规范ACS抗血小板、抗凝治疗.ppt

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1、规范ACS 抗血小板、抗凝治疗,卫生部中日友好医院 王 勇 郑金刚,血栓栓塞性疾病是人类的主要死亡原因 3例死亡事件中就有1例由于动脉粥样硬化血栓形成,概论,全球快餐业巨头麦当劳公司董事长兼首席执行官吉姆坎塔卢波在当地时间4月19日凌晨死于心脏病突发，享年60岁。,中国日报网站消息：,这些都是曾经熟悉的面孔,侯耀文艺术人生谢幕,不稳定型 心绞痛 心肌梗死 缺血性卒中/TIA 严重下肢缺血 间歇性跛行 心血管死亡,ACS,动脉粥样硬化,稳定型心绞痛 / 间歇性跛行,动脉粥样硬化和血栓形成是一种全身性疾病,血栓形成,动脉粥样硬化和血栓形成是一个进行性过程,年龄增长,正常,脂纹,纤维斑块,粥样硬 化

2、斑块,斑块破裂/ 裂纹和血栓形成,心肌梗死,中风,严重下肢缺血,无临床特征,心血管死亡,心绞痛 TIA 间歇性跛行,1Thom T, et al. Circulation. 2006;113:85-151. 2Fox KAA, et al. Heart. 2004;90:603-9.,ACS疾病谱,ACS的病理生理,脂质池 巨噬细胞 内部张力 外部切变力,非闭合性血栓 (不稳定性心绞痛/ 非Q波性心梗),阻塞性血栓 (Q波性心梗),斑块,破裂,血栓,动脉粥样硬化 血栓形成,血栓形成,凝血酶,纤维蛋白,血 栓,血小板聚集,糖蛋白IIb/IIIa构像变化，激活,血栓素A2,胶 原,ADP,高胶原,

3、Xa因子,组织因子,血浆凝血瀑布,凝血酶原,纤维蛋白原,抗血小板药物与抗凝药物 种类及作用机制,抗血小板、抗凝药物的作用位点,凝血酶,纤维蛋白,血 栓,血小板聚集,糖蛋白IIb/IIIa构像变化，激活,血栓素A2,胶 原,阿司匹林,ADP,氯吡格雷,高胶原,糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂,Xa因子,Bivalirudin 水蛭素,肝素 低分子肝素,抗凝血酶,组织因子,血浆凝血瀑布,凝血酶原,纤维蛋白原,抗凝血酶,环氧化酶抑制剂： 阿司匹林 ADP受体拮抗剂： 噻氯匹定、氯吡格雷 GPb/a受体拮抗剂： 阿昔单抗 埃替非巴肽 替罗非班,临床常用抗血小板药物,阿司匹林作用机制,阿司匹林,氯吡格雷

4、,ASA,COX,ADP,ADP,C,激活,ASA,GPllb/llla (纤维蛋白原受体),通过选择性与ADP受体不可逆结合阻断血小板聚集 也能明显抑制由花生四烯酸、胶原、凝血酶等引起的血小板聚集,氯吡格雷 阻断ADP受体,噻氯匹定,ADP受体抑制剂 副作用大： 血小板减少性紫癜（0.03-0.063%) 中性白细胞减少症 (2.4%),二线用药,GP b/a受体拮抗剂,血小板粘附、激活、聚集和释放导致血小板血栓形成,糖蛋白b/a是血小板聚集的共同通路：使相邻血小板经配体连接起来，形成聚集,抗凝药物,间接凝血酶抑制剂 抗凝血酶依赖：肝素、低分子肝素 直接凝血酶抑制剂 水蛭素 凝血酶生成抑制剂

5、 因子Xa抑制剂、因子IXa抑制剂 重组内源抗凝剂 活化的蛋白C、抗凝血酶 凝血酶受体拮抗剂 维生素K依赖性抗凝剂：华法林,抗 凝,肝素 低分子肝素,肝素与低分子肝素,分级分离方法和确切的制造过程导致不同的分子量分布,Mw (Da) 分级分离方法 Enoxaparin-钠 3500-5500 -抽取裂解 - 碱 Nadroparin-钙 3600-5000 脱氨基裂解 亚硝酸 Reviparin-钠 4500-5000 脱氨基裂解 亚硝酸 Dalteparin-钠 5600-6400 脱氨基裂解 亚硝酸 Tinzaparin-钠 5600-7500 -抽取裂解 - 肝素酶 Certoparin

6、-钠 6000-6700 脱氨基裂解 硝酸异戊酯 UFH 5000-30000 从猪或者牛组织中抽取,UFH/LMWH 作用机制,UFH and LMWH,抗凝血酶,UFH/LMWH戊糖序列+抗凝血酶,a,-,a,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,纤维蛋白聚合物,纤维蛋白,a,-,ACS与抗血小板、抗凝治疗,STEMI与抗血小板、抗凝治疗,STEMI ASA+溶栓(链激酶)治疗,ISIS-2 Collaborative Group. Lancet 1988;2:349-60,17187例 RCT比较,安慰剂: 588/4300 (13.2%),0,0,血管性死亡的累积病例数,随机分组后的天数,7,14

7、,21,28,35,100,200,300,400,500,600,ASA: 461/4295 (10.7%),SK: 448/4300 (10.4%),SKASA: 343/4292 (8.0%),加用阿司匹林后溶栓治疗有效率,STEMI 氯吡格雷治疗,n=1752,n=1739,Sabatine et al. NEJM 2005; 352: 1179,主要终点: 动脉闭塞 /出院前发生死亡 /心梗,氯吡格雷,安慰剂,PCI-CLARITY,15.0,36% Odds Reduction,0,7,14,21,28,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Days (up to 28 days

8、),氯吡格雷 (7.5%),安慰剂 (8.1%),死亡率%,STEMI 氯吡格雷治疗,p=0.03,COMMIT研究,Clinical Trial of Reviparin and Metabolic Modulation in Acute Myocardial Infarction Treatment Evaluation (CREATE ),低分子肝素在STEMI中的应用,Effects of Reviparin, a Low-Molecular-Weight Heparin, on Mortality, Reinfarction, and Strokes in Patients With

9、 Acute Myocardial Infarction Presenting With ST-Segment Elevation JAMA. 2005;293:427-435.,15570例 ST段抬高或新发左束支MI 早期Reviparin（LMWH诺易平) 治疗 观察7天和30天死亡、再梗、卒中等,CREATE研究 Reviparin减少死亡率和再梗率,副作用事件无明显升高,STEMI 抗血小板治疗 2007 ACC/AHA ST段抬高心肌梗死诊疗指南,类: 无论是否接受溶栓再灌注治疗, 均需在阿司匹林基础上联合氯吡格雷治疗(口服75 mg/d)(证据水平A) 氯吡格雷至少应用14天(证

10、据水平B) 拟行CABG者应于术前至少5天(最好7天)停用氯吡格雷,除非紧急血运重建的益处超过出血的风险(证据水平B)。 a类: 75岁以下的溶栓治疗患者或未接受再灌注者,应口服氯吡格雷负荷剂量300 mg。 应长期(如1年)接受氯吡格雷(75 mg/ d)治疗。(证据水平C),STEMI PCI术后抗血小板,阿司匹林 162-325mg Qd（出血风险较大：75-162 mg） 金属裸支架：至少1个月 雷帕霉素支架：至少3个月 紫杉醇支架：至少6个月 75-162mg Qd 长期 氯吡格雷 DES：如果没有高出血风险，75mg Qd至少12个月 BMS：75mg Qd至少1个月，最好持续用药

11、12个月 （高出血风险者，氯吡格雷至少使用2周）,抗凝方案： UFH 60U/kg（最大4000U），随后12 U/kgh,最大1000 U/h, APT为正常值的1.5-2.0倍 依诺肝素 75岁：30mg iv；15分钟后，1.0mg/kg Q12h 皮下 75岁：无需iv；0.75 mg/kg Q12h 皮下 肌酐清除率30ml/min：1.0 mg/kgd 皮下 磺达肝癸钠 2.5mg iv；2.5mg Qd皮下,溶栓、再灌注治疗者应至少接受48小时抗凝治疗(证据C)，最好于住院期间一直使用,最长8天(类，证据A) 未行再灌注治疗的STEMI患者应接受抗凝治疗(非UFH方案),疗程不超

12、过8天(a类,证据B)。,STEMI 抗凝治疗 2007 ACC/AHA ST段抬高心肌梗死诊疗指南,对于已接受抗凝、拟行PCI的患者,推荐三种方案: 术前使用UFH者： 继续UFH,但需考虑到b/a受体拮抗剂的协同抗凝效应; 也可应用比伐卢定(证据水平C)。 术前使用依诺肝素者： 距最后一次皮下注射的时间8小时,无需额外给药; 介于8-12小时,静脉给予依诺肝素0.3 mg/kg(证据水平B)。 术前使用磺达肝癸钠者： 在使用其他具有抗a活性的抗凝剂时应考虑是否已使用GPb/a受体拮抗剂(证据水平C)。,STEMI-PCI 抗凝治疗 2007 ACC/AHA ST段抬高心肌梗死诊疗指南,ST

13、EMI合并房颤、房扑或左心室血栓,1.推荐在应用阿司匹林和氯吡格雷的基础上合用华法林（I类推荐，证据水平A）； 2.同时使用小剂量的阿司匹林（75mg81mg/d）和氯吡格雷75mg/d； 3.出血风险会增加，应加强监测使INR控制在2.02.5（证据水平B）。,NSTE-ACS 抗血小板、抗凝治疗,阿司匹林显著降低NSTE ACS患者的 死亡或心梗发生率,4项随机研究的Meta分析： 死亡/心梗相对降低 53,ECS NSTEACS guideline 2007.,VA 83 Caims 85 Theroux 88 RISC 90 总计,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,0.

14、10,0.12,0.14,累计的危险比,3,6,9,随访月数,P.001 N = 12,562,0,12,RRR 20%,氯吡格雷长期治疗（1年） 降低再发心肌梗死或心血管死亡的风险,终点：心肌梗死或心血管死亡,获益在用药数小时内即可出现，并在12月内持续增加,安慰剂 + 阿司匹林,氯吡格雷 + 阿司匹林,CURE：氯吡格雷降低NSTE-ACS患者1年事件率,未发生事件率,第31日至12月的数据，不包括第030日的缺血事件,RR 0.82（0.700.95） P0.009,P=0.009,于整体药物治疗期间（12个月），氯吡格雷降低相对危险性18,CURE. NEJM 2001; 345: 4

15、94,CURE 氯吡格雷对药物治疗者和PCI者的疗效一样显著,Fox KAA et al. Circulation. 2004;110:1202-1208.,NSTE ACS 氯吡格雷,Montalescot G et al.ALBION study. JACC 2006;48:931-8,600mg负荷剂量在服药2小时后即达到300mg5小时后的血小板抑制率,症状出现，ACS诊断,NSTEMI的治疗： 2007年ACC/AHA和ESC指南：基于危险评估,分层治疗,危险分层（TIMI、GRACE评分）,低危,高危,保守治疗,有创性治疗(PCI/CABG),UA/NSTEMI 抗血小板治疗,可能

16、为或明确UA/NSTEMI的诊断,选择处理策略,药物保守治疗策略,介入治疗策略 抗凝治疗,一种（A）或两种（a，B）： 氯吡格雷 GPba受体抑制剂 倾向于氯吡格雷和GPba受体抑制剂合用: 血管造影延期进行，高危患者，早期反复缺血,CAG,持续ASA（IA） 氯吡格雷至少1个月（IA） 最好1年（IB）,阿司匹林（A）或氯吡格雷（如阿司匹林不耐受）（A）,阿司匹林 负荷量： 162-325mg 162-325mg Qd（出血风险较大：75-162 mg） 金属裸支架：至少1个月 雷帕霉素支架：至少3个月 紫杉醇支架：至少6个月 75-162mg Qd 长期 氯吡格雷 负荷量:300mg，如果

17、要进行介入，可再加 300mg DES：如果没有高出血风险，75mg Qd至少12个月 BMS：75mg Qd至少1个月，最好持续用药12个月 （高出血风险者，氯吡格雷至少使用2周）,2007年ESC NSTE-ACS指南对氯吡格雷的推荐,I IIa IIb III,所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷，再以每天75mg维持剂量治疗。 除非有极高出血风险，否则应维持使用12个月 阿司匹林禁忌，改用氯吡格雷 考虑进行介入或PCI治疗的患者，可采用600mg负荷剂量以更快达到抑制血小板功能,B,A,A,2007年AHA/ACC NSTE-ACS 指南对氯吡格雷的推荐,B,A,A,如对阿司匹林

18、过敏或胃肠道不耐受，应服用氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量75mg/天） 采用介入治疗的患者在冠脉造影诊断之前应在阿司匹林的基础上联合使用氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量75mg/天）或静脉GP IIb/IIIa受体抑制剂。 采用保守治疗患者，应在其入院后尽早联合使用氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量75mg/天）阿司匹林和抗凝治疗，至少持续1个月，最好持续1年,A,I IIa IIb III,2007年国际指南推荐对所有ACS患者都应从急性期到长期持续使用氯吡格雷,2007年ACC/AHA指南： GP b/a受体拮抗剂,替罗非班：负荷量：0.4mg/kg.m

19、in，30分钟 维持量： 0.1mg/kg.min 肌酐清除率30mL/min：减半,CLASS,1、计划行介入治疗的，可用（证据A)； 2、原打算保守治疗，但是反复心绞痛、严重心律失常，要行介入检查的（证据A）。,CLASS a,对于行保守治疗的患者，标准治疗后，仍反复心绞痛发作，加用GP b/a(证据C) 选择介入治疗的患者，加用GP b/a (证据B),NSTE ACS 抗凝治疗,ACS 抗凝治疗,1.0,10,0.1,RR,Oler et al, JAMA 1996;276:811-5,依诺肝素 vs 普通肝素,依诺肝素,肝素,主要终点：30天的死亡或心梗,高危的ACS患者,随机化 (

20、n = 10,027),ASA 鼓励早期介入策略以及使用GPIIb/IIIa 其他内科治疗遵循AHA/ACC治疗指南,60 IU/kg 12 IU/kg/hr,1 mg/kg 皮下注射Q12h,末次给药8小时内PCI 无需静脉给药 超过8小时 0.3 mg/kg 静推,依诺肝素 vs 普通肝素 30天死亡和心梗风险降低17.9,20 15 10 5 0,累积风险,天 数,0,5,10,15,20,25,30,UFH,Enoxaparin,HR = 0.809 95% CI: 0.702, 0.933,15.6,12.8,P = 0.0029 RRR = 17.9,在GUSTO严重出血以及输血方

21、面没有显著差异,依诺肝素 vs 普通肝素 安全性相当,Enoxaparin UFH (n=4993,%) (n=4985,%) p-value,GUSTO严重出血 2.9 2.4 0.107 需要输红细胞 17.0 16.0 0.155 总的TIMI 大出血 9.1 7.6 0.007 与CABG有关 6.8 5.9 0.081 与CABG无关 2.4 1.7 0.025 ICH 0.1 0.1 NS,低分子肝素改善NSTEMI预后,Stenestrand: JACC 2005(ACC):17A (Sweden),病例数 30天死亡率 1年死亡率,无肝素+无PCI 30213 15.6% 29

22、.9%,UFH+无PCI 4049 11.9% 20.7%,LMWH+无PCI 26619 8.7% 19.2%,无肝素+PCI 5441 3.6% 6.0%,UFH+PCI 1952 4.1% 6.5%,LMWH+PCI 9819 2.2% 4.3%,ACC/AHA ACS抗凝治疗,可能为ACS 倾向于/确诊为ACS 确诊ACS且高危或拟行PCI,阿司匹林,+低分子肝素/肝素,+氯吡格雷/噻氯匹啶/西洛他唑,+GP IIb/IIIa 拮抗剂,规范ACS病人 抗血小板、抗凝治疗,STEMI NSTE ACS,抗血小板 阿司匹林 氯吡格雷 GPb/a受体拮抗剂 ,抗凝 肝素 低分子肝素 因子Xa抑制剂 ,谢谢,