恶性黑色素瘤辅助治疗.ppt

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1、Adjuvant therapy in Patients With Resected Cutaneous Melanoma,梁 军 青岛大学医学院附属医院,概述,恶性黑素瘤(malignant melanoma)是来源于黑色素细胞的恶性肿瘤, 是一类起源于神经嵴的黑色素细胞恶性肿瘤。 发病率为全身恶性肿瘤的1%2%, 在癌症死亡病例中，MM 约占1%。 其恶性程度高,预后差,大多数患者在10年内死亡。,流行病学,本病好发于3060岁。年龄小者一般其恶性程度较低， 在发病性别上几乎无差别，病灶部位与性别有关，发生在躯干者以男性居多，发生在肢体者女多于男，尤以面部雀斑型黑色素瘤多见于老年妇女 发病

2、率呈上升趋势,在我国,每年新发病例已超过10000例美国1996年为12/10万，比1995年增加12%。 上海市1988年为0.37/10万，1998年为0.5/10万。,病因学,种族和遗传：好发于白种人，多发性恶性黑素瘤患者有家 族史的高达44% 创伤与刺激：良性色素性皮肤病经刺激发生恶变，约 1060%的患者恶变前有创伤史 日光 ：二级日光灼伤(有水泡形成) 作用更大 遗传因素： 至少有六条染色体非随机缺失,分别是1，6，7 ，9，10和11号染色体；相关癌基因有RAF基因 、CyclinD1和c-myc基因；抑癌基因有Rb基因、 p53基因、ras基因 免疫缺陷,病理分型,1.浅表扩展

3、型：约占70，可见于体表任何地方，但以 非暴露部位多见，生长缓慢，不易转移 2结节型：约占15，好发外阴、足底、下肢和头颈， 易于发生淋巴转移 3肢端黑痣型：是我国最常见的类型，约占46， 4雀斑痣型：约占5，发生自老年人面部已长期存在 的黑色雀斑，生长缓慢。,恶性黑色素瘤的分期,*摘自 NCCN Guidelines.,预后因素,区域性病变的预后因素： -肿瘤负荷（可描述为转移淋巴结的个数）； -大体和微观淋巴结转移； -结外软组织侵犯； -原发肿瘤溃疡 远处转移患者决定预后的为转移灶的部位和数目,恶性黑色素瘤的治疗概况,手术,1,恶性黑色素瘤的手术治疗,最主要的治疗手段，疗效确切， 909

4、5%的早期黑色素瘤患者经过手术治疗可以治愈 所有恶性黑色素瘤患者，除了已经远处转移的，都能通过外科手术治疗,恶性黑色素瘤的治疗概况,手术,1,恶性黑色素瘤的新辅助治疗,黑色素瘤的新辅助治疗尚无定论。 新近报道了a2干扰素作为新辅助治疗的结果,令人鼓舞。 入组：20例BC期的患者(区域淋巴结可触及) , 方法：4周高剂量干扰素的诱导治疗,然后行淋巴结切除, 术后给予48周的干扰素维持治疗。 结果： -总反应率为55% , CR率15%。 -5例患者出现级的毒性。 -免疫组化分析可见肿瘤组织中免疫细胞浸润,且没有 出现新生血管形成,恶性黑色素瘤的治疗概况,手术,1,恶性黑色素瘤的术后辅助治疗,NC

5、CN推荐辅助治疗包括： -临床试验； -高剂量-干扰素（2B类） -或观察,2008 NCCN,恶性黑色素瘤的辅助治疗的分层,根据复发与死亡的风险分层: (AJCC, staging manual,6th ed) 低危 IA-B 1mm 有溃疡 2mm 无溃疡 中危 IIA 2mm 有溃疡 4mm 无溃疡 高危 IIB-IIIA 4mm 有溃疡 1个淋巴结 极高危 IIIB-C,IV 2-3个淋巴结以上 不同危险度,其辅助治疗不同,恶性黑色素瘤的辅助治疗,低危黑色素瘤:IA-B -未进行相关的临床试验 -无推荐的辅助治疗方案 -更倾向于预防新的原发灶的出现 中危黑色素瘤:IIA -复发与死亡的

6、危险达到25% -需要辅助治疗,恶性黑色素瘤的辅助治疗,高危黑色素瘤: IIB-IIIA -可以进行干扰素治疗以减少复发率 极高危黑色素瘤:IIIB-C,IV -可以进行干扰素治疗以减少复发率。 -可以进行化疗。 -可以进行放疗,IIB/III期黑色素瘤的辅助治疗,Study N Comparison Enroll dates E1684 287 HDI vs Obs 1984 to 1990 E1690 642 HDI vs Obs 1991 to 1995 LDI vs Obs E1694 880 HDI vs GMK 1996 to 1999 E1697 1402 HDI vs Obs

7、1998 to 2008,具有里程碑的意义，最终将IFN-2b确立为恶性黑色素瘤的辅助治疗 证实大剂量IFN-2b治疗1年可明显改善患者的无复发生存及总生存时间 患者入选标准: -患者原发肿瘤=4mm(IIB期 ) -或 原发肿瘤切除后病理证实有淋巴结浸润(III期) -或 病理证实的淋巴结复发,Kirkwood JM. Strawderman MH, Ernstoff MS, Smith TJ, Borden EC, Blum RH, Interferon alfa-2b adjuvant therapy of highrisk resected cutaneous melanoma: th

8、e Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol. 1996; 14: 7-17.,东部肿瘤协作组ECOG 1684 临床试验,E1684:研究设计,Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol. 1996;14:7-17.,Randomization N = 287 (within 56 days),Observation,Maintenance,Induction,52 wk,48 wk,4 wk,IFN-2b,Induction: 20 MIU/m2 IV 5 weekly 4 wk M

9、aintenance: 10 MIU/m2 SC TIW 48 wk Design: Exponential model Stratification: AJCC stage groupings,S U R G E R Y,(with ELND),E1684: Relapse-Free Survival(中位随访6.9年),No. No. Median 5-yr patients relapsed yr P value RFS IFN-2b 143 90 1.72 37% Observation 137 103 0.98 26%,0,1,2,3,4,5,6,7,8,1.0,0.9,0.8,0.

10、7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,Time, yr,Probability of relapse-free survival,Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol. 1996;14:7-17., .01,Treatment groups (n = 280),IFN-2b Observation,C - 20,IFN-2b组，无复发生存期（RFS）*提高了42% （P=0.0023）,42%,E1684: Overall Survival (中位随访6.9年),IFN-2b组，总生存期（OS）*提高了24% (P=0.024),Kirkwood JM

11、. Strawderman MH, Ernstoff MS, Smith TJ, Borden EC, Blum RH, Interferon alfa-2b adjuvant therapy of highrisk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol. 1996; 14: 7-17.,IFN-2b组,Observation,140,106,34,1.0,High-dose IFN,146,95,51,1.7,Median,Alive o

12、r relapsed-free,Dead or relapsed,Total,E1684: RFS (ITT人群中位随访12.6年),Log-rank test: P2 = .02; P1 = .01,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Time, yr,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,Proportion alive and relapse-free,C - 22,Observation,High-dose IFN,Treatment groups (N = 286),RFS在16年时仍有优

13、势,Observation,Median,Alive,Dead,Total,Observation,140,95,45,2.7,High-dose IFN,146,93,53,3.8,Log-rank test: P2 = .18; P1 = .09,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Time, yr,Proportion alive,E1684: Overall Survival (中位随访12.6年),C - 23,High-dose IFN,Treatment groups (N = 286),长期随访未见总体生存优势,E1690:

14、研究设计,进一步证实和扩展ECOG1684试验中大剂量-干扰素的确切作用,High-dose IFN-2b 1 yr,Low-dose IFN-2b 2 yr,Observation,Randomization N = 642 (within 70 days),Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2444-2458.,S U R G E R Y,Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2444-2458.,1.00,0.85,0.70,0.55,0.40,0.25,0,1,2,3,4,5,6,7,Pro

15、bability,Time, yr,Time interval and no. events/no. at risk,Group,0-1 70/203 69/203 78/202,1-2 24/127 22/132 24/112,2-3 9/100 12/110 10/87,3-4 6/77 5/86 6/71,4-5 0/53 3/56 1/45,5-6 0/28 2/21 2/22,6-7 0/9 0/5 0/3,HDI LDI Obs,E1690: Relapse-Free Survival (Eligible Cases),High-dose IFN Low-dose IFN Obse

16、rvation,Treatment groups (n = 608),C - 25,平均随访4.3年 大剂量IFN-2b组，无复发生存期（RFS）*提高了28% 低剂量组与观察组比较复发生存期（RFS）无明显提高,Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2444-2458.,Group,HDI LDI Obs,0-1 21/203 15/203 31/202,1-2 37/182 32/188 31/170,2-3 20/143 26/155 12/137,3-4 10/109 11/118 11/115,4-5 3/71 4/77 1/75,5-6

17、 3/36 0/30 1/37,6-7 0/11 0/9 0/8,7-8 0/1 0/1 0/0,Probability,Time, yr,1.00,0.85,0.70,0.55,0.40,0.25,0,1,2,3,4,5,6,7,8,E1690: Overall Survival (Eligible Cases),High-dose IFN Low-dose IFN Observation,Treatment groups (n = 608),Time interval and no. events/no. at risk,C - 26,HDI 和LDI均未见总体生存优势,High-dose

18、 IFN,215,120,95,2.7,Low-dose IFN,215,129,86,2.4,Observation,212,128,84,1.6,Median,Alive or relapse-free,Dead or relapsed,Total,E1690:Relapse-Free Survival (ITT at 6.6 yr),High-dose IFN vs Obs: P2 =.09; P1 = .05 Low-dose IFN vs Obs: P2 = .31; P1 = .16,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Time,

19、 yr,Proportion alive and relapse-free,C - 27,Observation,Treatment groups (N = 642),High-dose IFN,Low-dose IFN,平均随访6.6年 大剂量IFN-2b组，无复发生存期也提高 低剂量组与观察组比较复发生存期（RFS）无明显提高,Median,Alive,Dead,Total,High-dose IFN,215,108,107,6.0,Low dose IFN,215,104,111,7.7,Observation,212,103,109,6.8,E1690: Overall Surviva

20、l (ITT at 6.6 yr),1.0,High-dose IFN vs Obs: P2 = .98; P1 = .49 Low-dose IFN vs Obs: P2 = .78; P1 = .39,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,Time, yr,0,Proportion alive,C - 28,Observation,Treatment groups (N = 642),High-dose IFN,Low-dose IFN,HDI 和LDI均未见总体生存优势,Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et

21、 al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup Trial E 1690/S9111/C9190. J Clin Oncol. 2000; 18: 2444-2458.,E1690：小 结,大剂量IFN-2b组提高了无复发生存期，但无总体生存优势 观察组复发后接受IFN-2b补救治疗的患者复发后生存期为 2.2年，而对照组仅为0.8年（两组有显著性差异） 小剂量IFN-2b组无复发生存期无显著延长,低剂量IFNa-2临床试验,有多个中心组织了低剂量IFN

22、a-2 3MU皮下注射, 对 中危和高危患者的作用 WHO Trial, 3年IFNa-2 3MU皮下注射与观察组比较, 结果DFS与OS与对照组无区别1. UK Trial同样证明在无复发生存和总生存上与观察组无区别 FMG Trial和AMG Trial 说明使用1.5-2年的患者, 短暂延长了无复发时间,但总生存无区别,1.Cascinelli N, et al.Lancet 2001;358:866 2.Cameron D, et al. Br J Cancer 2001; 84:1146 3.Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol 1996;14:7,Kir

23、kwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup Trial E 1690/S9111/C9190. J Clin Oncol. 2000; 18: 2444-2458.,E1694 ：Ganglioside GM2 Vaccine (GMK) Versus High-Dose IFN-2b,手 术,随机分组 N=880 （70天内）,GMK 皮下注射 在第 1，8，15，22天 及第1

24、2，24，36，48，60，72，84，96周 VS 大剂量干扰素20MIU/m2 静脉注射 ，共4周，每周5次；10MIU/m2皮下注射 ，共48周，每周3次,美国首次将大剂量干扰素治疗作为高危黑素瘤辅助治疗的参考标准 试验目的：判断GMK是否优于大剂量干扰素治疗,试验性疫苗GM2-KLH/QS-21 (GMK),74/385,19/178,3/84,2/25,0/1,110/389,32/188,7/90,2/23,0/1,E1694: Relapse-Free Survival (Eligible Cases),Group,IFN-2b,GMK,0-10,10-20,20-30,30-4

25、0,40-50,Months and no. events/no. at risk,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,Probability,45,Time interval, mo,IFN-2b,GMK,Treatment groups (n = 774),平均随访 1.3年 大剂量IFN-2b组无复发生存期（RFS）*提高47% （P=0.0015）,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,Probability,Time interval, mo,Group,I

26、FN-2b,GMK,0-10,10-20,20-30,30-40,40-50,11/385,29/258,11/125,1/38,0/1,23/389,42/264,14/132,2/38,0/2,E1694: Overall Survival (Eligible Cases),IFN-2b,GMK,Treatment groups (n = 774),Months and no. events/no. at risk,平均随访 1.3年 大剂量IFN-2b组总生存期（OS）*提高52% (P=0.009),GMK,439,202,237,2.3,High-dose IFN,438,159,2

27、79,3.9,Median,Alive or relapse-free,Dead or relapsed,Total,E1694: Relapse-Free Survival (ITT at 2.1yr),Log-rank test: P2 =.007; P1= .0035,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Time, yr,0,1,2,3,4,5,Proportion alive and relapse-free,C - 34,GMK,High-dose IFN,Treatment groups (n = 743),平均随访 2.1年 大

28、剂量IFN-2b组无复发生存期（RFS）仍有提高,Median,Alive,Dead,Total,GMK,439,127,312,3.8,High-dose IFN,438,102,336,NR,E1694: Overall Survival (ITT中位随访2.1年),Log-rank test: P2 = .04; P1 = .02,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Time, yr,0,1,2,3,4,5,Proportion alive,C - 35,GMK,High-dose IFN,Treatment groups (n = 7

29、43),平均随访 2.1年 大剂量IFN-2b组总生存期（OS）仍有提高,E1694 小结,和试验性疫苗GMK比较，HDI组显著提高了RFS (HR 1.33; P2 = 0.006) 和 OS (HR 1.32; P2 = 0.04) 但有不足： 缺少一个对照组 随访时间短,2007 ASCO：,IFN-2b 1500万iu/m2 iv gtt d1-5 Qw4w versus IFN-2b 1500万iu/m2 d1-5 QW4w 续贯IFN-2b 1000万iu tiw48w,Randomization N = 355 (B,C,),. H. Gogas et al. JCO. 25(1

30、8S), 2007: 8505,S U R G E R Y,结论：高剂量IFN-2b治疗1年与1个月的OS和 DFS无统计学差异 辅助治疗的经典模式已受到很大冲击,但是4周大剂量IFN22b的作用仍需进一步验证。正在进行的E1697 试验将告诉我们明确的结论。,E1697 ：1 month of High-Dose IFN-2b Versus Observation,验证中危患者,4W的高剂量IFNa-2b是否与1年方案结果相同. 2008年完成,HDI 20 MIU/m2 IV 5 weekly 4 wk versus Observation,Randomization N = 1420,S

31、 U R G E R Y,高剂量干扰素辅助治疗：小结,与观察或者GMK治疗相比 -高剂量IFN-2b 治疗能够在RFS及OS获益 -目前唯一能够得到多个临床试验确认 淋巴结受侵能够从高剂量IFN-2b 治疗获益 治疗1年与1个月，效果相似，而不良反应降低,长效IFN-2b,近年研究较多的长效IFN22b并未得到一致认可。 EORTC18991 试验 入组：1256例AB期术后患者, 方法：对长效IFN22b与观察组进行比较, 结果： -仅在无复发生存上有差别(219个月vs. 211个月, P = 0101) , -总生存和无远处转移生存无统计学意义。,高剂量干扰素辅助治疗 2008 NCCN

32、,一项随机对照研究，观察了674例B和期可切除患者，评价辅助性2b干扰素vs 观察，发现干扰素组并未改善总体生存或无复发生存。 （EORTC)研究了1388例B和期患者比较2b干扰素vs 观察，报道PFS改善无显著意义。 在HDI组发生了严重的和/或不可逆的不良反应，这些不良反应影响了患者的生活质量。 因此，辅助性高剂量2b干扰素对和期恶黑患者的生存影响无定论。是否使用2b干扰素需根据个人情况并与患者谈明可能的益处和副作用。,一般症状： 乏力、发热、出汗、疲劳、头痛、流感样症状、发抖、体重下降、头晕 皮肤： 注射部位炎症、注射部位反应、脱发、瘙痒、皮疹、皮肤干燥 消化道： 口干、厌食、恶心、呕

33、吐、腹痛、腹泻 呼吸道： 咽炎、咳嗽、呼吸困难 肌肉关节： 关节痛、肌肉、骨骼疼痛 精神： 失眠、注意力下降、抑郁、焦虑、情绪不稳定、易激动,发生率 10%的不良事件,卡介苗(BCG)辅助治疗,一项期临床试验，期和IV期术后恶黑患者(病灶可切除) 方法：比较了BCG+MCV(allogeneic melanoma vaccine)和BCG+安慰剂 (1998-2005年)，共入组1656例患者。 结果： - 中位DFS： 8.3 vs 7.2m(P0.418)， - 5年DFS:， 27% vs 21% - 中位OS: 32m vs 39m(P0.05)， - 5年OS:40% vs 45%，

34、 结论：BCG+安慰剂使OS获益。 SWOG 9430 研究(IV期术后患者： -中位OS: 19m， -5年OS:20%,结论： BCG能改善术后极高危患者的总生存。 BCG作为辅助治疗使患者获益。,辅助化疗,亚硝脲类药物： -BCNU 有效率为18， -MeCCNU 有效率17， -CCNU 有效率13。 氮烯咪胺(DTIC)：成为应用最广泛的药物 -有效率为35。,辅助化疗临床试验,无论是单药DTIC,还是联合化疗以及联合生物化疗等等, 都没能够证明比单纯外科切除后无治疗组获得更好的生存优势1 全身性辅助化疗 vs 观察1981-1987年研究结果,1.Veronesi U, et al

35、. N Engl J Med 1982; 307:913,放射治疗的临床试验,唯一的前瞻性随机辅助放疗,治疗56例淋巴结阳性的术后患者, 放疗患者与对照组相比, DFS 20 vs 9 个月, OS 33 vs 22 个月,但无统计学差异1 放疗的作用存在争议,有人认为放疗只适用于囊外侵犯和3CM的淋巴结转移患者2 NCCN 推荐期多发淋巴结阳性或结外软组织侵犯患者术后应考虑辅助性淋巴结受累区高分割放疗，尤其是头颈部,1.Creagan ET, et al. Cancer 1978; 42:2206 2.Shen P, et al. Ann Surg Oncol 2000;7:554,最近的临

36、床试验,E1697试验,验证1420名中危患者,4W的IFNa-2b 20MU/m2/d,5d/w,4w. 是否与1年方案结果相同. 2008年完成 SWOG0008入组280名B患者,3个周期CVD+IFNa-2b +IL-2与高剂量IFNa-2b方案进行比较 新辅助治疗临床试验 UPCI00-008,恶性黑色素瘤的治疗概况,手术,1,化疗与生物化疗无明显进展 -单纯CVD方案化疗不受益 -草酸铂+多西紫杉醇+GM-CSF疗效有限 -TMZ联合DDP疗效不理想 -荟萃分析显示,生物化疗患者无生存优势 免疫治疗尚需要深入研究 -IFN-不被推荐作为期黑色素瘤的单药治疗 -白介素-2(IL-2)仍是期黑色素患者的较佳选择 -不推荐常规使用IFN-联合IL-2 -树突状细胞( DC)疫苗有可能带来希望,靶向治疗是最大的热点 -索拉芬尼(SOR)与化疗联合有着广阔的应用前景 SOR联合 PC(泰素卡铂)、 TMZ+SOR治疗 -贝伐单抗联合治疗仍需探索 -抗CTLA-4单抗得到深入研究 -STA-4783(热休克蛋白70诱导剂)联合泰素(P) 优于泰素单药,THANK YOU,L,