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1、早期检测易损斑块的无创方法研究进展,天津医科大学第二医院 徐延敏,动脉粥样硬化是一种逐渐进展的慢性疾病，往往以急性血管事件表现出来。冠状动脉（冠脉）粥样硬化斑块破裂致血栓附着、形成，进而部分或全部阻塞血管,常可导致一系列急性心血管事件的发生，如心肌梗死、心律失常甚至猝死等。,of Disease Remains Hgh,Death Rates From CVD Have Declined, Yet the Burden of Disease Remains High,如何早期预测慢性冠脉粥样硬化进程中突然出现的急性血管事件是我们面临的一大挑战。对大部分患者而言，动脉粥样硬化的急性血管事件首要表
2、现是：心绞痛，急性心肌梗死，心源性猝死和卒中 。 尽管我们以积极的治疗使一部分心血管病患者存活下来，但存活的心血管病的患者中发生一系列后续血管事件的危险性仍较高。故如何识别和治疗易损斑块，在斑块破裂之前即进行早识别、早治疗已成为我们面临的重大挑战。,易损斑块的概念,早在20年前Muller等人便提出了“易损斑块”, 目前的专家共识将易损斑块定义为：所有具有破裂倾向、易于发生血栓形成，可能快速进展成为罪犯病变的粥样病变。组织病理学的诊断标准, 分为主要标准和次要标准两部分。,出现以上至少一项主要标准者可提示较高的斑块并发症。次要标准的应用目前尚未明确的前瞻性研究。,易损斑块的早期无创评价,易损斑
3、块与循环血清标记物 无创影像学技术,1.CRP和其它急性时相反应物, J. A Atherosclerosis 2002 Feb;160(2):433-40.,稳定性心绞痛患者和确诊冠心病的患者血浆hsCRP水平与再发心血管事件的危险密切相关, 高hsCRP水平提示不稳定型心绞痛( UA )患者预后差、死亡率高、心肌梗死和再次血运重建率高。,CRP是一种炎症反应的时相蛋白，由肝脏和动脉粥样硬化斑块周围的平滑肌细胞分泌产生，正常情况下血中含量很低，当出现炎症反应时能引起内皮细胞损伤，导致斑块的易损性。可以用来识别高危心血管人群，CRP升高与较差的心血管预后明显相关 。,有临床多中心研究通过对20
4、25人随访5年发现, CRP升高进一步增加伴小而密的LDL人群患冠心病的危险。因此, CRP的升高与炎症的活动相关并与动脉硬化斑块的稳定状态相关,可反映斑块的稳定状态并可预测斑块的预后。,Am J Cardiol. 2003;91:287292.,Ishikawa等人1研究原位斑块CRP水平与斑块易损性之间的关系，显示与稳定型心绞痛患者相比，不稳定心绞痛患者病变处CPR明显增加。 有尸检结果近一步证实了该假说，Burke 等人2研究提示血清CRP的升高与薄纤维帽数目增加有关，薄纤维帽是易损斑块的主要成分。 有研究显示：ACS患者冠脉循环血液中分泌高水平的CRP，可能与血管内皮功能的损伤有关3，
5、提示其可能与易损斑块具有联系。,1.Am J Cardiol. 2003;91:287292.8 2.Am J Cardiol. 2003;91:287292. 3.Forte L ,et al. Int J Cardiol.2011 Jul 25. Epub ahead of print,Rubin等人用64排螺旋CT冠脉造影，观察1004例无症状患者冠脉血管斑块与CRP的水平关系，结果发现，CRP水平与冠脉血管复合钙化斑块（MCAP）的负荷相关，而MCAP常与斑块的不稳定有关。,NCAP组及MCAP组 高Hs-CRP水平与冠脉斑块有相关性,NCAP组，CAP组及MCAP组 高Hs-CRP水
6、平与冠脉双支病变相关,hs-CRP水平升高与非阻塞性斑块和冠脉狭窄相关,总之，CRP水平与心血管疾病密切相关，高CRP水平与患者30天及1年的死亡率相关；与斑块的易损性有密切联系，可用于易损斑块的早期检测。,有研究显示纤维蛋白原水平与心血管病风险相关。,JAMA.2005 Oct 12;294(14):1799-809.,血清淀粉样蛋白A 急性时相反应物如血清淀粉样蛋白A等，尽管有研究提示其参与炎症反应和斑块的形成，但与易损斑块是否相关，能否早期预测易损斑块，目前尚缺乏证据。,2 .细胞因子,细胞因子是调节白细胞的多效性蛋白,许多细胞因子已被证实参与血管斑块的形成。,CHIANTI 2和MES
7、A 3研究都显示IL-6是PAD患者的独立危险因子，可用来筛查高危患者 研究指出，ACS患者IL-6水平明显高于SA患者ACS 患者中IL-6浓度显著升高表明其可作为检测斑块易损性的外周血标记物,1.Cytokine 2004; 26: 89-93 2. Am. Heart J. 150, 276281(2005). 3.J. Am. Coll.Cardiol. 48, 11901197 (2006).,IL-6是一种多基因多效应的细胞因子, 是诱导CRP表达的主要刺激因子。 血循环中的IL-6 水平与CRP的水平成正相关, 而IL-6能导致粥样斑块基质金属蛋白酶( MMPs) 和基质金属蛋白
8、酶组织抑制因子 （TIMPs)的失衡, 使斑块不稳定。,有研究发现抑制单核细胞趋化因子-1（MCP-1）可以逆转部分斑块进程，预防斑块的破裂 TNF-a参与血管粥样硬化进程和血管壁的增厚，可以刺激血管内皮分泌选择素，粘附分子及MMPs等，从而增加血管狭窄程度和斑块的易损性, J . Eur J Clin Invest, 2002, 32 (9) : 6572661 J Cell Mol Med. 2008 Dec;12(6A):2362-71. Thromb.Haemost. 88(4), 554567 (2002 ),IL-8可促进炎症反应,激活中性粒细胞、补体等,促进斑块不稳定的发生，有研
9、究显示ACS组患者中IL-8水平明显高于稳定型心绞痛患者，IL-8与斑块易损性具有相关性。,总之，细胞因子在识别易损斑块方面值得进一步研究,3.内皮细胞激活,有研究证明，血管细胞黏附分子-1(VCAM-1) 、细胞间黏附分子-1 ( ICAM-1)可作为ACS患者的生物标记物。可溶性细胞间粘附分子-1在ACS患者胸痛10h内升高，可持续高于正常水平数月1 PRIME前瞻性研究证实ICAM-1是急性冠脉事件的预测因子，,1.J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1210-6 2. Atherosclerosis 2003; 170: 169-76.,细胞黏附分子(ICAM)是一
10、大类细胞膜表面糖蛋白,可与其特异性受体结合,介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质以及某些血浆蛋白间的识别与黏附。在许多因素如流体切应力等刺激下引起这些黏附分子的表达或表达增多，促进斑块的形成与发展 ,浸润斑块的活化淋巴细胞分泌 2干扰素(INF 2) ,抑制斑块中平滑肌细胞的胶原基因的表达及胶原合成并可抑制平滑肌细胞的增殖 ,促进其死亡与凋亡 ,削弱斑块的基质 ,使纤维帽变薄 ,导致斑块的不稳定,因此，作为一种无创性诊断与疾病进展的标记物，vWF水平升高已被认为是动脉内皮受损和功能不良的重要标志之一。在ACS患者起初vWF水平即可升高，是ACS患者心血管不良事件的独立预测因子,血管假性血友病因子（
11、vwF）是血管内皮损伤的特殊标记物之一，是一种存在于血浆、内皮细胞和血小板表面颗粒的糖蛋白。血管内皮细胞是循环中vwF的唯一来源，急性心肌梗死与不稳定型心绞痛患者发病早期使内皮细胞受到刺激或损伤时，vwF能够从内皮细胞分泌到血浆或血管内皮下。,1.An ENTIRE-TIMI 23 substudy. (2005) Eur. Heart J., 26, 440-446,4.氧化应激,氧化应激导致LDL的改变是动脉粥样硬化和斑块易损的重要机制。近几年的研究显示与氧化应激有关的标记物对易损斑块具有预测意义。,一项回顾性研究显示，ACS患者血液MPO水平在入院前72h发生死亡和发生急性心梗方面有显著
12、统计学意义，独立于肌钙蛋白和CRP，提示MPO提供独立的预测信息，,髓过氧化物酶（MPO）在炎症反应部位由中性粒细胞和单核细胞分泌，可以释放到细胞外基质或循环血液中，MPO在纤维帽破裂中其作用，故将其作为斑块易损性的标记物。,(2003) Circulation, 108, 1440-1445. Am. J. Card.(2007 )May 15 99(10):13648.,有研究证实循环中ox-LDL水平与经冠脉造影检出的冠心病患者明显相关，同样，ox-LDL水平在急冠患者尤其升高明显，有前瞻性研究显示在有后续临床心源性猝死，非致死性心梗和不稳定心绞痛的患者中检出较高水平ox-LDL 是一具
13、有潜力的因子，可以作为炎症反应和血脂紊乱的桥梁。,1.(2005) N. Engl. J.Med. 353, 46-57. 2. Neurol Res.2011 Jun;33(5):460-6.,氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)是重要的内皮损伤因素, 可被巨噬细胞摄取形成泡沫细胞, 经氧化修饰后的LDL即ox-LDL除可损伤内皮细胞和平滑肌细胞外, 还能促进单核或巨噬细胞分泌释放肿瘤坏死因子和IL-6等炎症性细胞因子, 增加斑块局部炎症细胞的浸润、聚集和斑块表面血栓形成以及内皮功能失调。,脂蛋白相关的磷脂酶(Lp-PLA2),是磷脂酶A2 家族中的不依赖钙的成员,主要由单核细胞,巨噬细胞、T
14、 淋巴细胞和肥大细胞产生，调节动脉粥样硬化斑块 ,作用于斑块的纤维帽,使斑块易于破裂，在动脉粥样硬化患者中表达较高。,研究证明Lp-PLA2活性增高和3倍死亡风险和急梗风险相关，是早期独立的预测因子 动物实验显示，抑制Lp-PLA2可以减少冠脉炎症反应和减缓斑块的进展。,1.J. Am. Coll.Cardiol. (2005), 46, 1249-1257,2.PLoS One.2011;6(8):e23425.,有研究在冠心病患者进行4年的随访，发现这种磷脂酶浓度的增高可以预测远期心血管不良事件的发生，独立与炎性因子，肾功能不全和血流动力学压力的预测因素。,Arterioscler. Th
15、romb.Vasc.Biol.(2006) 26, 1586-1593.,5.基质金属蛋白酶（MMPs）,MMPs 属于多种锌依赖内肽酶,促进细胞外基质ECM 蛋白和蛋白多糖复合物的降解.构成动脉粥样硬化斑块纤维帽的厚度直接影响斑块的稳定性,纤维帽越薄越易破裂,纤维帽主要由胶原纤维与平滑肌细胞构成,MMPs作为降解胶原的主要酶,在斑块的稳定性方面起重要作用。 MMPs在动脉粥样斑块中表达很高，特别是斑块的肩部。,有数据显示ACS患者MMPs水平与心血管事件存在联系，MMP-9水平在AMI和UA患者明显升高 Peeter等人用CEA评价了543例患者，进行3年的随访，研究发现颈动脉斑块中升高的M
16、MP-9与MMP-8与斑块的不稳定性相关，也与后续心血管事件相关 有作者用MSCT联合MMP水平检测易损斑块，发现，在人颈动脉粥样硬化斑块中，MMP活性强的区域显影强，提示可以用来预测易损斑块和指导易损病人的临床治疗 也有研究显示MMP-8与MMP-9是斑块易损性的标志，独立于HS-CRP,(2006) Circulation,113, e382-e385 2. Eur Heart J.2011 Feb 2. Epub ahead of print 3. Mol Imaging Biol. 2011 Jul 1. Epub ahead of print 4. J Interv Cardiol(
17、2004), 17-7-31. 5. Indian Heart J. 2009 Jan-Feb;61(1):44-50.,近年来，有研究显示MMP-10和炎症反应及亚临床事件有联系，并在动脉粥样斑块侵蚀部位表达较高，同样，在CKD患者中，MMP-10水平升高与纤维成分的减少有关，可以用来预测易损斑块。,Kidney Int.2010 Dec;78(12):1206-8.,6.血小板激活,可溶性CD40( sCD40)为TNF超家族成员之一。CD40L 可激活斑块中细胞分泌细胞因子、MMPs等活性物质, 削弱纤维帽, 使斑块易于破裂。,有研究显示ACS患者sCD40L显著高于稳定性心绞痛组及正常
18、对照组, 提示sCD40L 可能参与了ACS 的发生，与斑块易损性相关。这一结果与Ohashi等的研究一致, 支持了CD40L可能与AS的发生发展和并发症的产生密切相关。 该研究结果还表明, 将sCD40L作为鉴别ACS和SA 的指标具有非常重要的意义。,1 JAm Coll Cardio,l 2005, 45: 229-237. 2. J. Am J Cardiol 2008, 101: 41-50.,7.内皮细胞激活,有研究显示，循环中EPCs水平可以反应血管功能，当EPCs水平下降可能使易损斑块周围血管内皮的再内皮化受抑制，从而导致血栓和血管闭塞的发生。,N Engl J Med.200
19、3 Feb 13;348(7):593-600.,血管内皮祖细胞（EPCs）是骨髓来源的细胞，具有分化成功能性内皮 细胞的作用。其可能在保持内皮功能方面发挥重要的角色。当EPS从骨髓迁移到受损的血管处已修复内皮细胞受抑制后，内皮功能紊出现乱，动脉粥样斑块的易损性增加。,无创影像学技术,第一版SHAPE指南推荐无创影像学方法检测易损斑块 当前电子束CT（EBCT）,多层螺旋CT（MSCT）,冠脉CT造影（CTA）,核磁共振成像（MRI）及核扫描、PET-CT等核技术被用于检测易损斑块。,EBCT主要通过识别冠脉内钙化斑块来评价易损斑块，有研究证明与稳定心绞痛的患者相比，急性心肌梗死患者冠脉内斑块
20、总体负荷与非钙化斑块相关，提示通过斑块的钙化程度可以评价易损斑块，但目前仍缺乏大量证据显示斑块易损性与其缺乏钙化相关。,右冠及左冠分支可见钙化,MDCT 和CTA 在评价冠脉狭窄程度方面显示了优越性，敏感性93%-95%，特异性85-90%。MDCT可以识别富含纤维和脂质的斑块，从而提供更多斑块形态方面的信息。,A case of 54-year-old male with unstable angina. In the coronary angiogram of the left coronary artery (a), moderate stenosis is found at the l
21、eft main coronary artery. It is difficult to analyze visually the MDCT short-axis image (b) of left main coronary artery. Arrows show soft plaques (500 HU) in Plaque Map (c).,Images of 8-row MDCT and 16-row MDCT. Short-axis image of coronary artery obtained by 8-row MDCT (a, from reference No. 12) s
22、hows soft plaque. Arrows in Plaque Map (b) show soft plaques. Arrows in IVUS image (c) show hypoechoic lesions indicating soft plaques. Short-axis image of coronary artery obtained by 16-row MDCT (d) shows soft plaques. Arrows in Plaque Map (e) show soft plaques. Arrows in IVUS image (f) show hypoec
23、hoic lesions indicating soft plaques.,分辨率,有研究显示64排CT可较好地评价罪犯血管斑块性质，可用来检出纤维斑块破裂形成的软斑块或血栓，提示其可用于评价易损斑块。 但有报道表明，与IVUS相比，MSCT过高估计了斑块的体积，但随着分辨率的不断提高，其有较好的应用前景,1.Int J Cardiol.2011 May 3. Epub ahead of print,高分辨率MRI在评价斑块性质方面有较好的发展潜力，其识别斑块成分主要基于对生物物理和化学参数的分析，如斑块的化学成分和浓度，水分含量，物理状况，分子运动及扩散等。MRI也提供斑块周围组织的详细信息
24、，可探测血管壁厚度等。总之，MRI不但可用于评价斑块易损性，也可用于临床疗效的评价，如降脂治疗等。MSCT与MRI成像不依赖离子成像，可以重复检查，故被认为是识别斑块薄纤维帽及破裂的优秀工具。,Circulation 2002; 105: 993-8,Contrast enhanced coronary vessel wall imaging (a, b) Note the focal eccentric enhancement in the left main coronary artery, which is suggestive for a fibrous-rich or inflame
25、d plaque. In a subject with three-vessel disease, diffuse contrast uptake was observed along the entire course of the left anterior descending (LAD) and left circumflex (LCX) coronary artery (c-e),与MRI相比，核影响技术包括PET和PET-CT，其具有较好的敏感性，但受分辨率相对低的影响，在小血管（冠脉）成像方面治疗较差。许多放射示踪剂被用于易损斑块的早期探查，主要是基于某些细胞或分子参与动脉粥样硬
26、化进程。18FDG -PET在识别肿瘤方面广泛应用，也有研究认为其可用于识别早期斑块内的巨噬细胞，或许可用于评价易损斑块。,Int J Cardiol2011 May 3, Epub ahead of print,Rudd等人研究发现人颈动脉斑块的炎症反应可被18FDG -PET检测，与无症状患者相比，有症状患者斑块聚集更多的18FDG -PET 。同样,Rogers等人提出18FDG -PET可用于检测ACS患者斑块炎症反应，在评价冠脉斑块方面较高的应用价值，但其用于识别易损斑块的应用前景尚需进一步证实。,系统的评价易损斑块，早期发现易损病人,心血管疾病有复杂的病理生理过程，没有单纯的一种方
27、法可提供粥样斑块系统全面的信息。新型的生物标记物有较好的应用前景，通过检测内皮激活，炎症反应，氧化应激，血小板激活形成等早期标记物，可以帮助识别具有潜在心血管事件反生可能性的易损患者。无创影响学工具应用前景也逐渐被看好，故生物标记物联合影像学工具可更好的筛查易损病人，以便进行临床随访，早期进行干预治疗（图1） ，将为更多的潜在血管病患者带来更大的临床获益。,图1： 系统评价易损斑块，早期识别易损病人,早期生物标记物 氧化应激 炎症反应 内皮受损 血小板激活,无创影像学工具 EBCT MSCT MRI PET PET-CT,易损病人,临床随访（心绞痛，心肌梗死，卒中，冠脉粥样硬化，外周血管病）,治疗,谢谢！,