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1、西妥昔单抗治疗转移性大肠癌系统评价,山西省肿瘤医院 侯生槐 梁小波,目前，分子靶向治疗方兴未艾，已成为肿瘤学界研究的热点。 大肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，近34年，随着西妥昔单抗和贝伐单抗等分子靶向治疗药物的问世，转移性大肠癌的治疗效果得到进一步提高。,肿瘤分子靶向治疗,西妥昔单抗（Cetuximab ）,西妥昔单抗是一种重组人鼠嵌合的特异性阻断EGFR的单克隆抗体； 与EGFR特异性结合并竞争性阻断EGF，TGF与EGFR的结合，从而使EGFR表达下降，进而阻断酪氨酸激酶磷酸化及与之相关的细胞内信号转导途径，从而抑肿瘤细胞的生长增殖，诱导其凋亡。 已有证据显示，EGFR在72%82%的mCR
2、C中高表达。,研究意义,迄今为止，国际上已有多项临床试验评价西妥昔单抗治疗mCRC的临床疗效和安全性。 本研究对西妥昔单抗治疗mCRC的临床疗效和安全性做系统评价，为其临床应用和科学研究提供有效证据。,资料和方法,在PubMed，Springer，OVID数据库检索2007年12月之前发表的所有评价西妥昔单抗单药或者联合依立替康或奥沙利铂治疗mCRC临床疗效和安全性的临床试验。,研究对象：包括先前依立替康或奥沙利铂化疗失败而二线治疗的mCRC患者或者以前未接受过任何治疗的一线治疗患者，这些患者表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）表达阳
3、性。 治疗方案：包括西妥昔单抗单药或者联合依立替康或奥沙利铂，或联合以依立替康或奥沙利铂为基础的联合化疗方案。,提取数据：各试验临床疗效指标：有效率，中位疾病无进展生存期，中位生存期；安全性指标：IIIIV级毒副作用。 统计分析：按照治疗方案的不同，分别对不同治疗方案的临床疗效和安全性数据进行分析。对具有相同研究目的，干预措施及治疗对象的多项RCT的临床数据进行定量分析。,研 究 结 果,一、西妥昔单抗治疗mCRC的临床试验 共检索到 18项临床试验，其中12项为单组试验，1项非RCT，5项RCT。 5项RCT研究目的和干预措施互不相同，未能进行定量合并。 记录试验的研究目的、研究对象和干预措
4、施，归类并做分析。,二、西妥昔单抗单药或联合化疗二线治疗mCRC,1、西妥昔单抗单药 2、西妥昔单抗联合/依立替康5-FU/LV 3、西妥昔单抗单药与联合依立替康/5- FU/LV比较 4、西妥昔单抗联合依立替康/贝伐单抗,1、西妥昔单抗单药,表-1 西妥昔单抗单药二线治疗mCRC临床试验结果,西妥昔单抗单药二线治疗mCRC有效率9%12%，中位疾病无进展生存期1.41.5个月，中位生存期6.46.9个月。,2、西妥昔单抗联合依立替康/5-FU/LV （FOLFIRI）,表-2 西妥昔单抗联合依立替康/5-FU/LV二线治疗mCRC,西妥昔单抗联合依立替康/5-FU/LV二线治疗先前依立替康治
5、疗失败的mCRC患者有效率17%23%，中位疾病无进展生存期4.1个月，中位生存期8.6个月,3、西妥昔单抗单药与联合依立替康/5- FU/LV(FOLFIRI)比较,表-3 西妥昔单抗单药与联合依立替康二线治疗mCRC比较,329例患者按2:1比例随机分成两组分别接受西妥昔单抗联合依立替康和西妥昔单抗单药。,4、西妥昔单抗联合贝伐单抗/依立替康,表-5 西妥昔单抗+贝伐单抗联合与不联合依立替康二线治疗mCRC比较,81例既往依立替康治疗失败的晚期大肠癌患者随机分为西妥昔单抗/贝伐单抗/依立替康组和贝伐单抗/西妥昔单抗组，两组的有效率分别为35%和23%，中位无进展生存期分别为5.8个月和4.
6、0个月,三、西妥昔单抗单药或联合化疗一线治疗mCRC,1、西妥昔单抗联合依立替康/5-FU/LV 2、依立替康/5-FU/LV联合与不联合西妥昔单抗比较 3、西妥昔单抗联合奥沙利铂/5-FU/LV 4、奥沙利铂/5-FU/LV联合与不联合西妥昔单抗比较 5、西妥昔单抗联合依立替康/卡培他滨或奥沙利铂/ 卡培他滨 6、西妥昔单抗联合奥沙利铂/贝伐单抗,1、西妥昔单抗联合依立替康/5-FU/LV (FOLFIRI),表-5 西妥昔单抗联合依立替康/5-FU/LV一线治疗mCRC,西妥昔单抗联合依立替康/5-FU/LV一线治疗mCRC的有效率42%67%，中位疾病无进展生存期8.910.9个月，中位
7、生存期为33.0个月。,2、依立替康/5-FU/LV(FOLFIRI)联合与不联合西妥昔单抗比较,表-6 依立替康联合与不联合西妥昔单抗一线治疗mCRC比较,2项试验结果均显示FOLFIRI联合西妥昔单抗有效率高于FOLFIRI。RCT15结果认为FOLFIRI联合西妥昔单抗疾病无进展生存期可比FOLFIRI延长0.9个月。,3、西妥昔单抗联合奥沙利铂/5-FU/LV(FOLFOX),表-7 西妥昔单抗联合奥沙利铂/5-FU/LV一线治疗mCRC,西妥昔单抗联合奥沙利铂/5-FU/LV一线治疗mCRC的有效率46%77%，中位疾病无进展生存期10.212.3个月，中位生存期为30.0个月。,4
8、、奥沙利铂/5-FU/LV(FOLFOX)联合与不联合西妥昔单抗比较,表-8 奥沙利铂联合与不联合西妥昔单抗一线治疗mCRC比较,FOLFOX联合西妥昔单抗比FOLFOX有效率高，分别为55% vs.32%和46% vs.36% ，远期生存指标尚未得出 。,5、西妥昔单抗联合卡培他滨/依立替康或卡培他滨/奥沙利铂,表-9 西妥昔单抗联合依立替康/卡培他滨或奥沙利铂/卡培他滨 及两者比较,6、西妥昔单抗联合贝伐单抗/奥沙利铂,Ocean 12报道西妥昔单抗/贝伐单抗/FOLFOX6一线治疗mCRC 67例，可评估58例，其中3例完全缓解，29例部分缓解，有效率55%,中位疾病无进展生存期为9.6
9、个月，平均随访11.4个月，OS尚不能统计 。,四、III-IV级毒副作用,西妥昔单抗单药或联合化疗的毒副作用以腹泻，恶心呕吐，痤疮样皮疹，中性粒细胞减少和疲劳为主，少数患者出现过敏反应。另外，一项研究发现西妥昔单抗可导致严重的低镁血症，23%的患者出现IIIIV级低镁血症。,结 论,西妥昔单抗无论是单药还是联合依立替康/5-FU/LV二线治疗对依立替康或奥沙利铂治疗失败的mCRC均显示出其较好的疗效，但从BOND试验14临床疗效证据来看，联合化疗的疗效更好 。 2004年2月12日美国FDA批准西妥昔单抗联合依立替康作为二线方案治疗mCRC患者。,西妥昔单抗无论是联合以依立替康还是以奥沙利铂
10、为基础的化疗方案一线治疗mCRC均可取得较高的有效率和良好的远期生存。 而且，化疗方案联合西妥昔单抗能取得比不联合西妥昔单抗更佳的临床疗效。 多种分子靶向药物联合应用同样有较高的有效率。,K-ras基因状态与西妥昔单抗疗效的相关性,CRYSTAL试验，OPUS试验和EVEREST试验最新结果均显示k-ras野生型基因患者从西妥昔单抗联合化疗中比k-ras突变性基因患者获益更大，获得更高的有效率、更长的中位PFS以及更低的疾病进展风险。 有专家预测：K-ras基因状态将成为转移性大肠癌患者接受西妥昔单抗治疗之前的疗效预期性分子标记物。,西妥昔单抗联合化疗将成为 k-ras野生型患者的一、二线治疗中一个非常重要的治疗选择！,导入,分选,全球共同庆祝北京奥运会的圆满胜利！,谢谢！,