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1、诊断试验及评价,1,诊断试验（diagnostic test）是帮助临床诊断的试验方法。在临床上，对于疾病的正确诊断，疗效的判定、预后估计与正确的预防，都在一定程度上依赖于诊断试验。随着科学技术的迅速发展，各种新的诊断试验日益争多，如新的诊断设备、诊断试剂、诊断方法等层出不穷。但是，并非所有新的诊断试验都比原来常规的试验好，常常有些新的诊断试验在刚开始用于临床时，由于缺乏科学的评价，过于夸大了其临床的应用价值，经过一段时间以后，又被淘汰。因此，作为一个临床医师，应该学会并掌握临床试验的评价方法，对新的临床试验进行客观科学的评价。,2,一、诊断试验研究的设计 1.确定评价标准 通常称为金标准（g
2、old standard）,是指当前临床医学界所公认的诊断某病的最可靠的方法。利用金标准来准确的划分“病人”和“正常人”。 2.选择研究的对象 诊断试验评价研究的对象包括病例组和对照组。病例组是指按金标准确诊的病人；对照组是指按金标准确诊为无该病的其他病患者或正常人。 3.对研究对象进行平行盲法诊断 在进行诊断时，应该使诊断试验的操作者及报告者处于盲态，并进行平行诊断，以避免主观因素及系统误差对诊断结果的干扰。 4.确定判断阳性和阴性的截断点 即确定正常值范围作为划分阳性和阴性的依据。,3,5. 根据临床试验的结果及确定的截断点，整理出病例组中的阳性人数和对照组中的阳性人数如表，计算相关的评价
3、指标进行分析,4,二、诊断试验的评价指标 （一）真实性的评价 诊断试验的真实性（validity）又称为准确性，是指测量值与真实值的差异程度，可用试验的灵敏度、特异度、和似然比等指标进行评价。 1灵敏度(sensitivity, Se) 又称真阳性率，是指由金标准诊断为患者的病例组中被该项试验诊断为患者的能力。计算试为：,5,2特异度（specificity, Sp）又称真阴性率，是指由金标准诊断为非患者的对照组中被该项试验诊断为非患者的能力。计算试为： （7.3） 特异度的标准误为：,6,3误诊率 (mistake diagnostic rate, ), 又称假阳性率，是指对照组中被该试验诊
4、断为患者的能力。反应非患者被误诊的可能性。,7,4漏诊率（omission diagnostic, ），又称假阴性率，是指病例组中被该试验诊断为非患者的能力。反应患者被漏诊的可能性。,8,5Youden 指数（Youden index, YI），又称正确指数，是指诊断试验发现真正的病人和非病人的能力，反应诊断试验真实性的综合指标。它等于灵敏度与特异度之和减一。,9,6似然比（likelihood ratio）也是评价诊断试验真实性的指标，它反映灵敏度和特异度两方面的特性，不受患病率的影响，比灵敏度和特异度稳定。 阳性似然比（positive likelihood ratio）是真阳性率与假阳性
5、率之比。计算式为： （7.8） 阴性似然比 (negative likelihood ratio) 是假阴性率与真阴性率之比，其计算公式为： （7.9） 以上指标都用来反应诊断试验的真实性。,10,（二）可靠性的评价 诊断试验的可靠性（reliability）又称为重复性，也可称为效度。是指诊断试验重复测量同一受试者时，所获结果的一致性。影响检测结果不一致的原因主要包括： 1）测量员的测量变异 包括同一测量员不同测量次数间的变异和不同测量员间的变异。 2）受试对象的变异 同一受试对象的同一指标在不同时间测量也不相同，主要是受生理状态的影响。因此，在诊断试验中，常常要求受试者在相对稳定的状况下进
6、行测量。 3）测量的仪器、试剂、实验条件所致的变异。 诊断试验可靠性可以采用标准差、变异系数、诊断结果的一致性百分率等进行评价。一致性百分率是指病例正确诊断为阳性和对照组诊断为阴性的例数之和占总例数的百分比来表示。计算式为： 一致率,11,（三）预测值（predictive value）预测值是评价诊断试验收益大小的指标。主要有阳性预测值和阴性预测值。 1阳性预测值（positive predictive value, PV+）是指由诊断试验判断为阳性的全部对象中，用金标准诊断为患者所占的比例。 （7.11） 2阴性预测值（negative predictive value，PV-）是指由诊断
7、试验判断为阴性的全部对象中，用金标准诊断为非患者所占的比例。 （7.12）,12,预测值主要受患病率和诊断试验的灵敏度与特异度的影响，一般情况下，受检人群患病率越高，阳性预测值也高。阳性预测值、阴性预测值、灵敏度、特异度及患病率间有如下关系。,13,例题7.1 用某新方法进行糖尿病诊断试验，选择250例确诊的糖尿病患者作为病例组，另选250例非糖尿病病人作对照组。结果如下表7.3，试对该诊断试验进行评价。,14,计算各指标如下：,15,该新的诊断方法诊断糖尿病的灵敏度为75.2%，特异度为61.2%，即在100名糖尿病患者中，有75人呈阳性，而在100名非糖尿病患者中，有61人呈阴性。 阳性似
8、然比为1.94，即是说该新方法诊断糖尿病患者所得阳性结果为非糖尿病人的2倍；阴性似然比为0.41，即用该方法诊断糖尿病人的阴性结果为非糖尿病人的4/10。 假阳性率为38.8%，即100名非糖尿病患者中，有39人诊断性试验阳性；假阴性率为24.8%，既100名糖尿病患者中，有25人诊断性试验阴性。 阳性预测值为66.0%，阴性预测值为71.2%。即100人诊断试验阳性中，有66人是糖尿病患者，100人诊断试验阴性中，有71人不是糖尿病患者。,16,截断点的选择与ROC曲线,17,在诊断试验中，有三种不同的检测结果可用来做诊断试验， 1）通过化验所获得的连续性变量测定值； 2）通过仪器记录的图像
9、； 3）通过物诊检查记录的结果。而后面两种情况也常常转换为定量的指标进行判定，因此，对于连续性变量指标截断点的确定，就成为决定一个诊断试验灵敏度和特异度的关键,18,通常诊断试验中定量指标测量值的分布有如下三种情况,19,（a）：选择病人中最小值，可以使灵敏度、特异度都达到100%； （b）和（c）：无论截断点置于何处，都无法使灵敏度和特异度达到100%，提高灵敏度必然会降低特异度，二者互为消长，不能同时兼顾。但是，可以寻找一个截断点，使诊断的漏诊率和误诊率之和为最小，使灵敏度和特异度之和为最大。,20,表7.3 某血清酶活性试验不同界点结果酶活性,21,可以看出，采用不同的酶活性，其敏感度和
10、特异度是相反的变化关系，当酶活性为50（U /L ）时，灵敏度和特异度之和为最大，因此，选用50（U /L）作为截断点能兼顾灵敏性和特异性两个方面。但是，在临床上，有时为了减少漏诊，可以提高灵敏度而降低特异度。如在进行某些疾病的筛查时；相反，为了减少误诊，可以提高特异度，而适当降低灵敏度。,22,图7.2 诊断试验的灵敏度、特异度、假阴性率、假阳性率图示,（二）ROC曲线 ROC曲线是指受试者工作曲线 (receiver operating characteristic) 或称为相对工作曲线 (relative operating characteristic) 是以不同截断点时的1-特异度为
11、横轴，灵敏度为纵轴，横轴和纵轴的长度相等，形成正方形，在图中将真阳性率对假阳性率作出曲线图，并在图中标出截断点，用直线连结各相邻点构成光滑的曲线。ROC曲线一定通过（0，0）和（1，1）两点，其对应的灵敏度为0而特异度为1，和灵敏度为1而特异度为0，图7.3所示。,23,24,ROC曲线直观形象地反应了不同截断点值所对应的灵敏度和特异度，对诊断系统提供了准确而直观的视觉印象。被认为是目前衡量诊断信息和诊断决策质量的最佳方法。在ROC曲线中，中间的对角线称为机会线。ROC曲线与机会线所构成的面积可反映诊断试验的准确性大小，其取值范围在0.5至1之间。完全无诊断价值的诊断，面积为0.5；理想的诊断
12、试验，其面积为1。一般认为面积在0.50.7时，表示诊断的准确性较低；在0.70.9时，准确性为中等；在0.9以上，其准确性较高。面积可以利用统计软件计算。,25,四、提高诊断试验效率的方法 在临床试验中，对某一种疾病的诊断常常不只根据一个诊断试验的结果来判断，特别是当这种诊断试验的准确性不够高时，就需要两个或多个诊断试验联合起来诊断，以提高诊断的准确性。诊断试验的联合使用主要有串联和并联两种形式。 （一）串联（series） 串联是指当一系列的诊断试验均为阳性时，才考虑受试者是患者，只要有一项试验的结果为阴性，都将受试者划归为非患者。串联作用可以提高特异度，增加阳性预测值，但降低了灵敏度和阴
13、性预测值，使得漏诊率增加。 （二）并联（parallel）是指患者同时作几个诊断试验，只要有一个诊断试验的结果是阳性就将受试者划规为患者，而每个试验的结果都是阴性时，才认为受试者为非患者。并联联合试验可以提高诊断的灵敏度和阴性预测值，但是降低了特异度和阳性预测值，使得误诊率增加。 在临床诊断中中，考虑几个诊断试验是串联使用还是并联使用，应该根据疾病的治疗效果、医疗费用、副作用等情况进行选择。如一种疾病治疗效果好、医疗费用又低，就应该提高诊断的灵敏度，减少漏诊，尽量的筛查出患者，使病人得到及时的治疗，就可以采用并联的方法。相反治疗效果差，医疗费又高，则可以采用串联的办法。,26,五、诊断试验研究
14、的注意 在诊断试验的研究中，应该注意以下几个方面的问题： 1诊断试验必须以金标准作为划分病例组和对照组的依据，使诊断试验的评价具有可靠性。 2诊断试验的病例组和对照组应具有可比性，除了本病有关的改变外，其它影响因素（如年龄、性别等）应该基本齐同，并在试验中贯彻盲法原则，避免主观因素对结果的干扰。 3研究的对象应具有代表性，应包括各型（轻重、早晚、急慢等）病例以及易混淆的疾病，以提高临床试验的普遍性和临床的推广应用价值。 4应有足够的样本例数，无论是病例组还是对照组，样本例数一般都应该在100例以上才具有说服力。 5在评价报道某一诊断试验时，应说明研究对象的来源，如在门诊病人或住院病人，一般门诊病人或专科门诊病人，三级医院病人或地段医院普通门诊。因为在不同的人群中，其患病率的差别会对阳性预测值产生影响。以决定诊断试验的适用条件。,27,试对下列不同CPK水平的临界点进行选择,28,