理性看待C反应蛋白（CRP）.ppt

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1、回归实践，理性看待CRP,霍勇 北京大学第一医院,早在百余年前， 炎症与动脉粥样硬化的关系即已提出,inflammation of the inner arterial coat is the starting point of the so-called atheromatous degeneration. 发生在动脉内壁的炎症反应是动脉粥样变性的最初改变,德国学者魏尔啸 (R. Virchow), 1859,Mayerl C et al. Virchows Arch 449:96103,百余年来， 对动脉粥样硬化病理机制的争论还在继续,脂质浸润学说 血小板聚集和血栓形成学说 平滑肌细胞克隆

2、学说 损伤反应学说 ,叶任高等，内科学（第5版）,Nature 2008;451:904-913 动脉粥样硬化的可能干预点：脂质代谢和炎症反应,At present, the two main conceptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabolism, and manipulation of inflammatory processes. 迄今为止，理论上干预动脉粥样硬化的两大治

3、疗手段分别是：干预脂质代谢和干预炎症反应,Nature 2008;451:904-913 动脉粥样硬化的可能干预点：脂质代谢和炎症反应,At present, the two main conceptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabolism, and manipulation of inflammatory processes. 迄今为止，理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段分

4、别是：干预脂质代谢和干预炎症反应,对动脉粥样硬化模型的现有认识： LDL-C和炎症反应均是重要的参与因素,单核细胞,LDL-C,黏附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的 LDL-C,斑块破裂,CRP,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,目前，LDL-C是临床使用最广泛的干预点,LDL-C是有效的干预指标，其与动脉粥样硬化间的关系明确且相对特异 动物实验 人体动脉粥样斑块的组织病理学研究 临床上冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病患者的血脂检测 遗传性高脂血症易早发冠心病 流行病学研

5、究 大规模临床降脂治疗试验 LDL-C是简单易行的干预指标,Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435,大量大规模循证证据证实： 更多干预LDL-C，心血管获益更多,各种指南均推荐： LDL-C是动脉粥样硬化性疾病重要的干预点,NCEP ATPIII（2001, 2004） Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education

6、Program Adult Treatment Panel III Guidelines AHA/ACC（2006） AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease：2006 Update AHA/ASA（2006） Primary Prevention of Ischemic Stroke Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic S

7、troke or Transient Ischemic Attack 中国成人血脂异常防治指南（2007）,Nature 2008;451:904-913 动脉粥样硬化的可能干预点：脂质代谢和炎症反应,At present, the two main conceptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabolism, and manipulation of inflammatory pr

8、ocesses. 迄今为止，理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段分别是：干预脂质代谢和干预炎症反应,预测心血管风险的可能炎性指标 粘附分子 细胞因子 纤维蛋白原 SAA CRP WBC计数 其他（如血沉）,在各种炎性指标中，CRP受到的关注最多,Circulation 2003;107;499-511,目前的证据支持可将CRP作为临床检测指标,大量研究提示： CRP与动脉粥样硬化关系密切,PHS,0,1,2,1997,1,1-3,3,0,2002,WHS,1,3,1-3,1,2,0,1,2,MONICA,ARIC,2004,2004,1,3,1-3,1,1-3,0,1,2,1,3,1-3,Re

9、ykjavik,2004,3,2004,NHS,0,1,2,2004,HPFS,0,1,2,2005,2005,CHS,EPIC-Norfolk,0,1,2,2005,0,1,1-3,3,1,2,PIMA,1,2,1,1-3,3,1,1-3,3,1,1-3,3,1,1-3,3,0,Framingham评分调整后的相对风险,众多前瞻性研究提示： CRP可考虑作为动脉粥样硬化性疾病的预测因子,0,1,2,Chew DP, et al. Circulation. 2001;104:974-975.,3.9%,10.1%,11.2%,4.1%,0.6%,0 %,0 %,14.2%,0 %,5 %,10

10、 %,15 %,20 %,0.16,0.17- 0.4,0.41- 1.00,1.01,死亡,死亡/MI,(n=181),(n=189),(n=188),(n=169),*,*,CRP 分组 (mg/L),有研究提示：CRP与PCI术的预后有关,Schillinger et al, Circulation 2005;111:2203-9,0,1,2,3,4,CRP水平与颈动脉粥样硬化病变的进展相关,前瞻性队列研究 无症状的颈动脉病患者(N=1,268)，用颈动脉超声中位随访7.5个月,基线CRP水平分组（mg/L）,* 对年龄、性别、BMI、BP、LDL-C、家族史进行调整,调整危险因素*后病

11、变进展的OR,0.11,0.11- 0.21,0.22- 0.34,0.74,0.35- 0.73,新近模型认为：CRP可直接导致血管损伤,Verma et al, Circulation, 2004;109;1914-1917,中性粒细胞粘附,内皮活化 细胞因子生成,动脉粥样硬化 进展,五聚体CRP,CRP单体,五聚体解离,CRP单体在血管损伤中发挥作用,Ridker PM, 2003,CRP可能通过多种途径影响动脉粥样硬化进程,Yeh ET, Palusinski RP.Curr Atheroscler Rep. 2003;5:101105.,CRP诱导单核细胞生成组织因子,CRP诱导单核

12、细胞聚集到动脉壁,CRP定位于动脉粥样硬化性血管内膜，而非正常内膜,CRP诱发细胞粘附分子、MCP-1、ET-1的生成,CRP降低NO生成及eNOS表达,CRP诱导PAI-1表达，稳定PAI-1 mRNA,CRP刺激LDL-C氧化,CRP介导巨噬细胞内吞LDL,CRP导致内皮介导的血管反应性减弱,CRP介导补体活化,立普妥积累证据： 探索CRP与动脉粥样硬化的关系,REVERSAL： 立普妥阻断斑块进展，而普伐他汀组进展,进展,逆转,2.7%,-0.4%#,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,立普妥80mg,普伐他汀40mg,与基线相

13、比显 著进展P=0.001,-0.4%,斑块体积改变 (mm3),Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38,REVERSAL进一步分析提示： 同时降LDL-C和CRP，斑块逆转更多,进展,逆转,LDL CRP,LDL CRP,LDL CRP,LDL CRP,+8mm3,+2mm3,- 1mm3,- 2mm3,中位数LDL降低37.1% (LDL=94mg/dl) 中位数CRP降低21.4% (CRP2.3mg/L),-4,-2,0,2,4,6,8,10,PROVE IT研究提示： 同时降LDL-C和CRP，心血管获益越多,心肌梗死再发或冠心病死亡(%),LDL-C 7

14、0 mg/dL, CRP 2 mg/L,LDL-C 2 mg/L,随 访 时 间 (年),LDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/L,LDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/L,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0.00,0.04,0.02,0.06,0.08,0.10,LDL-C 70 mg/dL, CRP 1 mg/L,Ridker et al. NEJM 2005; 352:20-28,PROVE IT进一步分析显示： LDL-C和CRP双达标的患者主要来自立

15、普妥组,Ridker PM ,et al.JACC. 2005;45:1844-1848,LDL-C70mg/dL，CRP2mg/L,LDL-C70mg/dL，CRP2mg/L,LDL-C70mg/dL，CRP2mg/L,LDL-C70mg/dL，CRP2mg/L,注：蓝色所示为立普妥80mg，黄色所示为普伐他汀40mg,LDL-C和CRP双达标的患者：立普妥组81%，普伐他汀组仅为19% (P0.001),100%,PROVE IT进一步分析同时显示： 立普妥组44%患者实现了LDL-C和CRP双达标,Ridker PM ,et al.JACC. 2005;45:1844-1848,LDL-

16、C70mg/dL，CRP2mg/L,LDL-C70mg/dL，CRP2mg/L,LDL-C70mg/dL，CRP2mg/L,LDL-C70mg/dL，CRP2mg/L,普伐40mg,立普妥80mg,44%,14%,34%,14%,11%,28%,11%,44%,100%,16%,更多LDL-C和CRP双达标：或许有助于解释为何PROVE IT中立普妥组心血管获益更多,15,0,10,30,25,5,20,时间(月),0,3,9,15,21,6,12,18,24,27,30,死亡或主要心血管事件 (%),普伐他汀 40 mg/日,立普妥 80 mg/日,P=.005,Cannon et al.

17、N Engl J Med. 2004;350:1495,MIRACL研究： 立普妥强化治疗减少ACS后早期事件,de Lemos et al. JAMA. 2004;292:1307; Schwartz et al. JAMA. 2001;285:1711 Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F.,MIRACL,A-to-Z,10,0,5,15,时间(月),0,2,3,1,4,10,0,5,0,2,3,1,4,死亡、急性心梗、心脏骤停和不稳定心绞痛(),安慰剂,安慰剂,立普妥 80 mg,辛伐他汀 40 mg/80 mg,8.

18、2%,8.1%,P=.048,P=NS,死亡、急性心梗、脑卒中和不稳定心绞痛（%）,时间(月),16%,Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367,MIRACL：更多降低CRP似乎是立普妥强化治疗更多、更早获益的原因,* 随机分组后120天时的测量结果,Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678,P=0.006,P=0.001,1-2ULN,5ULN,安慰剂,立普妥,安慰剂,立普妥,0,10,20,30,40,CK-MB（）,0,10,20,30,40,TnI（）,CK-MB,肌钙蛋白,50,ARMYDA-1研究：

19、 PCI术前短期服用立普妥，改善手术预后,2-5ULN,稳定心绞痛接受择期手术(n=153)，术前7天随机服用立普妥40mg或安慰剂,European Heart Journal (2006) 27, 13411381,他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的其它机制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，PCI术前7天的阿托伐他汀40mg/日治疗能降低手术操作后的心肌损伤。短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇

20、水平“正常”的患者。 2006 ESC稳定型冠心病防治指南,基于ARMYDA-1研究结果， ESC指南专门论及立普妥的降脂外作用,立普妥卓越的降脂和降脂外作用： 立普妥更多、更早获益的基础,+,Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.,改善内皮功能 抗炎（如降CRP） 抗氧化 稳定/逆转斑块 ,降脂,争论还在继续： 理性看待CRP的实践应用,临床实践中，CRP的广泛应用尚存障碍,CRP的预测价值 尚有一些研究未观察到CRP与心血管病的相关性，CRP的预测作用是否被高估？ CRP能否增加现有危险评估(如Framingham评分)的预测

21、价值？ CRP的适用人群 CRP检测适用于哪些人群？一级预防？二级预防？ CRP能否作为常规筛查指标？敏感性？特异性？ CRP在动脉粥样硬化中扮演的角色 Marker(炎症指标)，还是Maker(罪魁祸首)？ 针对CRP的治疗 特异性的CRP拮抗剂？ ,指南对CRP的广泛应用尚存疑虑,2003年CDC/AHA推荐：目前的证据支持将CRP作为动脉粥样硬化疾病的检测指标 3.0mg/L 高危 其后的指南(如NCEP更新、AHA冠心病预防指南更新、中国成人血脂异常防治指南更新)：强调更积极干预LDL-C的同时，均尚未将CRP作为干预点 尚需更多进一步的研究结果,Circulation 2003;10

22、7;499-511,理性看待LDL-C、CRP,回归干预治疗的最终目的：抗动脉粥样硬化，降低心血管事件 回归循证：LDL-C和CRP都是重要的中间指标，但最终指导临床的是循证证据,临床实践中， 选择循证证据最充分、广泛的药物,CURVES NASDAC Pediatrics Study,降脂疗效,临床终点,替代终点,非心血管,亚组分析,ALLIANCE ASCOT-LLA ASPEN AVERT CARDS 4D IDEAL MIRACL SPARCL TNT ARMYDA-1* GREACE* PROVE IT*,ASAP BELLES ESTABLISH REVERSAL SAGE TRE

23、ADMILL Vascular Basis ARBITER*,ADCLT BONES LEADe,糖尿病亚组 ASCOT-LLA TNT PROVE IT* 代谢综合征亚组 MIRACL TNT 老年患者亚组 CARDS PROVE IT*,立普妥里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究： 超过400项临床研究项目 入选患者超过80,000名,立普妥：最多的研究影响了指南修订,他汀,已完成CV终点研究,影响指南更新的研究数目，包括NCEP(2004)、AHA/ACC(2006)、ADA(2007)和NKF(2005),立普妥,辛伐他汀,瑞舒伐他汀,依折麦布/辛伐他汀,10,6,4,1,0,

24、0,0,0,CV终点研究数据影响了最近的调脂治疗指南,1.Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239; 2.Smith SC et al. J Am Coll Cardiol 2006;47:2130-2139; 3.American Diabetes Association. Diabetes Care 2007;30(suppl 1):S4-S41; 4.National kidney Foundation.,总结,百余年来，炎症与动脉粥样硬化的争议还在继续 研究显示CRP是重要的炎症指标 立普妥的相关证据表明：立普妥同时干预LDL-C和CRP是其更多、更早获益的基础 回归临床实践 动脉粥样硬化性疾病的最终目的是抗动脉粥样硬化，降低心血管事件 LDL-C是目前最简单易行的干预指标，CRP尚在探索阶段 临床应用中，应选择循证证据最充分、最全面的干预药物,欢迎参与下期探索之旅！,VB 心立场每期一个关注主题,