地坛医院针对艾滋病的抗病毒治疗及抗病毒药物毒副作用的处理.ppt

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1、,2009,艾滋病的抗病毒治疗及抗病毒药物毒副作用的处理 北京地坛医院 郜桂菊,北京地毯医院 感染中心,2009,北京地坛医院 感染中心,2009,治疗目标：,最大程度地减少病毒载量，将其维持在不可检测水平的时间越长越好 保存和恢复免疫功能 降低病死率和HIV相关性疾病的发病率 延长生命并提高生活质量 减少艾滋病的传播,北京地坛医院 感染中心,2009,EuroSIDA：引入高效抗逆转录病毒治疗后的艾滋病发病率和死亡率,欧洲、以色列和阿根廷的发病率和死亡率：约10,000名患者,Mocroft A, et al. Lancet. 2003;362:22-29.,1996年9月 -1997年3月

2、,1999年9月 -2000年3月,1995年3月 - 1995年9月,1995年9月 - 1996年3月,1996年3月 - 1996年9月,1999年3月 - 1999年9月,2000年3月 -2000年9月,2000年9月 -2001年3月,2001年3月 - 2001年9月,1,10,100,总体艾滋病发病率和死亡率,1994年9月,2001年9月以后,1998年9月 -1999年3月,1997年3月 -1997年9月,1997年9月 -1998年3月,1995年3月,1998年3月 -1998年9月,0,20,40,60,80,100,患者（）,患者接受高效抗逆转录病毒治疗 的百分比

3、 总体艾滋病发病率和死亡率,北京地坛医院 感染中心,2009,高效抗逆转录病毒治疗取得长期成功的相关因素,北京地坛医院 感染中心,2009,不断改善的治疗反应（美国）,HIV-1 RNA 50拷贝/mL的男性（）,年份,Lampe FC, et al. Arch Intern Med 2007;167:692-700. Adapted with permission from The American Medical Association.,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,65,非白人异性恋者,1999,2000,2001,2002,2003,200

4、4,白人异性恋者,男男性行为者,HIV-1 RNA 50拷贝/mL的女性（）,年份,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,65,1999,2000,2001,2002,2003,2004,非白人异性恋者,白人异性恋者,北京地毯医院 感染中心,2009,开始抗病毒治疗的时机,北京地坛医院 感染中心,2009,中国国内抗病毒治疗手册指南的更新： 何时启动抗病毒治疗,北京地坛医院 感染中心 2009,国际艾滋病协会 - 美国指南的更新： 何时启动抗病毒治疗,Hammer SM, et al. JAMA. 2008;300:555-570.,*非艾滋病风险因素包括H

5、IV相关肾病、丙型肝炎、乙型肝炎,国际艾滋病协会 - 美国指南的更新： 何时启动抗病毒治疗,北京地坛医院 感染中心,2009,2008年欧洲指南： 何时启动抗病毒治疗,1. EACS. 网址：http:/www.eacs.eu/guide/1_Treatment_of_HIV_Infected_Adults.pdf. 2. British HIV Association. 网址：http:/www.bhiva.org/cms1222226.asp.,北京地坛医院 感染中心,2009,NA-ACCORD：早期启动与延迟启动高效抗逆转录病毒治疗,NA-ACCORD研究项目开始于2006年，包括22

6、个HIV研究队列 两项分析 比较两类患者：一类患者在首次出现CD4+细胞计数为351-500/mm3的1.5年内启动高效抗逆转录病毒治疗；另一类患者在首次出现CD4+细胞计数为351-500/mm3的1.5年内没有启动高效抗逆转录病毒治疗1 比较两类患者：一类患者在首次出现CD4+细胞计数 500/mm3的1.5年内启动高效抗逆转录病毒治疗；另一类患者在首次出现CD4+细胞计数 500/mm3的1.5年内没有启动高效抗逆转录病毒治疗，而是在首次出现CD4+细胞计数 500/mm3的1.5年内启动高效抗逆转录病毒治疗2 初步结果：任何原因的死亡,1. Kitahata MM, et al. IC

7、AAC/IDSA 2008. Abstract 896b. 2. Kitahata MM, et al. CROI 2009. Abstract 71.,北京地坛医院 感染中心,2009,NA-ACCORD：早期启动与延迟启动高效抗逆转录病毒治疗对存活的影响,1. Kitahata MM, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896b. 2. Kitahata MM, et al. CROI 2009. Abstract 71.,死亡风险相关参数,相对危害性（95 CI）,1.0,2.5,0.1,P值,直到 350/mm3才开始启动高效抗逆转录病毒治疗（与350-

8、500/mm3时启动治疗相比）1,1.7, .001,*每增加100/mm3。,北京地坛医院 感染中心,2009,ART CC：支持在350/mm3这个CD4阈值时启动抗病毒治疗,美国和欧洲15个队列的分析（ART Cohort Collaboration） N = 24,444,Sterne J, et al. CROI 2009. Abstract 72LB. Graphic reproduced with permission for educational use only.,0.5,1.0,2.0,4.0,500,400,300,100,CD4 阈值（/mm3）,艾滋病或死亡的HR*

9、,200,0,*根据领先时间和未观察到的事件进行调整。,北京地坛医院 感染中心,2009,实现正常CD4+细胞计数的可能性取决于基线水平,Moore RD, et al. Clin Infect Dis. 2007;44:441-446. Published by The University of Chicago Press. Copyright 2009. University of Chicago Press. All rights reserved. http:/www.journals.uchicago.edu/toc/cid/current . Gras L, et al. J A

10、cquir Immune Defic Syndr. 2007;45:183-192. Reproduced with permission.,ATHENA全国性队列2,约翰霍普金斯大学HIV临床队列1,高效抗逆转录病毒治疗年数,CD4+细胞计数中位数（细胞/mm3）,1000,基线CD4+细胞计数,0,48,96,144,192,240,288,336,启动高效抗逆转录病毒治疗的周数,200,400,600,800,0,1000, 500,351-500,201-350,51-200, 50,基线CD4+细胞计数,200,400,600,800,0,0,1,2,3,4,5, 350, 200,

11、201-350,6,北京地坛医院 感染中心,2009,关于何时启动高效抗逆转录病毒治疗的观测队列分析小结,NA-ACCORD1：与CD4+细胞计数 350/mm3 时，观察到较小的艾滋病或死亡绝对风险以及较低的死亡率,1. Kitahata MM, et al. CROI 2009. Abstract 71. 2. Sterne J, et al. CROI 2009. Abstract 72LB.,北京地坛医院 感染中心,2009,小结：何时启动治疗,各种指南都赞同应当对CD4+细胞计数 100,000拷贝/mL）、CD4+细胞计数下降速度快（ 50-100/mm3/年）、CD4+细胞百分比

12、低（ 55岁、合并感染丙型肝炎、合并感染乙型肝炎（如果需要开展乙型肝炎治疗）、心血管事件风险高 观测队列分析的汇总数据表明在CD4+细胞计数为350-500/mm3时启动治疗有许多益处 提高存活率，艾滋病特征性事件较少 NA-ACCORD数据表明在CD4+细胞计数更高（ 500/mm3）时启动抗病毒治疗能提高存活率,北京地毯医院 感染中心,2009,抗病毒治疗方案的选择,北京地坛医院 感染中心,2009,抗病毒药物的分类,核苷类逆转录酶抑制剂 非核苷类逆转录酶抑制剂 蛋白酶抑制剂 融合抑制剂 整合酶抑制剂 侵入抑制剂,北京地坛医院 感染中心,2009,国内市场提供的抗病毒药物,核苷类逆转录酶抑

13、制剂:AZT,3TC,D4T,DDI,ABC,TDF 非核苷类逆转录酶抑制剂:EFV,NVP 蛋白酶抑制剂:ATV,IDV,LPV/RTV,北京地坛医院 感染中心,2009,目前国家免费抗病毒治疗推荐的一线方案,2NRTI+NNRTI AZT/D4T+3TC+NVP 含AZT的方案:AZT 300MG+3TC 150MG+NVP 200MG BID 含D4T的方案:D4T 30MG+3TC 150MG+NVP 200MG BID 对NVP不能耐受或禁忌的患者,选择下述两种方案之一: AZT/D4T+3TC+EFV(600MG,QD),北京地坛医院 感染中心 2009,两版国内免费抗病毒治疗手册

14、一线方案的更新,第一版：国家免费提供的抗逆转录病毒药物5种：DDI,D4T,3TC,NVP,IDV,非免费的药物包括EFV,RTV 第一版：初治病人的一线抗病毒治疗方案为：D4T+3TC+NVP,D4T的剂量依体重而定：60kg,D4T30mg,bid,60kg,D4T40mg,bid 第二版：国家免费提供的抗逆转录病毒药物目录中增加依非韦仑（EFV）和克力芝(LPV/r)；非免费的药物目录中增加了阿巴卡韦（ABC）和替诺福韦（TDF）的信息。 第二版：一线抗病毒治疗方案中建议首选AZT+3TC+EFV/NVP方案，司他夫定（d4T）建议作为齐多夫定（AZT）的替代药物，在AZT 不能耐受的时

15、候使用，并且使用剂量上调整为30mg，每日两次。,北京地坛医院 感染中心,2009,IAS-USA推荐用于未曾接受过抗病毒治疗的患者的治疗方案，2008年,Hammer SM, et al. JAMA. 2008;300:555-570.,*第一个妊娠三月期的妇女或怀孕可能性较大的妇女除外。 或3TC. 可能会增加心血管病风险；可能会增加由于高HIV-1 RNA导致治疗失败的风险。 或FTC.,北京地坛医院 感染中心,2009,2008年推荐用于未曾接受过治疗的患者的治疗方案：US-DHHS,NNRTI + 2种NRTI或 增强型PI + 2种NRTI,DHHS指南。网址：http:/www.

16、aidsinfo.nih.gov。 2009年1月12日访问。,*第一个妊娠三月期的妇女或怀孕可能性较大的妇女除外。精神疾病病情不稳定的患者慎用。或3TC。 仅用于CD4+细胞计数 100,000拷贝/mL的患者慎用。,北京地坛医院 感染中心,2009,2008年欧洲指南,1. EACS. 网址：http:/www.eacs.eu/guide/1_Treatment_of_HIV_Infected_Adults.pdf。 2. British HIV Association. 网址：http:/www.bhiva.org/cms1222226.asp。,*怀孕妇女或怀孕可能性较大的妇女除外。C

17、D4 250的女性和 400的男性慎用。心血管风险高和/或HIV-1 RNA 100,000拷贝/mL的患者慎用，HLA B*5701为阳性时禁用。可能会转换成EMEA批准的一线推荐药物。,北京地坛医院 感染中心,2009,整合酶抑制剂治疗方案,雷特格韦:raltegravir,北京地坛医院 感染中心,2009,STARTMRK III期： RAL与EFV在未曾接受过治疗的患者中的应用,未曾接受过治疗的HIV感染者， HIV-1 RNA 5000拷贝/mL，对EFV、 TDF或FTC不耐药 （N = 563）,Lennox J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract

18、 896a.,第96周 规划的随访,第48周 当前分析,主要终点：第48周的HIV-1 RNA 105拷贝/mL；47的患者为CD4+细胞计数 200/mm3,随机安慰剂对照试验,北京地坛医院 感染中心,2009,STARTMRK： 第48周的病毒学和免疫学疗效,与EFV相比，RAL的病毒学应答时间要短得多（P .001） 与EFV相比， RAL的CD4+细胞计数增加要多得多 +189与+163/mm3；：26/mm3（95 CI：4-47）,Lennox J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896a.,0,20,40,60,80,100,0,16,32,4

19、8,周数,HIV RNA 50拷贝/mL的患者（）,2,4,8,12,24,40,86,82,RAL n = 281 279 281 279 281 279 278 280 280,EFV n = 282 282 282 282 281 282 280 281 281,：4（95 CI：-2至10） 非劣性P .001,RAL,EFV,ITT、NC = F,Adapted with permission of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station，new Jersey, USA Copyright 2008 Merck & Co., Inc., White

20、house Station，nJ, USA. All Rights Reserved.,北京地坛医院 感染中心,2009,CCR5侵入抑制剂治疗方案,马拉韦罗:MVC,北京地坛医院 感染中心,2009,MERIT： MVC与EFV在未曾接受过治疗的患者中的应用,严格的非劣性界值：单侧97.5 CI下限的-10,感染CCR5亲嗜性HIV-1且未曾接受过抗病毒治疗的患者，HIV-1 RNA 2000拷贝/mL （N = 740）,第48周主要终点,根据HIV-1 RNA 或 100,000拷贝/mL和北半球或南半球分层,由于在IIB期结束时（第16周）未能显示出不劣于EFV，MVC 300 mg

21、QD组很早就终止了治疗,第96周,Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WESS104.,北京地坛医院 感染中心,2009,MERIT： 第48周病毒载量 400拷贝/mL和 50拷贝/mL的患者 （ITT）,MVC在病毒载量 400拷贝/mL终点不劣于EFV，但在病毒载量 50拷贝/mL终点没有满足该标准 与EFV组相比，MVC组患者的CD4+细胞计数增加要高得多（+170 /mm3 与+144/mm3）,HIV-1 RNA 400拷贝/mL,HIV-1 RNA 50拷贝/mL,患者（）,患者（）,周数,周数,0,20,40,60,80,100,2,4,8,16

22、,24,32,40,48,2,4,8,16,24,32,40,48,70.6,73.1,69.3,65.3,0,20,40,60,80,100,EFV（n = 361）,MVC（n = 360）,0,0,Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WESS104. Reproduced with permission.,北京地坛医院 感染中心,2009,小结：启动治疗方案应包括哪些药物,DHHS、IAS-USA、EACS和BHIVA指南认为EFV优于NNRTI， BHIVA指南认为EFV优于PI 最新数据显示DRV/RTV和ATV/RTV至少不劣于 LPV/RTV 尽管

23、LPV/RTV有长期应用的相关资料，但其血脂或胃肠道不良反应率比DRV/RTV或ATV/RTV要高 FPV/RTV和SQV/RTV与DRV/RTV或ATV/RTV相比没有明显的益处 美国和欧洲指南认为ABC/3TC和TDF/FTC优于NRTI ABC关注事宜：基线HIV-1 RNA高的患者更容易出现病毒学失败，与其他NRTI相比心血管风险更高，需要开展HLA B*5701检测 TDF关注事宜：患有肾病或肌酐升高的患者应慎用 目前不推荐在一线治疗方案中应用新药物组的药物（RAL或MVC）,北京地毯医院 感染中心,2009,抗病毒治疗的监测,北京地坛医院 感染中心 2009,病毒学监测,监测病毒载

24、量 ：如果有条件，在治疗前做基线病毒载量检测是必要的，便于观测抗病毒治疗后病毒抑制的效果。 治疗的目的是完全抑制病毒复制，即病毒载量低于检测下限 到治疗的第30天，病毒载量下降至少0.51.0 log10拷贝/ml 预示着24 周病毒被完全抑制。抗病毒治疗4 个月（16周）时，所有患者的病毒载量应该低于检测下限。 如果治疗6个月时，病毒载量还没有低于检测下限，应该仔细寻找可能的原因，包括依从性、药物的相互作用。有条件地区推荐在1个月后应该重复检测病毒载量，以观察是否仍高于检测下限。 患者在抗病毒治疗46个月时病毒载量还没有低于检测下限时，均应报告临床AIDS专家，以便决定下一步治疗。,北京地坛

25、医院 感染中心 2009,免疫学监测,患者接受抗病毒治疗后的第1年CD4+T淋巴细胞计数平均增长150/mm3.治疗前基线CD4+ T淋巴细胞计数较低者（100/mm3）抗病毒治疗后CD4+ T淋巴细胞计数增加缓慢，这反映了疾病晚期CD4+ T淋巴细胞显著减少。 但是抗病毒治疗仍可以使基线CD4+ T淋巴细胞计数低至5或更少的患者获得免疫重建，使CD4+ T淋巴细胞计数恢复到200/mm3 以上，这说明无论疾病为何种状态，都应该适时地开始抗病毒治疗。,北京地坛医院 感染中心 2009,免疫学监测,开始抗病毒治疗后每3个月复查1次CD4+ T淋巴细胞计数。在不能检测病毒载量情况下，可以根据CD4

26、+T淋巴细胞计数和临床反应（体重增加，HIV相关症状改善）来判断免疫系统恢复的情况。 如果CD4+ T淋巴细胞计数上升程度比预计缓慢的话，医生应该寻找引起治疗反应不好的原因，包括依从性，药物的相互作用。许多患者会因为CD4+ T淋巴细胞上升速度不够迅速而产生担心，此时需要进行依从性重要性的咨询，并告知患者不同的个体对治疗的反应差异可能很大，同时计划短期内复查CD4+ T淋巴细胞计数。,北京地坛医院 感染中心 2009,临床症状的监测,反映抗病毒治疗效果的最敏感的一个指标是体重的增加。当患者恶心症状消失，能保持食物正常摄入的情况下，体重应该增加。每次复诊时都应该监测体重，并记录机会性感染或疾病进

27、展的症状和体征。 开始抗病毒治疗后最初的3个月，出现机会性感染或者全身症状可能提示免疫重建综合征。 抗病毒治疗3个月后，如果再次出现这些症状或者持续的低水平CD4+T淋巴细胞计数，则需要警惕是否是由于治疗效果不佳造成的。应该根据CD4+T淋巴细胞计数（或者在有条件时检测病毒载量），评价是否出现了治疗失败。,北京地坛医院 感染中心 2009,药物毒副作用的监测,血常规 肝功能 尿常规、肾功能 血脂、血糖 血淀粉酶 尿妊娠试验 皮疹 神经障碍的临床观测,北京地毯医院 感染中心,2009,抗病毒治疗的结果,北京地坛医院 感染中心,2009,尽管实现病毒抑制，但CD4+细胞计数越低，艾滋病和死亡风险越

28、高,对MACS队列实现病毒抑制的249名患者开展前瞻性纵向研究，基线CD4+细胞计数 200/mm3 通过高效抗逆转录病毒治疗实现HIV-1 RNA 50拷贝/mL后仍然观察到疾病进展（绝大部分患者维持病毒抑制状态） 17名（6.8）患者出现新的艾滋病特征性疾病 25名（10.0） 患者死亡 在高效抗逆转录病毒治疗有效抑制病毒期间，CD4+细胞计数的显著增加可以减少艾滋病特征性疾病风险或死亡风险,Taiwo B, et al. IAC 2008. Abstract TUPE0090.,北京地坛医院 感染中心,2009,终止一线高效抗逆转录病毒治疗的原因,ICONA研究组 （1997年3月至19

29、99年6月） 随访时间中位数： 45周 研究对象： 862名未曾接受过抗病毒治疗的患者 84.3接受非增强型PI + 2种NRTI治疗 终止治疗的人数： n = 312（36）,终止治疗的原因,dArminio Monforte A, et al. AIDS. 2000;14:499-507.,毒性,失败,依从性差,其他,北京地坛医院 感染中心,2009,现行一线治疗方案的安全性和耐受性非常好,1. Pozniak AL, et al. J Acquire Immune Defic Syndr. 2006;43:535-540. 2. Eron J Jr, et al. Lancet. 200

30、6;368:476-482. 3. Mills A, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 1250c. 4. Molina JM, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 1250d. 5. Smith K, et al. IAC 2008. Abstract LBPE1138. 6. Gathe J, et al. CROI 2008. Abstract 775. 7. Walmsley SL, et al. EACS 2007. Abstract PS1.4.,北京地毯医院 感染中心,2009,抗病毒治疗依从性,北京地坛医院 感染中心

31、,2009,多少依从性才能保证良好的疗效？ 主要的非增强型PI疗法,患者依从性，MEMS瓶盖法数据（）,Paterson D, et al. Ann Intern Med. 2000;133:21-30.,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,HIV-1 RNA 400拷 贝/mL的患者（）, 95,90-95,80-90, 70,70-80,100,北京地坛医院 感染中心,2009,一线治疗方案失败的原因之一:依从性,依从性 可能是高效抗逆转录病毒治疗取得成功的最重要的单一因素 高依从性应该成为所有高效抗逆转录病毒治疗方案的目标 非依从的模式可能对治疗方案失败起重要作用

32、应该等依从性问题得到妥善解决后再更换治疗方案,北京地坛医院 感染中心,2009,一线治疗方案失败的原因之一:耐受性,耐受性和毒性 是终止或中断一线治疗方案的最常见原因 与依从性和依从性模式紧密相关 应答者与非应答者在第一月的依从性通常差不多 1 而非应答者从第二个月开始的依从性逐渐下降 建议从第二个月开始密切评估依从性 耐受性可能与个人密切相关，一些患者比其他人更能够耐受药物副作用,Gross R, et al. AIDS. 2001;15:2109-2117.,北京地坛医院 感染中心,2009,通过复合制剂简化NRTI的剂量,北京地坛医院 感染中心,2009,87,74,77,49,0,10

33、,20,30,40,50,60,70,80,90,100,AI455135： 患者对每日服药1次与每日服药多次的依从性,AI455135：320名HIV-1 RNA 50拷贝/mL达到 90天的患者接受每日服药2次（或更多次）的高效抗逆转录病毒治疗 随机分组到每日服药1次的治疗方案（d4T + 3TC + EFV）或继续接受每日服药2次或更多次的治疗方案 每日服药1次的治疗方案在第48周的病毒抑制优于每日服药2次或更多次的治疗方案 每日1次：80.0 每日2次或更多次：75.8 依从性监控 ACTG依从性问卷 MEMS瓶盖法 药丸计数,Boyle BA, et al. HIV Clin Tri

34、als. 2008;9:164-176.,服药 百分比,按时服药 百分比*,QD,BID+,*在规定间隔3小时内服药。,第48周的依从性（根据MEMS Caps）,达到依从性标准的患者（）,P .01,P .01,北京地坛医院 感染中心,2009,影响吸毒者抗病毒治疗依从性的因素,生活方式不稳定 住房、贫困 缺乏社会支持 对医疗体系的不信任 临床医生不能定期地给注射吸毒者提供治疗 眼前的成瘾需求大过长期健康需求 成瘾相关医学并发症（感染、营养不良） 合并感染丙型肝炎,OConnor PG, et al. N Engl J Med. 1994;331:450-459.,北京地坛医院 感染中心,2

35、009,美国和欧洲当前对抗病毒治疗关怀的建议,成功的关键是一开始就选择最优的个体化一线治疗方案 必须熟悉治疗方案和患者特征 始终开展基因型筛查，确定是否存在基线耐药性 充分关注依从性和耐受性，两者可能会相互关联,抗病毒药物的毒副作用及处理,北京地坛医院 感染中心,2009,抗病毒药物的毒副作用及其处理,近期副作用 线粒体毒性 代谢异常,北京地坛医院 感染中心 2009,胃肠道副作用,几乎所有的抗病毒药物都会发生，最普遍，尤其在治疗早期 腹部不适、腹泻、恶心、呕吐，还可发生烧心、腹痛、腹胀、便秘 严重的可以影响日常生活，还造成脱水、营养不良、随后体重下降，以及血药浓度下降，出现耐药毒株的危险。

36、通常在治疗4到6周后缓解,北京地坛医院 感染中心 2009,胃肠道副作用的处理,与餐同服，对症药物，恶心持续2个月以上的，应该考虑更换治疗方案 燕麦麸片治疗蛋白酶抑制剂相关腹泻有效且廉价 钙可缓解蛋白酶抑制剂相关腹泻,北京地坛医院 感染中心 2009,肝毒性,NNRTI通常在治疗的前12周内导致超敏反应 NRTI导致肝脂肪变性，通常出现在治疗6个月以上 蛋白酶抑制剂在治疗过程的任何阶段都可以发生伴慢性病毒性肝炎患者尤其危险,北京地坛医院 感染中心 2009,抗病毒治疗后出现肝功能异常,北京地坛医院 感染中心 2009,抗病毒治疗后出现肝毒性的处理原则,北京地坛医院 感染中心 2009,使用NV

37、P注意事项,基线CD4细胞计数400的男性患者，以及基线CD4细胞计数250的女性患者，NVP会增加肝毒性的危险，通常出现在治疗的16周以内，因此应避免使用，女性患者，如果使用NVP，建议推迟到CD4细胞计数250再开始治疗。 对用利福平治疗艾滋病合并结核病的患者应避免同时使用NVP 对过去6个月使用过单剂量NVP进行母婴阻断的妇女，开始新的抗病毒治疗时应避免使用NVP.,北京地坛医院 感染中心 2009,皮疹,许多抗病毒药物可引起皮疹，以非核苷类药物最明显，尤其是NVP。一般发生在治疗的前3 个月。,北京地坛医院 感染中心,2009,皮疹,皮疹程度分级 (1) 轻度中度斑丘疹，瘙痒性皮疹，红

38、斑，干性脱屑，一般位于面部, 躯干和/或四肢末端。 处理：如果在NVP导入期出现因药物造成的轻、中度（1或2级）皮疹，应延长导入期（每日200mg），直到皮疹改善，然后增加到全剂NVP。如果在NVP导入期后出现轻中度（1或2级）皮疹，继续抗病毒治疗并同时用抗组胺药，如氯苯那敏 。 (2) 重度皮疹/严重超敏反应 ：起疱、湿性脱屑、溃疡、严重瘙痒、黏膜受累、S-J综合征、毒性上皮坏死溶解、多形性红斑、坏疽、脱落性皮炎。如果出现，通常是在ARV治疗的最初6-8周内 处理：应停止所有抗病毒治疗药物，并立即转诊给HIV临床专家处理。S-J综合征是NVP毒性的一种严重表现。待皮疹问题解决后开始将NVP替

39、换为含有PI的新的抗病毒治疗方案。,北京地坛医院 感染中心,2009,NVP的毒副作用及处理,主要的毒副作用是皮疹，发生率约17%，有的甚至报告发生率是34%，严重皮疹的发生率是7%。通常是伴有或不伴有瘙痒的斑丘疹，位于躯干、面部和四肢，多数在服药后的第一个月发生，严重者需停药，甚至需要住院治疗 停药指征：严重的皮疹，皮疹伴有发热、水疱、结膜炎、水肿、关节痛。渗出性多形性红斑（Stevens-Johnson ） 综合症曾有报告 其他副作用：发热、恶心、头痛等,北京地坛医院 感染中心,2009,NVP的毒副作用及处理,另一个主要副作用是肝炎，轻重不一 当肝功能中到重度损伤时，应停止用药 肝功能恢

40、复正常时，可重新用药，如再次发生肝炎时，永不得再次使用,北京地坛医院 感染中心,2009,患者用NVP治疗一个月,北京地坛医院 感染中心,2009,北京地坛医院 感染中心,2009,Steven-Johnson 综合征,北京地坛医院 感染中心 2009,肾脏问题,替诺福韦：血清肌酐上升，近端肾小管酸中毒，血糖正常尿糖阳性，低磷血症，低血钾，低尿酸，全氨基酸尿以及蛋白尿，发生在治疗数月後，停药后肾功能可恢复 茚地那韦：肾结石,北京地坛医院 感染中心 2009,多发性外周神经病,主要是由于导致线粒体损伤的ddI和d4T的毒性表现，通常出现在治疗3个月以后。 对于基线CD4+T淋巴细胞计数较低的患者

41、在抗病毒治疗最初几个月内出现周围神经损害，要考虑由潜在的HIV疾病或CMV感染所致 临床表现：远端对称分布的感觉运动障碍，治疗数月后逐渐出现 其他危险因素：维生素B12缺乏，酗酒，糖尿病，营养不良，或者应用其他神经毒药物 对于严重的34级外周神经炎，要停用引起神经炎的药物，同时给与大量的维生素B12或神经生长激素，有条件可以请神经科医师会诊，协助诊治。 出现难治性周围神经损害的患者可使用加巴喷丁、苯妥英或卡马西平等药物进行治疗。,北京地坛医院 感染中心 2009,中枢神经系统毒性,头晕、失眠、梦魇，甚至可出现情绪波动，抑郁，人格解体，妄想、思维混乱和自杀倾向，患者诉持续回忆梦境及晨起後不振 治

42、疗开始最初几天或几周出现，EFV较常见 如果持续超过两到四周，调整EFV的剂量，晚上400mg,早上200mg,这样50%的患者的中枢神经系统毒性可减少，如分次服药后甚至超过6周仍有症状的，应该换掉EFV 劳拉西泮可以减少中枢神经系统副作用，氟哌啶醇可用于恐慌发作和梦魇，但以上两种药物禁用于重症患者,北京地坛医院 感染中心 2009,EFV的注意事项,由于致畸作用，EFV在妊娠的前3个月是禁忌，在妊娠中晚期（13周以后），可以应用 所有用EFV抗病毒治疗的妇女，必须进行妊娠试验监测，必须采取适当的避孕措施，接受服用EFV对妊娠潜在危险的咨询,北京地坛医院 感染中心,2009,EFV的毒副作用及

43、处理,不良反应：主要的毒付作用是中枢神经毒性，发生率约40%。主要有头晕、失眠等。建议睡前服药。通常用药两周后缓解。 其它还有皮疹，发生率为13%，严重皮疹在5%之内。与NVP的皮疹无交叉反应 动物试验显示可有先天畸形发生，孕妇应避免使用。,北京地坛医院 感染中心,2009,北京地坛医院 感染中心 2009,血液系统改变,HIV本身可以引起血细胞的减少 抗病毒药物（尤其是AZT）引起骨髓抑制，通常发生在治疗的前3个月 白细胞减少也可以发生于应用茚地那韦、阿巴卡韦或替诺福韦的患者,北京地坛医院 感染中心 2009,AZT使用注意事项,AZT仅用于血色素高于90g/l的患者，对于贫血患者（血色素小

44、于或等于90g/l），或基线中性粒细胞数低于750/mm3的患者，可以选择D4T代替，待上述情况好转后，再尽快换成AZT,北京地坛医院 感染中心 2009,骨髓抑制的处理,前3个月密切监测血象变化 严重贫血（血红蛋白7.5g/l,或比基础值减少25%以上），粒细胞减少（中性粒细胞数750/mm3,或比基础值减少50%以上），应考虑停药 待血象恢复后考虑重复使用，如再出现血象变化，需永久停药 情况严重的病例，需要输血，注射促红素，补充叶酸、铁剂，注射GCSF等,北京地坛医院 感染中心 2009,出血事件的增加,伴有血友病甲或乙的HIV感染者应用蛋白酶抑制剂治疗数周后，其关节内和软组织自发出血情况

45、增加。,北京地坛医院 感染中心,2009,超敏反应,所有NNRTI抗病毒药物,NRTI中的ABC以及蛋白酶抑制剂中的安泼那韦、阿扎那韦、替拉那韦、darunavir都可发生 不推荐同时使用ABC和NNRTI 临床表现和处理 皮疹, 肝炎, 黏膜炎症 发热和不适 NNRTI引起的超敏反应经常自限 处理：可以用抗组织胺药物,北京地坛医院 感染中心,2009,线粒体毒性,全身症状：进行性体重下降、疲乏、血乳酸升高 肌肉：可以发生肌病、肌痛、肌肉消耗、疲乏 心脏：可以发生心肌病 神经系统：疼痛、感觉消失、反射消失和肌无力 肝脏：肝肿大、转氨酶升高 胰腺：胰腺炎、血淀粉酶升高 脂肪组织：周围脂肪减少,北

46、京地坛医院 感染中心,2009,乳酸酸中毒,发生率 1.3/1000人年，死亡率50% 所有的NRTI类药物均会发生 各种代谢性酸中毒最为多见的一种类型 原因：线粒体毒性,北京地坛医院 感染中心,2009,乳酸酸中毒,临床表现 找不出原因的倦怠感，通常十分严重 不舒服(呕吐)和恶心 腹部、胃、肝疼痛 找不出原因的体重减轻 呼吸困难 血液循环不良：手脚冰凉皮肤变青 突然出现周围神经病变,北京地坛医院 感染中心 2009,乳酸酸中毒,正常休息条件下静脉血浆乳酸浓度约1.0mmol/L,当血浆乳酸浓度达2mmol/L 时为高乳酸血症 超过5mmol/L伴有pH18mmol/L,而能排除其他酸中毒(尿

47、毒症、酮症酸中毒、水杨酸中毒等),则提示乳酸性酸中毒。,北京地坛医院 感染中心,2009,乳酸酸中毒,化验检查 正常值： 0.41.4mmol/L 乳酸浓度大于 5mmol/L时可诊断 血气分析中 HCO3- 10mmol/L 乳酸/丙酮酸 10时可除外其它酸中毒的原因 PH 明显下降 AG增大,北京地坛医院 感染中心,2009,乳酸酸中毒的处理原则,目前尚无满意的治疗方法，最重要的处理措施是立即停止抗病毒治疗；并予以吸氧；补充维生素，包括维生素B1、B2、B6，烟酰胺、辅酶Q10等；给予碳酸氢钠或二氯醋酸纠正酸中毒等措施 有条件者试用不含乳酸钠的透析液进行血液或腹膜透析治疗,可加速乳酸排泄，多用于不能耐受钠过多的老年患者和肾功能不全患者 多在停药后的36个月可纠正 待患者完全恢复后,再重新开始抗病毒治疗,治疗方案可包括加强的PI 类药物(PI 加利托那韦)，和一种NNRTIs药物,还可以包括TDF或ABC 避免危险因素：妊娠、同时使用二甲双胍、酗酒,北京地坛医院 感染中心 2009,胰腺炎,多见于服用d4T或ddI的患者。虽然不常见，但可能出现非常严重的后果，特别是服用ddI+d4T组合的患者。 对于出现严重上腹痛、恶心和呕吐的患者，需检查淀粉酶。但应注意当出现急性胰腺炎时，血清淀粉酶水平一般在正常范围内。如