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1、调脂策略实践与探索,新疆医科大学第一附属医院心脏中心 马 依 彤,大 纲,心血管疾病综合危险评估,*有临床表现的冠状动脉以外动脉的动脉粥样硬化、糖尿病、心血管事件10年风险 20%为冠心病等危症。 *急性冠脉综合征、缺血性心血管病合并糖尿病为极高危。,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL-C值及其目标值,临床实践中与指南要求的差距,EUROASPIRE II Study Group. Eur Hea
2、rt J 2001; Schrott et al. JAMA 1997; Harnick et al. Am J Cardiol 1998; Pearson et al. Arch Intern Med 2000; Hoerger et al. Am J Cardiol 1998; Simpson RJ. Circulation 2001,大约一半人群接受降脂治疗,需要进行降脂治疗的目标人群,不到一半的人达到治疗目标,中国患者“达标”现状堪忧,第二次中国临床血脂控制达标率及影响因素多中心协作研究.中华心血管杂志.2007;35:420-427,LDL-C达标率%,n=137,LDL-C160m
3、g/dl,n=118,LDL-C130mg/dl,n=153,LDL-C130mg/dl*,n=361,LDL-C100mg/dl#,n=1325,LDL-C70mg/dl,n=2094,85.4%,78.0%,61.4%,30.5%,22.3%,33.8%,*基线LDL-C=100129mg/dl,LDL-C100mg/dl为达标目标值 #基线LDL-C100mg/dl,LDL-C下降30%为达标目标值,24%,血脂异常患者依据2004年ATP不同危险分层LDL-C达标率,低危,中危,高危,极高危,所有患者,中度高危,大 纲,调脂首要策略降低LDL-C,降低LDL-C治疗策略,治疗性生活方式
4、改变（TLC）基本要素,*反式脂肪酸也能升高LDL-C，不宜多摄入,评估LDL对TLC的效应 若LDL未达标，考虑药物治疗 开始代谢综合症的治疗 强化减重治疗 增加体力活动,开始生活方式治疗,检查患者TLC的依从性,初诊,二次 就诊,N诊视,治疗性生活方式改变（TLC）步骤,3个月,46月,LDL-C参与动脉粥样硬化致心血管事件,多种危险因素 内皮功能紊乱(炎症的启动因子) OX-LDL浸润形成泡沫细胞 (关键环节) 细胞因子、炎性介质、生物酶 及平滑肌细胞增值迁移 动脉粥样硬化斑块 破裂 动脉粥样硬化血栓 心脑血管事件,1,2,2,3,1,3,CRP=C反应蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白
5、胆固醇. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,LDL-C参与动脉粥样硬化致心血管事件,*可信限未报告 95% CI， 14%-41%. 95% CI， 16%-37%. 95% CI， 12%-31%.,Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321,降低LDL-C可减少冠心病事件和总死亡率,ATP：CHD患者LDL-C达标值lower and lower,NCEP ATPII, JAMA. 1993;269:3015-3023 NCEP
6、ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497 NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239,ATP III更新,1993,2001,1988,2004,着眼于LDL-C水平，未区分CHD患者,CHD患者， LDL-C100mg/dL,高危CHD患者， 如基线 LDL-C100mg/dL, 可选择使 LDL-C70mg/dL,中国血脂指南指出：高危患者应强化LDL-C治疗,中国心血管病杂志2007年5月第5期390-413页,他汀类药物作用机制,Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1
7、):S17S21. LaRosa JC， et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435,降低LDL-C是他汀获益的重要机制,WOSCOPE-PI,0,5,10,15,20,25,30,4S-PI,4S-RX,LIPID-PI,CARE-S-RX,HPS-PI,HPS-RX,TNT-PI),CARE-PI,LIPID-S-PI,TNT-RX,0,70,90,110,130,150,170,190,210,LDL Cholesterol (mg/dl),心血管事件(%),二级预防,AFCAPS-PI,AFCAPS-S-RX,WOSCOPE-RX,一级预防,RX -
8、 Statin therapy PI- Placebo,他汀类药物局限性1高危患者,他汀类药物应用局限2他汀6规则,80 mg Statin,他汀初始剂量能使LDL-C降低20%30%，而剂量倍增仅能使LDL-C再额外降低约6%,其他调脂药物治疗：兼有降LDL-C作用,高胆固醇血症,植物型调脂药，可降低LDL-C、TC，升高HDL-C； 降低LDL脂质过氧化敏感性和抗血小板聚集,高脂血症,其降甘油三酯 及混合型高脂血症作用 较胆固醇作用明显,混合型高血脂症，高甘油三酯症， 低高密度脂蛋白血症 及高血浆脂蛋白（a）血症,FH (家族性高胆固醇血症) FCH (家族性混合性高脂血症),多廿烷醇po
9、licosanol,免疫治疗抗动脉粥样硬化疫苗,针对动脉粥样硬化发生过程中脂质沉积相关免疫反应为靶点进行干预。,1Nilsson J,et al. Curr Opin Investig Durg, 2006,7:815-819. 2Tsouli SG,et al.Angiology,2006,57:615-622.,氧化型LDL相关疫苗 正方1 外源性抗LDL抗体明显抑制动脉粥样硬化 反方2 抗LDL抗体对颈动脉斑块患者IMT无影响,CETP疫苗,LDL-C基因组研究寻找新的治疗靶点,家系研究表明血浆LDL-C的遗传度约40 1 。 最近确认了参与血浆LDL-C及其他脂质和脂蛋白有关的单核苷酸
10、多态性（SNP） 2-3。 染色体1P13.3区的一个SNP与心肌梗死降低20有关2 ， 而该降低程度远大于根据LDL-C降低水平所预计的程度。 终生处于较低LDL-C水平对于冠状动脉疾病的预防胜于晚年时同等程度的LDL-C降低所能预防的程度4。,1Pilia G,et al. Plos Genet, 2006,2:e132. 2Willer CJ,et al.Net Genet,2008,40:189-197. 3Sandhu MS,et al. Lenet, 2008,371:483-491. 4Cohen JC,et al.N Engl J Med,2006,354:1264-1272.
11、,新型调脂药物胆固醇吸收抑制剂（依折麦布 ）,作用靶点,通过选择性抑制胆固醇在肠道中的吸收而发挥降脂作用，他汀与胆固醇吸收抑制剂联用具有阻止胆固醇合成与吸收的双重作用，从而具有协同降LDL-C水平的作用。 其最近相关ENHANCE研究、SEAS研究争论较多。,大 纲,调脂策略的基石药物他汀的循证医学回顾,2007,ARMYDA,证实了他汀在心血管介入围手术期的作用,他汀的2008年循证医学,ENHANCE研究 “LDL-C假说”受到质疑 Vs “他汀的调脂外作用” JUPITER研究 “健康人”也可从他汀治疗中获益 DECREASE研究 调脂外作用减少心血管不良事件的有利证据,依折麦布 ENH
12、ANCE研究,辛伐他汀 80 mg,随 机,0,24,Months,3,6,9,12,15,18,21,随机前阶段,家族性高胆固醇血症患者: LDL-c 210 mg/dL,筛选 登记导入,安慰剂导入 洗脱期,Weeks,-6,-10 to -7,依折麦布 10 mg-辛伐他汀 80 mg,IMT assessment,Adapted from ACC 2008.,Months,基线LDL-C水平及治疗后下降百分比,-40,0,6,12,18,24,-50,-60,-70,0,-10,-20,-30,10,基于基线下降,P0.01,-16.5 % incremental reduction,A
13、dapted from ACC 2008.,主要终点：治疗24月后颈动脉IMT平均变化,平均cIMT (mm),Adapted from ACC 2008.,解读ENHANCE研究,受试者,研究终点,研究前用药,LDL降低 幅度,较小样本的较难治疗的家族性高胆固醇血症患者,患者颈动脉IMT基线较之前阳性结论研究的基线低 IMT是否能代表动脉粥样硬化进展,虽然两组LDL-C显著下降，但是远没达到之前研究可延缓或逆转斑块时的低水平,研究中81患者在此前10-20年接受了他汀、树脂、依折麦布或这些药物联合强化治疗,JUPITER研究：研究设计,脂质,CRP,耐受性,脂质,CRP,耐受性,HbA1C,
14、安慰剂,导入,1,6,2,4,3,0,4,13,最终,3,-,4,年,6,个月,随访,:,周数,:,随机化,脂质,CRP,耐受性,20mg,瑞舒伐他汀,(n7,500),安慰剂,(n7,500),导入,/,合格,无,CAD,史,男性,50,岁,女性,60,岁,LDL,-,C 130 mg/,dL,CRP,2.0 mg/L,超过,10,万病人,中筛检出,1.5,万,JUPITER研究：研究终点,一级终点 至第一次发生主要心血管事件（心血管死亡，猝中，心肌梗死，不稳定性心绞痛，或动脉血管成形术）的时间 二级终点 疗效 （发生糖尿病，静脉血栓事件，骨折） 安全性 （总死亡率 非心血管事件死亡率，不良
15、事件）,JUPITER研究结果,LDL-C水平较低，但CRP水平较高，无明确心血管事件史的患者中，长期服用瑞舒伐他汀20mg与安慰剂相比对降低主要心血管事件的作用。 在动脉粥样硬化的发病过程中，LDL-C和炎症反应均是重要的参与因素。抗炎治疗为今后动脉粥样硬化性疾病防治提供了新途径。 对超敏C反应蛋白（hsCRP）升高而血脂正常的貌似健康人群，他汀治疗可有效降低主要心血管事件风险的获益源自降低LDL-C和减轻炎症。,2008年3月29日根据独立的数据监查委员会和JUPITER监督委员会共同给出的建议书，JUPITER研究宣布提前终止，因为有确切证据表明，与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀可减少病人的发
16、病率和降低死亡率,DECRESE研究,该研究纳入497例非心脏血管手术患者，在围手术期随即接受氟伐他汀80mg/d或安慰剂，术前中位数使用37天，术后继续使用30天。 结果显示，氟伐他汀组心血管事件发生率明显降低，且术后心脏并发症的高发期由10天缩短为5天，每19例患者应用氟伐他汀，即可减少1例患者发生心血管死亡或心肌梗死。 其原因可能归结为氟伐他汀改善内皮功能，抗LDL氧化和防止冠状动脉痉挛作用。,DECRESE研究结果,大 纲,其他调脂策略,LDL,LDL,Miyazaki A et al. Biochim Biophys Acta 1992;1126:73-80; Ross R. N E
17、ngl J Med 1999;340:115-126.,内皮细胞,管腔,单核细胞,氧化修饰LDL,巨噬细胞,MCP-1,粘附分子,细胞因子,内膜,HDL促经胆固醇外流,泡沫 细胞,HDL-C在动脉粥样硬化形成中的作用,穿越,VCAM-1 ICAM-1,Kannel WB. Am J Cardiol 1983;52:9B12B；Kannel WB. Am J Cardiol 1987;59:80A90A,Total-C/HDL-C ratio,HDL-C与冠心病发病危险率的关系,Framingham Study,胆固醇酯转运蛋白抑制剂升高HDL-C,胆固醇酯转运蛋白（CETP）是胆固醇逆转运（R
18、CT）过程中的关键酶之一。 大规模前瞻性观察研究表明，CETP与心血管危险性存在正相关，提示CETP是心血管病的一个危险因素。 CETP抑制剂相关药物Torcetrapib的ILLUMINATE临床终点研究虽使虽然显著升高HDL-C （5070），降低LDL-C（1520），但主要终点事件风险未降反增。,Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22,作用靶点,ILLUMINATE研究设计,4-6周阿托伐他汀导入期，LDL-C降至100mg/dL (2.6mmol/L),Torcetrapib + 阿托伐他汀,阿托伐他汀,计划随访4.5年,Ba
19、rter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22,Torcetrapib临床终点研究,Torcetrapib主要终点事件风险未降反增,100,98,96,94,92,90,0,90,180,270,360,450,540,630,720,810,未发生事件的患者比例(%),Hazard Ratio 1.25 P=0.001,阿托伐他汀 事件数: 373,Torcetrapib/阿托伐他汀 事件数：464,随机分组后时间（天）,Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22,25%,ILLUMINATE
20、研究提前终止,ILLUMINATE被迫提前终止,虽然显著升高HDL-C （5070），降低 LDL-C（1520），但主要终点事件风险未降反增,所有心血管 死亡增加 40,所有非心血管死亡 增加100,解读ILLUMINATE研究,相关研究,高血压,增加死亡率,HDL无功,RADIANCE,ILLUSTRATE相关研究虽显著升高HDL-C，但未影响动脉粥样硬化进程,RAS系统影响 增强抗炎反应,Torcetrapib与HDL-C结合后，形成无功能复合物，干扰其作用,脱靶效应？ 药物分子Off-target effect,新型胆固醇酯转运蛋白抑制剂 Anacetrapib,Krishna R e
21、t al. Lancet 2007; 370:1907-1914.,高甘油三脂血症（HTG）致动脉粥样硬化机制,增加富含胆固醇 的VLDL残体,HTG,Miller M,Eur Heart J.1998,19(Suppl H):H18-H22.,小而密的LDL-C,促凝作用,低HDL-C,乳糜微粒残体增多,苯扎贝特心肌梗死预防研究（BIP）,研究对象 3090例冠心病患者（OMI或SAP） 随访时间 平均6.2年 观察终点 致死或非致死性心肌梗死或猝死,Circulation.2000,102:21-27.,大 纲,冠心病调脂策略面临问题探讨,目前他汀类药物降低不良心血管事件，不光通过降低LD
22、L-C实现，还包括其他抗炎、抗血栓形成和抗氧化作用。为此新型药物的作用有待进一步发掘和改进。,冠心病患者极低LDL-C是否安全。 透视药物的安全性。,问题1：他汀与冠脉粥样硬化进展QCA研究: LDL-C降低30-40%可延缓进展，但未阻断或逆转进展,0,0.01,0.02,0.03,0.04,0.05,0.06,-40,-30,-20,-10,0,10,MARS,MAAS,CCAIT,PLAC I,REGRESS,LCAS,MARS,MAAS,LCAS,CCAIT,PLAC I,LDL-C reduction, %,Progression (MLD decrease), mm/yr,REGR
23、ESS,Drug,Placebo,Ballantyne CM.,逆转斑块：目前临床研究终点指标的热点,冠状动脉粥样硬化是一种慢性持续进展性病变，目前认为有效阻止或逆转病变发展是降低冠心病的发病率和死亡率的最有效途径。 强效降脂不但能够阻止冠状动脉粥样硬化的进展，并且能够使其病变发生逆转。 目前多项大型临床研究均采用IVUS、血管内镜、颈动脉IMT超声、冠脉造影QCA分析等评价相关药物逆转斑块的效应。,临床相关逆转斑块研究及评价方法,ASAP研究 阿托伐他汀和辛伐他汀预防动脉粥样硬化进展对比研究METEOR研究 瑞舒伐他汀对颈动脉内膜中膜厚度的影响 ENHANCE研究 依折麦布和辛伐他汀在高胆固
24、醇血症患者中促进动脉硬化消退的研究,REVERSAL研究 降脂治疗逆转动脉粥样硬化研究 ILLUSTRATE研究 TWINS研究 血管内镜和血管内超声同时评估研究,问题2：极低LDL-C浓度患者应用他汀可改善生存率,Statin Use in Patients With Extremely Low Low-Density Lipoprotein Levels Is Associated With Improved Survival(Circulation. 2007;116:613-618.,问题3：他汀类药物调脂以外的作用,稳定斑块 不抑制平滑肌细胞增生，加强斑块帽，抑制斑块破裂 对中心脂质
25、的消耗和稳定作用 抑制巨噬细胞等,抗血小板血栓形成 抑制血小板聚集和沉积 降低纤维蛋白原、血粘度和PAI-1,减少炎症反应,恢复内皮功能 改善内皮依赖血管扩张 改善血管反应 上调内皮细胞一氧化氮（NO）合成酶的表达使NO合成增加,新型他汀类药物所应具备的特征,起始剂量时的高效 强效抑制 HMG-CoA 还原酶 降低 LDL-C、VLDL-C、Lp(a) 升高 HDL-C 兼有抗炎作用 良好的安全性 潜在的药物相互作用最小 可应用于更广泛的患者 良好的效益-风险比,After Hanefeld, Int J Clin Pract 2001 55;399405,展 望,Thank You !,E-mail:myt-,