的全因死亡率,85.4,33.6,32.7,10.3,0,10,20,30,4

3、0,50,60,70,80,90,CKD+CVD,CKD,CVD,无CKD或CVD,全因死亡率（每1000患者/年）,Weiner DE, Tabatabai S, et al.Am J Kidney Dis 2006; 48: 392401.,心肾综合征,心功能不全引起的肾功能损害,肾功能不全引起的心功能损害,Claudio Ronco，et al. Cardiorenal Syndrome. Journal of the American College Cardiology. 2008: 52(19). Carrie Geisberg. Cleveland Clinic Journal

4、of Medicine. 2006: 73(5),RAS是心肾共病的桥梁 RAS既参与了心功能的损害过程也参与了肾功能的损害过程 血管内皮功能损伤是心肾共病的共同通路 心肾功能均易受血流动力学的影响，血管内皮损害是心肾共病的物质基础 蛋白尿是心肾共病的重要临床指标 蛋白尿及慢性肾病时特殊的病理生理状态加速了心血管的损害 微量白蛋白尿既是肾脏损害的指标，也是心血管损害的重要标志 微量白蛋白尿是肾血管内皮损伤而致蛋白漏出，在肾脏血管内皮损害的同时，全身血管内皮也同样受损,林善锬 诊断学理论与实践 2006 ,5(3):201-203,心脏疾病和肾脏疾病的联系,内容提要,心肾综合征和心肾共病,1,R

5、AS 阻断与心肾共病,2,ACEI在心肾方面的临床研究,3,血管,RAS阻断与心肾疾病,RAS抑制剂,高血压 感染 氧化应激 细胞增殖 纤维化 重构 醛固酮分泌 衰老 血管收缩 血管内皮功能 血管舒张 ,肥厚 纤维化 房颤 重构 氧化应激 心功能 ,高血压 初发糖尿病 微量白蛋白尿 蛋白尿 肾小球滤过率 ,心脏,肾脏,RAS阻断剂全面干预心血管事件链,肾小球血管收缩 炎症 纤维化 钠重吸收,肾脏,肥大 纤维化,心脏,增生肥大 炎症 氧化 纤维化 血管收缩,血管,反馈回路,AT1 受体,肾素,Ang I,血管紧张素,Ang II,生物学效应,ACE,Adapted from: Mller DN,

6、 Luft FC.Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:2218,CV = 心血管; RAAS = 肾素血管紧张素醛固酮系统； ACE = 血管紧张素转换酶; Ang = 血管紧张素,ACEIs,高血压患者：内皮功能决定预后,随访时间 (月),无事件生存,从未治疗过的高血压患者 乙酰胆碱诱导的前臂血流（内皮功能）与预后的关系,0.0,0.2,0.4,0.6,1.0,内皮功能好 (n = 75),内皮功能中(n = 75),内皮功能差(n = 75),-,-,-,-,0.8,12,24,48,36,60,72,84,P = 0.0012 (log-rank test),Per

7、ticone F et al. Circulation. 2001;104:191-196.,Higashi Y, et al . J Am Coll Cardiol. 2000;35:284-291.,ACEI与其他降压药 对高血压患者血管内皮功能作用的比较,ACEI组 vs 钙拮抗剂组 P0.01； ACEI组 vs 阻滞剂组 P0.01 ACEI组 vs 利尿剂组 P0.05； ACEI组 vs 未治疗组 P0.01,20,0,10,30,40,50,46.5,40.5,32.9,34.0,32.1,31.9,高血压患者 (N=296) 未治疗组 (N=47),最大前臂血流(mL/min

8、/100mL组织）,血压正常 ACEI CCB 阻滞剂 利尿剂 未治疗组,ACEI在血浆和组织中的亲和力排序,血浆 喹那普利、洛汀新 雷米普利 培哚普利 赖诺普利 依那普利 福辛普利 卡托普利,组织 洛汀新 、喹那普利 雷米普利 培哚普利 赖诺普利 依那普利 福辛普利 卡托普利,高,低,Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L,2.8, 平均血流介导舒张 （%）,Anderson TJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35: 60-66,BANFF 实验: 血流介导血管扩张的绝对变化,高组织亲和力ACE

9、I更好改善血管内皮功能,Comparative study of ACE-inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow-mediated vasodilation in patients with coronary disease (BANFF study),低亲和力ACEI剂量增加内皮功能并不改善,血管直径变化百分比,P=not significant for each dose vs control,Hornig B.et al.Circulation.1998;98:2842-284

10、8,对照组,依那普利 5g /min,依那普利 10g /min,依那普利 15g /min,依那普利 20g /min,依那普利 30g /min,15,10,5,0,内容提要,心肾综合征和心肾共病,1,RAS 阻断与心肾共病,2,ACEI在心肾方面的临床研究,3,RAS与心肾事件链的关系,RAS激活,危险因素：高血压、糖尿病、高血脂,吸烟,内皮功能紊乱微血管病变,动脉粥样硬化、左室肥大,冠心病,心肌梗死,左室重构,心力衰竭,终末期大血管和心脏疾病,死亡,内皮功能紊乱,微量白蛋白尿,大量白蛋白尿,肾性蛋白尿,终末期肾病,ACEI干预肾病事件链的证据,Adapted from Burgess,

11、AIPRI ESBARI,REIN AASK,HOPE, Micro-HOPE,危险因素 糖尿病 高血压 高血脂,内皮功能障碍,微量白蛋白尿,肾病性蛋白尿,大量白蛋白尿,终末期肾病,死 亡,ROAD,100% 80% 60% 40% 20% 0%,AIPRI 研究：首次证实洛汀新 能够延缓肾功能不全进展的里程碑研究,贝那普利 31/300 安慰剂 57/283,年,0 1 2 3,未达到终点的患者百分数,P0.001,减少53%,Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945,主要终点：肌酐倍增和透析,贝那普利治疗晚期慢性肾功能不全的有

12、效性和安全性研究(ESBARI),Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.,0 12 24 36,160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60,1组：贝那普利组 2组：贝那普利亚组 2组：安慰剂亚组,月,血压（mmHg）,0,血 压,Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.,患者的血压呈进行性下降，两组之间和两个亚组之间的血压下降相似（P值分别为0.26和0.18）,贝那普利使主要终点显著减

13、少43%,P = 0.005,Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.,1组：贝那普利组,未达到主要终点的患者百分比,月,2组：贝那普利亚组,2组：安慰剂亚组,43%,贝那普利使蛋白尿下降52%,与安慰剂比有显著差异 （P 0.001）,Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.,52%,0 12 24 36,20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80,1组：贝那普利组 2组：贝那普利亚组

14、2组：安慰剂亚组,月,蛋白尿水平变化（%）,贝那普利使肾小球滤过率降低风险减少24%,Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.,24%,0 12 24 36,40 35 30 25 20 15 10 5 0,月,肌酐清除率（ml/min/1.73m2）,P = 0.006,Lee A. Hebert. N Engl J Med 2006;354:189-191.,ACE抑制剂贝那普利治疗肾衰患者安全、有效 在中国进行的此项研究表明：即使对于4期慢性肾病患者，也可以安全使用每日20mg的贝那普利治疗 其他ACE

15、I是否具有与贝那普利同样的疗效，尚不得而知。因为不同的ACEI对ACE的亲和力存在巨大差异 ESBARI研究结果表明：即使血肌酐水平持续升高的4期慢性肾病患者，也可继续使用ACEI 贝那普利治疗。使用贝那普利可使慢性肾病进展到ESRD时间延缓达倍：从原来的3.5年延长到7年。,ESBARI 述 评 使用ACEI优化慢性肾病的治疗,最佳抗蛋白尿剂量的RAS抑制剂的肾保护作用,ROAD 研究 (Renoprotection of Optimal Antiproteinuric Doses of RASI),Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,ROAD 研

16、究,研究目的： 将ACEI或ARB逐步加量至可以耐受的、最大程度减少蛋白尿的剂量能否进一步改善肾脏预后 研究设计： 前瞻性、随机、对照、开放、终点分析设盲研究（PROBE） 主要终点： 血肌酐倍增，ESRD或死亡 次要终点： 尿蛋白排泄率，肾功能下降速度（eGFR, Ccr）,Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,ROAD 研究: 主要终点分析,减少51% P = 0.028,Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,0 12 24 36,月,主要复合终点（%）,40 30 20 10 0,第1组：贝那普利常规剂量

17、组 第2组：氯沙坦常规剂量组 第3组：贝那普利滴定剂量组 第4组：氯沙坦滴定剂量组,ROAD 研究: 次要终点分析,Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,0 12 24 36,0 12 24 36,0 12 24 36,0 12 24 36,第1组：贝那普利常规剂量组 第2组：贝那普利滴定剂量组 第3组：氯沙坦常规剂量组 第4组：氯沙坦滴定剂量组,第1组：贝那普利常规剂量组 第2组：贝那普利滴定剂量组 第3组：氯沙坦常规剂量组 第4组：氯沙坦滴定剂量组,第1组：贝那普利常规剂量组 第2组：贝那普利滴定剂量组 第3组：氯沙坦常规剂量组 第4组：氯沙坦滴定

18、剂量组,第1组：贝那普利常规剂量组 第2组：贝那普利滴定剂量组 第3组：氯沙坦常规剂量组 第4组：氯沙坦滴定剂量组,蛋白尿的变化（%）,肌酐清除率（ml/min/1.73m2）,血压（mmHg）,eGFR（ml/min/1.73m2）,20mg洛汀新的最佳保护剂量,Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,ACEI干预心血管事件链的证据,Adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.,SOLVD CONSENSUS V-HeFT II,ABCD UKPDS BENEDICT

19、 SELECT ACCOMPLISH,HOPE EUROPA PEACE,SAVE AIRE TRACE GISSI-3,危险因素 糖尿病 高血压 高血脂,动脉粥样硬化 和左室肥厚,心肌梗死,重 构,心室扩张,充血性心力衰竭,终末期微血管及 心脏病,死亡,HOPE:评价雷米普利 对心血管高危病人的作用,入选患者：有冠状动脉疾病、卒中、周围血管病史，或糖尿病史伴有至少一个心血管病危险因素（高血压、高胆固醇血症、低LDL、吸烟史、微量蛋白尿） 主要终点：心梗、卒中、心血管性死亡 次要终点：各种原因的死亡，血运重建，因不稳定心绞痛或心衰再次入院，糖尿病并发症 研究结果：ACEI与安慰剂相比，主要终点

20、事件降低22%（P 0.001）,The HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-153.,ACCOMPLISH 研究,ACCOMPLISH 研究(Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension)， 是第一个大型、随机、比较两种联合治疗方案对CVD发病率和病死率影响的临床试验。 ACCOMPLISH研究将患者随机分组，初始即接受固定复方制剂联合治疗，目的是评估固定复方的

21、ACEI/CCB联合是否比ACEI/利尿剂联合能显著降低高危患者CVD的发病率和病死率。,Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428,贝那普利 40 mg + HCTZ 12.5 mg,贝那普利 40 mg +氨氯地平 5 mg,贝那普利 40 mg + 氨氯地平 10,贝那普利 20 mg +氨氯地平 5 mg,ACCOMPLISH试验设计,*阻滞剂; a阻滞剂;可乐定; (袢利尿剂),14 天,第1天,1月,2月,5年,筛选,随机分组,贝那普利 40 mg + HCTZ 25 mg,自由加药*,3月,自由加药*,贝那普利 20 mg

22、+ 氢氯噻嗪（HCTZ） 12.5 mg,滴定至血压 BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg（糖尿病或肾病患者）,强制性滴定,Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428,ACCOMPLISH目标入组人群,年龄 55 岁，不分性别和种族 SBP 160 mmHg 或目前正接受降压治疗 有心血管、肾脏或靶器官损害的证据 心血管疾病和靶器官损害： 曾发生过下述三种冠心病事件之一： 心梗 不稳定心绞痛住院 冠脉重建 中风史 左室肥厚 (LVH)，经超声心动证实,Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;

23、359:2417-2428,血压随时间变化曲线,收缩压 0.9mmHg P0.001,舒张压 1.1mmHg P0.001,血压（mmHg）,时间（月份）,Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428,贝那普利+氨氯地平组,贝那普利+氢氯噻嗪组,ACCOMPLISH: 血压控制率高达75.4%,Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428,P0.001（平均血压控制率，滴定后结果）,控制定义为血压 140/90 mmHg,基线控制率,37.2,37.9,ACEI / HCTZ,ACEI

24、/ CCB,控制率 (%),10,20,30,40,50,60,70,80,90,72.4,75.4,主要终点的Kaplan Meier分析,累积事件率,20%,第一个CV事件/死亡出现的时间 (天),p 0.001,ACEI / HCTZ,ACEI / CCB,679,552,Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428,贝那普利-氨氯地平组有552例患者发生事件（9.6%) 贝那普利-氢氯噻嗪组为679例患者发生事件（11.8%）,ACCOMPLISH：结论,ACCOMPLISH研究： 证实以贝那普利为基础的联合治疗能显著提高血压控制率，为高血压患者降低心血管风险提供了新选择。 为贝那普利/CCB联合方案作为2，3期高血压和/或高危高血压患者的起始治疗提供有力的循证医学证据。,Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428,总 结,心肾共病问题广泛存在且亟待解决 ACEI阻断RAS，改善内皮功能，从而干预心肾疾病的进展 贝那普利（洛汀新）是高组织亲和力的ACEI，兼有心、肾保护的证据，是心肾共病患者整体治疗的可靠之选！,心肾共治 一箭双雕,