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1、醛固酮拮抗剂 在慢性心力衰竭中的应用 卫生部中日友好医院 柯元南,心力衰竭的神经内分泌机制,肾上腺素系统 活化,肾素血管紧张素系统 活化,直接心脏毒性,心率加快 收缩力增强,血管收缩,容量负荷过重,室壁张力增加,心肌细胞损伤,心肌氧耗 增加,心肌肥厚,心肌收缩功能降低,醛固酮的分泌,肾上腺皮质球状带分泌醛固酮 Angiotensin II、血钾升高、促肾上腺皮质激素、儿茶酚胺（特别是去甲肾上腺素）、内皮素、低钠饮食、利尿剂等均可促进醛固酮的分泌,醛固酮作用,心衰时血管紧张素II活性增高，引起醛固酮活性 增高，加重水钠储留，对心功能产生不良影响 醛固酮与血管紧张素II对心肌重构有协同作用，如可引
2、起内皮功能异常、血管炎症和心肌纤维化 醛固酮还有独立的致心肌重构作用,心衰时醛固酮水平,心室醛固酮生成及活化增加 心室中醛固酮与心衰程度成正比,ACEI/ARB与醛固酮,ACEI/ARB可以降低循环醛固酮水平 长期应用时有醛固酮逃逸现象 因此在ACEI/ARB基础上，合用醛固酮拮抗剂可进一步抑制醛固酮的有害作用，使病人获益增加,RALES研究（1）,病例数1663例 入选标准 重度心衰（LVEF35%） 已用ACEI. 襻利尿剂. 地高辛,随机双盲. 安慰剂对照,螺内酯组 822例 25mg/d,安慰剂 841例,主要终点：总死亡率,N Engl J Med 1999.341:709-717,
3、RALES研究（2）,(RR 0.77, 95%CI 0.60-0.82 P 0.001 ) 386/841 (46%） 284/822 (35%),安慰剂组,螺内酯组,RALES研究（3）,死亡风险下降30% （包括心衰恶化死亡和心源性猝死）,30%,RALES研究（4）,心衰恶化住院率下降 35% (RR 0.65, 95%CI 0.54-0.77 P 0.001 ),35%,RALES研究（5）,不良反应,螺内酯组 安慰剂组,男性乳房肿胀 10% 1%,高钾血症 很少见 很少见,RALES研究（5）,结 论 重度心衰在标准治疗基础上加用螺内酯可以 减少死亡风险,病例数 6600例 入选标
4、准 LVEF40%,有临床心衰或糖尿病证据 以及心肌梗死14天内,EPHESUS研究（1）,随机双盲安慰剂对照,依普利酮组 起始剂量25mg/d 最大剂量50mg/d,安慰剂组,EPHESUS研究（2）,15% 全 因 死 亡 相 对 危 险,21% 心 源 性 猝 死,13% 心 血 管 死 亡 和 心 衰 住 院,P=0.008,P=0.03,P=0.003,EPHESUS研究（3）,心源性猝死降低 37%，P=0.002,心血管死亡或住院下降 15%，P=0.01,心血管死亡下降 22%，P=0.009,亚组分析（心梗后3-7天内开始用药） 依普利酮组（n=1793)VS安慰剂组(n=1
5、804),全因死亡率下降23%，P=0.003,亚组分析 （心梗后8-14天内开始用药） 两组无统计学差别 提示心梗后应早期（3-7天内） 应用依普利酮,EPHESUS研究（4）,中、重度心衰（NYHA III-IV级) 急性心梗后合并心衰（LVEF40%）,醛固酮拮抗剂的适应症,醛固酮拮抗剂的禁忌症,高钾血症（5.0mmol/L) 肾功能异常（Cr 女性176.8umol/L, 2mg/dl) (Cr 男性221.0umol/L, 2.5mg/dl）,醛固酮拮抗剂的剂量,螺内酯起始10mg/d ，最大剂量20mg/d 依普利酮起始25mg/d，逐渐加量至50mg/d,醛固酮拮抗剂应用,防止高
6、钾血症和肾功能损害 同时应用襻利尿剂 大剂量ACEI可增加高血钾症风险,合用应减少剂量 卡托普利 75mg/d 依那普利 10mg/d 赖诺普利 10mg/d,注意事项 1,避免非甾体抗炎药和COX-2抑制剂 因可引起肾功能恶化和高钾血症（特别是老年人） 及时监测血钾和肾功能 开始治疗的3天和1周 前3个月：每月1次 以后每3月1次 血钾5.5mmol/L应停药或减量 及时处理腹泻及其它可引起脱水的原因,醛固酮拮抗剂应用,注意事项 2,螺内酯因对雌激素及雄激素受体有作用， 可出现男性乳房增生（约10%），但为 可逆性，停药后消失 依普利酮为高度选择性醛固酮受体拮抗 剂，因此这方面副作用较少，但
7、国内尚 未上市,醛固酮拮抗剂应用,注意事项 3,醛固酮拮抗剂的应用要点,适用于NYHA III-IV级的中、重度心衰，急性心梗后合并心衰且LVEF40%的患者也可用。 螺内酯起始剂量10mg/d，最大剂量20mg/d，亦可隔日给予 本药应用的主要危险是高血钾和肾功异常 入选患者 Cr 女性176.8umol/L, 2mg/dl) 男性221.0umol/L, 2.5mg/dl 钾血症5.0mmol/L 一旦开始醛固酮拮抗剂的治疗，应立即加用襻利尿剂， 并停用钾盐，且ACEI应酌情减量,醛固酮拮抗剂+ACEI/ARB（I类，B级） ACEI+B(I 类，A 级） 醛固酮拮抗剂+ACEI+ARB（III类，C级） ACEI+ARB+ B ELITE II, Val-HeFT 增加死亡 OPTIMAL, VALIANT,CHARM 并不增加死亡 ACEI+ARB Val-HeFT CHARM 有效 VALIANT 有害,醛固酮拮抗剂在心衰中的应用,谢 谢！,