直肠癌辅助治疗新进展.ppt

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1、直肠癌辅助治疗新进展,李玉升,直肠癌的存活与分期,直肠癌5年生存率： I期90%，II期60%-85%，III期25%-65%，IV期5%-7%。 直肠癌术后局部复发率：总计18.5%，I期10%，II期和IIIA期15%-30%，IIIB/IIIC期40%-50%.,直肠癌VS结肠癌:存活相似,UFT辅助化疗改善III期直肠癌存活 日本 NSCS-CC7 试验 ASCO 2007 Abstr 4049,500例III期结肠癌，400例III期直肠癌，20-75岁，PS 0-2，无其他辅助治疗。术后随机分为单纯手术或UFT 400mg/d1-5/周X1年，中位随诊6.2年。两组结肠癌OS和RF

2、S无差别，但UFT明显改善直肠癌术后RFS和OS。 UFT组 单手术组 p - 结肠癌 RFS 71.3% 69.6% 0.559 OS 81.3% 76.7% 0.394 直肠癌 RFS 68.9% 56.3% 0.033 OS 85.3% 72.1% 0.034,直肠癌术前术后辅助化放疗：复发与存活 德国直肠癌研究组 NEJM 2006,T3T3 或N+直肠癌随机分为术前化放疗（A组）和术后化 放疗（B组） - A组 B组 p 评论：与术 - 后化放疗相 No 401例 402例 比，术前化 5年生存率 76% 74% ns 放疗明显改 5年局部复发率 6% 15% 0.006 善局部控制

3、, 度急性毒性 27% 40% 0.001 但是未能影 度远期毒性 14% 24% 0.001 响存活。 -,直肠癌术后治疗与局部复发和存活,试验 N0 单手术 放疗 化疗 化放疗 - - - - LF% S% LF% S% LF% S% LF% S% - GITSG 202 24 43 20 52 27 56 11 59 NCCTG 204 25 47 14 58 NSBAP-R01 533 25 43 16 41 21 53 ECOG-EST 237 - 46 - 47 - 50 OSLO 144 32 49 11 63 NSBAP-R02 741 13 64 8 64 - 直肠癌术后放疗

4、、化疗和化放疗存活相似。,Outcome of preoperative chemotherapy (POC) in locally advanced rectal cancer (LARC): Meta- analysis of randomized clinical trials (RCT).,分析1996-2007年术前化疗+TEM +术前术后放疗随机研究，主要研究终点为5年生存率和局部复发率；第2研究终点为病理CR（pCR），亚组分析：保肛手术率(SSS)。 结果 4515例可分析，5年局部复发率 p=0.027, pCR p=0.038, SSS p=0.014, 总存活有改善趋势

5、p=0.08。 研究表明，术前化疗可明显降低局部复发率，提 高pCR。,Surrogate endpoints in neoadjuvant rectal cancer trials: Statistical evaluation using data from the FFCD 9203 trial,742 例 T3T4 直肠癌患者，随机分为术前放疗组和术前化放疗组。 376例术前放疗；375例术前化放疗。 结果 :术前化放疗组pCR较高（16.4% vs 3%, p0.001)；5年局部复发率较低 (8.1% vs 16.5%, p=0.004)；术前化放疗组与术前放疗组的 5 年 OS

6、无明显差别 （ 67.9% vs 67.4%，p=0.09）。,Lymph node harvest and survival in rectal cancer.,mOS (Years) Surg Only Preop XRT, Surge Surgery, Postop Tx - - - - Nodes I II III I II III I II III - 0 5.9 1.4 5.1 3.9 4.4 3.3 1-11 7.6 3.6 1.8 7.7 5.4 3.4 6.0 6.1 4.9 12 9.3 4.8 2.1 6.3 7.2 3.1 6.1 8.4 4.9 P .001 .001

7、 .08 .02 .005 .49 .04 .001 .78 - 8580 例 I-III期直肠癌，28%患者检测12个淋巴结， 14%患者未检测淋巴结。淋巴结检测数目与存活显著相关。,直肠癌术后局部 复发率:7个随机试验,直肠癌术后远地转移发生率: 6个随机试验,根据患者的高危因素选择适当治疗： 对于T1T2或MRI证实的T3N0的早期直肠癌仅需 手术切除，部分患者可选择TEM技术； 对于大多数T3T4或N+者，推荐术前放疗以减少 局部复发(IA),尽可能选择高效低毒的治疗方案； 对于不能切除的局部晚期病变，推荐联合5-FU的 同步化放疗(IIA)，6-8周后进行根治性切除； 不再推荐术后同

8、步化放疗，除非切缘不净、穿 孔，或未予术前放疗而有局部复发危险者(IA)。 同III期或高危II期结肠癌一样,可选择辅助化疗。,1. 接受新辅助化放疗者，根据术后病理情况应辅助化疗16-24周（接近6个月）。,Phase II study of preoperative oxaliplatin, capecitabine and external beam radiotherapy in patients with rectal cancer: the RadiOxCape study；,2. 直肠癌术后辅助治疗的“三明治疗法” ： 化疗化放疗化疗,术后辅助治疗： 化疗8周同期化放疗化疗8周,

9、3. 奥沙利铂联合卡培他滨 同期化放疗pCR高。 RTOG 0247研究（1）,146 例 T3T4 直肠癌，中位年龄 57岁，88% T3病变。 1组：放疗 50.4GY 同步卡培他滨1200mg/m2/d 周1-周5，CPT-11 50mg/m2 weekly X 4; 2组：放疗 50.4GY 同步卡培他滨1650mg/m2/d 周1-周5，奥沙利铂 50mg/m2 weekly X 5,3. 奥沙利铂联合卡培他滨同期化放疗pCR高。 RTOG 0247研究（2）,A组 B组 - 肿瘤降期 56% 58% 淋巴结降期 36% 33% pCR 10% 24% 度血液学毒性 8% 4% 度非

10、血液学毒性 24% 29% -,评论：T3T4直肠癌术前放疗同步卡培他滨联合奥沙利铂化疗与联合伊立替康相比,毒性可处理，有较高 pCR，值得进一步研究。,伊立替康联合LV5-FU2：直肠癌辅助化疗 French Intergroup R98 trial,347 例 II/III 期直肠癌术后辅助化疗 度不良反应 5-FU/LV LV5-FU2 FOLFIRI - - - - 中性粒细胞减少 36% 6% 33% 腹泻 9% 9% 15% 恶心呕吐 2% 1% 7% 黏膜炎 5% 0 1% 其他 50% 20% 47% - FOLFIRI作为直肠癌术后辅助化疗需下调剂量强度， 增加粒细胞减少和呕

11、吐的发生率。,4. 结肠癌辅助化疗的提示（1）： 延迟辅助化疗导致生存益处下降,Annals of Oncology 2005 801 例 II/III 期结肠癌，术后随机分为辅助化疗 6个月或术后观察组，中位随诊5.3年。5年无复发生存率66.7%-73.3%，5年OS 71.5%-75.7%。分析结果表明，术后8周内开始辅助化疗有明显生存益处（p=0.044）。 Cancer 2006 分析手术治疗的III期结肠癌4382例，与术后 1个月内开始辅助化疗的患者相比，术后 2-3个月开始辅助化疗者，死亡风险为 1.41；术后3个月以上开始辅助化疗者，死亡风险为 1.62。,4. 结肠癌辅助化

12、疗的提示（2）： 提前中断辅助化疗导致生存率下降,分析 1995年-1999 年间，3733 例 III 期结肠癌，613 例术后辅助化疗的时间 4个月，与2011例未接受辅助化疗的患者相比，两组死亡率无差别；1091 例接受辅助化疗 5-7 个月，其肿瘤相关死亡率仅为辅助化疗不足 4 个月者的 1/2。 多因素分析表明，接受5-7个月辅助化疗的患者年龄较小、确诊时间较早、已婚、肿瘤高中分化以及伴发疾病较少等。 （ JCO 2006）,5. 直肠癌术后辅助治疗 HB 浓度与存活,分析 317 例直肠癌，中位年龄 64 岁。 23.7% 仅接受术前放疗；76.3% 接受同期化放疗。47% 单用

13、5-FU, 2 9.3% 联合奥沙利铂等，25.5%接受 Miles 术。 全组局部复发 16.7%，其中半数患者远地转移。 辅助治疗后 179 例 HB 下降，与HB正常的 患者相比，HB低于正常者 DFS缩短 ，P=0.0183。,6. 接受术前辅助治疗,术后N0的直肠癌患者：术后辅助化疗同样有益。,Results of postoperative chemotherapy following neoadjuvant chemoradiotherapy in ptaients with ypN0 tumors.,肠系膜癌结节与III期结直肠癌的预后,回顾分析786例III期结直肠癌患者，其

14、中116例（14%） 在其手术标本中有肠系膜结节。其存活差于所有III期结直肠癌患者。有肠系膜结节的pN1患者存活与IIIC期相似，略好于M1患者。 在116例有肠系膜结节的患者者，结肠癌患者占41.4%；直肠癌58.6%。术后均接受辅助治疗。有肠系膜结节者中位治疗失败时间 23.1月。5年 DFS 35%，OS 40%。 5年生存率pN0者60%，LN+者40%。5年生存率全组患者IIIC期44.3%，IV期8.1%。 Lo DS etal. Cancer 2008,错配修复与直肠癌术后辅助化疗：deficient mismatch repair (dMMR):A pooled molecu

15、lar reanalysis of randomized chemotherapy trials.,341 例II/III期结肠癌：术后标本有 47例 (13.8%, 20 例化疗组, 27 例观察组) 显示dMMR （缺乏错配修复）。结果pMMR（确认错配修复）者术后辅助化疗明显改善 OS (HR = 0.69, p= 0.047) and DFS (HR = 0.59, p = 0.004)。相反， dMMR者接受 5-FU 辅助化疗无改善存活趋势, OS (HR = 1.26, p = 0.68) or DFS (HR=1.41, p = 0.53) 。,西妥昔单抗用于直肠癌辅助治疗：P

16、rediction of pathological response to preoperative chemoradiotherapy with cetuximab in rectal cancer,40例 T3T4 或 N+ 直肠癌术前放疗+卡培他滨+西妥昔单抗。 西妥昔单抗 400mg/m2 放疗前1周 ivgtt，随后250mg/m2/周 X 5次。 结果 Ki-67 下降和 TGF-Alpha 表达下调与肿瘤降期有关，但是 K-ras 突变与 pCR 无显著相关，K-ras野生型者有改善术前化放疗疗效的趋势。,Khambata-Ford, S. et al. J Clin Oncol

17、; 25:3230-3237 2007,Cetuximab and K-ras modulate signaling through the epidermal growth factor receptor (EGFR) pathway,K-ras有助于调节细胞存活，增殖和分化，胰腺癌患者K-ras 突变率高达95%，NSCLC和CRC 30%。同VEGFR家族一样，K-ras参与MAPK增殖的信号通路。,PA.3 significant improvement in overall survival in patients with metastatic disease*,1.00 0.75

18、 0.50 0.25 0,0 6 12 18 24 30 36,Time (months),Tarceva Summary of Product Characteristics,Survival probability,HR=0.80, p=0.029 (95% CI: 0.660.98),*100mg cohort,Led to EU approval for the treatment of metastatic pancreatic cancer,Comparison of PA.3 and AVITA (10th WCGC 2008; Barcelona, Spain.),*Metas

19、tatic population, 100mg cohort,Moore M, et al. Ann Oncol 2007;18(Suppl. 7):vii14 (Abs. O-0010); Roche, data on file; Vervenne W, Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15 Pt I):214s (Abs. 4507),K-ras突变可通过上调VEGF来调节血管生成，VEGF表达与K-ras密切相关。有75%的胰腺癌在高表达VEGF的同时有K-ras突变。K-ras突变伴有不良预后中位存活短于K-ras野生型

20、者。,贝伐单抗与直肠癌辅助治疗： Correlation of blood and physiologicmarker with effect of bevacizumab (BV) withchemoradiation therapy in rectal cancer,25例 T3T4 直肠癌患者，给予贝伐单抗每周 1 次 X 4 次，联合术前化放疗，完成新辅助治疗后手术切除。 结果 pCR 20%，残存肿瘤者 32%，肿瘤 降期者24%。14例pN0，11例淋巴结微转移。 3年生存率 100%， 3年 DFS 81%，3年局部控制率 100%，无4度不良反应。 VEGFR-1下降与肿瘤降期

21、有关 (p0.05)。,直肠癌术后辅助治疗小结,1. 直肠癌远地转移率 20%-40%，即使T1病变，局部复发率可达12%-18%，包括术前化放疗+TEM且仅有局部低危复发风险的患者。大多数临床试验结果提示，无论术前术后化放疗均可减少局部复发，但很少能改善存活。 2. 2007年巴塞罗那世界胃肠道癌大会推荐开展TEM手术以降低直肠癌术后局部失败率，高质量的手术和高质量的病理检测（包括淋巴结检测12个），有利于直肠癌局部病变的控制；现有的临床随机研究结果支持短程术前化放疗；与术后化放疗相比，术前化放疗降期明显，且不良反应较轻。,直肠癌术后辅助治疗小结,3. 为达到改善局部晚期直肠癌患者存活的目的， 辅助治疗需注意正确理解 NCCN 直肠癌辅助治疗 指南细则（足够的辅助化疗：术前新辅助化放疗 后，根据病理情况术后辅助化疗接近6个月。术后 同期化放疗的“三明治”疗法是指术后先辅助化疗 8 周，接着同期化放疗，之后再辅助化疗 8 周 详见 2008 NCCN指南英文版及中国版）。 4. 借鉴结肠癌辅助治疗的经验，在开展联合化放 疗、联合分子靶向治疗等直肠癌辅助治疗的临床研 究中，要注意治疗的个体化 (EGFR、 VEGF、K- ras突变等)。,谢谢！,