长效CCB心脏保护的临床证据.ppt

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1、以始为终，正本清源 长效CCB心脏保护的临床证据,北京阜外医院,刘国仗,以始为终由药物特性预测结果,以现有的循证医学证据去预测治疗结果 不能等待事件的发生后再去调整治疗方案 药物的特性和循证医学结果相关,CCB治疗高血压的优势（1）,降压强，东方人更显，尤适于老年高血压 对脂、糖、水钠代谢无不良反应 对合并心绞痛与肾病者有更多益处 长期应用无耐受性，不良反应低,CCB治疗高血压优势（2）,高钠摄入不影响降压疗效 非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用 对嗜酒者也有显著降压作用 适用于合并PVD者 明确抗AS作用,药物种类决定了其适应症,钙拮抗剂（二氢吡啶类） LVH 颈动脉/冠状动脉粥样硬化 卒中

2、心绞痛 外周血管疾病 单纯收缩期高血压（老年人） 代谢综合征 妊娠高血压 黑人高血压 注：黄色字体为与2003年ESC/ESH指南相比较，新指南增加的推荐适应症,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,CCB的优先推荐适应证,Journal of Hypertension 2007, Vol 25 ：1106-1187.,2007 ESC/ESH高血压防治指南,NS,ACEI,受体 阻滞剂,CCB,利尿剂,Am J Hypentens 2

3、001,14:241.,降低收缩压，CCB最有效,SBP mmHg,5,10,15,NS,P0.005,只有阻断L型钙通道 才能有效地降低系统血压,钙拮抗剂,阻断L通道,有效降低 系统血压,降压获益,阻断T通道,阻断N通道,国际药理学联合会： 作用于不同亚型钙离子通道的CCB的分类,Pharmacol Rev. 1992;44:363-76.,目前临床常用的CCB均是L型钙通道阻滞剂,硝苯地平与氨氯地平对出入球小动脉的影响一致,Hypertens Res.1996;19:31-6.,Mancia & Grassi 2002,基线,治疗后,200 190 180 170 160 150 140

4、130,血压水平 (mmHg),血压水平 (mmHg),收缩压,HOPE,PROGRESS,CAPPP,NORDIL,STONE,STOP-2,ALLHAT,HOT,LIFE,120 110 100 90 80 70,基线,治疗后,舒张压,INSIGHT,拜新同高度阻断L型钙通道，降压效果卓越,INSIGHT试验,降压能力硝苯地平控释片最优,舒张压,收缩压,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0,血压下降的百分比（）,硝苯地平缓释片,硝苯地平控释片,氨氯地平,非洛地平缓释片,CURRENT THERAPEUTIC. 2001;62(4):236-253,2个及以上药物,HOT非洛地平

5、,16%,84%,ALLHAT氨氯地平,INSIGHT拜新同,27%,73%,MJ Brown, et al. Lancet 2000; 356:366 ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997 Hansson et al. Lancet 1998; 351:1756,相对于其他降压药物， 拜新同的单药降压达标率更高,单个药物,37%,63%,ACE抑制剂,受体阻滞剂,利尿剂,钙通道阻滞剂,受体阻滞剂,ARB,2007年ESC/ESH欧洲高血压防治指南最新推荐： CCB最广泛与其他降压药物合理联用,Giusepp

6、e Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,硝苯地平控释片联合治疗组血压达标率 优于氨氯地平联合治疗组,提高舒张压达标率,76.8,50.2,提高收缩压达标率,43.9,提高整体达标率,P值均0.001,硝苯地平控释片联合治疗组,氨氯地平联合治疗组,Ikuo SAITO, Takao SARUTA, Hypertension Research. 2006.29: 789-796.,中国高血压防治指南指出，为了有效地防止靶器官损害，要求每天24小时内血压稳定

7、于目标范围内。因此，选择能够平稳降压的药物可使患者获益更多，请问您认为最适合衡量降压药物平稳性的标准是什么？,谷峰比（T/P Ratio） 平滑指数（SI） 晨峰血压控制能力 24小时平稳的血药浓度,药物的剂型决定了其效果,降压持久平稳,作用时间长,作用延长,控释剂型,长半衰期,缓释剂型,作用迅速,普通剂型,控释剂型可保证血药浓度的平稳 不同制剂多次给药的药-时曲线示意图,长半衰期药物,最低有效浓度,时间（小时）,控释制剂,缓释制剂,中毒浓度,血药浓度,0,24,48,72,给药,给药,给药,硝苯地平控释剂 (60mg),硝苯地平控释制剂的浓度 时间曲线最为平稳,Meredith & Elli

8、ott 2004,各种长效剂型的比较,长半衰期的药物有一个潜在的问题，由于它在体内消除缓慢，因此用于肝肾功能损害等患者时可能会发生药物蓄积，进而不良反应增多。 缓释制剂采用的是非恒速的一级释放模式，血药浓度在达峰之后即缓慢下降，也有峰谷现象，且最后阶段的血药浓度往往不足以有效降压。 硝苯地平控释片能够真正做到平稳降压，且长期使用体内无蓄积，减少了不良反应。,药物特性决定了其治疗特点,降压持久性,降压平稳性,起效是否平缓,谷峰比,平滑指数,达峰时间,安全性,不激活交感,拜新同谷峰比值最高，降压更持久平稳,拜新同1 氨氯地平2 非洛地平缓释片3 贝那普利3,0,20,40,60,80,100,12

9、0,30-45%,40%,56%,56%,109.3%,98.6%,40%,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,J Hypertens Suppl. 1994 Jul;12(5):S23-7. European Journal of Clinical Pharmacology Volume 57, Number 11 / 2002.1. American Journal of Hypertension, Volume 9, Number 7, July 1996 , pp. 633-643(11).,FDA对T/P比 的最低要求,在常用降压药物中，拜新同SI最高，降

10、压最平稳,拜新同1,缬沙坦2,氨氯地平3,非洛地平4,3.74,3.77,1.22,1.15,1.12,0.92,0.8,0.7,0,1,2,3,4,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,Chin J Clin Pharmacol Ther 2001;6(2). Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2005 J ul , 14 (13). Chinese Journal of Meddicinal Guide. 2005 Volume 7. No.5(Serial

11、No.40). Drugs Aging. 2002;19(7):541-51.,Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322. Marler et al. Stroke 1989;20:473476.,平稳控制血压晨峰 血压晨峰与卒中、心梗事件显著相关,i-TECHO试验：硝苯地平控释片控制 清晨血压疗效优于氨氯地平,硝苯地平控释片组,氨氯地平组,*P0.05 Vs. 氨氯地平,*,*,血压（mmHg）,60,80,100,120,140,160,133,81,131,80,收缩压,舒张压,Munekazu Ryuzaki, Hidetomo Nak

12、amoto, Eiichi Nishida, et al. J Hypertens 25:23522358.,交叉试验n41,硝苯地平控释片控制夜间和晨峰血压更好,硝苯地平缓释片 20mg BID；n=20,硝苯地平控释片 60mgQD；n=20,氨氯地平 10mgQD; n=20,非洛地平缓释片 10mgQD; n=20,CURRENT THERAPEUTIC. 2001;62(4):236-253,时间,时间,时间,时间,两个月治疗后拜新同效果最佳，而且不影响正常血压节律。,拜新同是目前唯一对交感神经系统 不产生影响的CCB,ASCOT研究：氨氯地平显著增加患者心率,VALUE:与ARB相

13、比， 氨氯地平组显著增加心率,70.5,71.5,72.5,心率（次/分）,72.3,70.5,P0.05,氨氯地平 n=327,缬沙坦 n=332,Journal of Hypertension 2007, 25:707712,FEVER：非洛地平不良反应高于安慰剂,*P0.001,J Hypertens. 2005; 23:21572172,拜新同长期使用不影响心率,第1年 第2年 第3年 第4年,J Hypertens 2002, 20: 545,心率,基线心率,时间,INSIGHT,正本清源明确降压治疗的目的，正确看待循证医学结果,降压治疗,保护靶器官,减少事件,降低死亡率,保护保器官

14、,两大领域的代表研究比较分析,高血压: INSIGHT vs ASCOT vs ALLHAT 冠心病: ACTION vs CAMELOT,高血压人群的循证研究,INSIGHT的患者基线血压更高,50,100,150,患者基线血压mmHg,173,146,99,84,收缩压,舒张压,Lancet 2000; 356: 36672 Lancet 2005; 366: 895906 JAMA. 2002;288(23):2981-2997,164.1,94.8,INSIGHT 拜新同组,ALLHAT 氨氯地平组,ASCOT 氨氯地平组,心梗发生率的比较,5,10,心梗发生率,2.4%,11.3%,

15、5%,Lancet 2000; 356: 36672 Lancet 2005; 366: 895906 JAMA. 2002;288(23):2981-2997,INSIGHT 拜新同组,ALLHAT 氨氯地平组,ASCOT 氨氯地平组,卒中发生率的比较,2.5,5.0,卒中发生率,2.0%,5.4%,INSIGHT 拜新同组,ALLHAT 氨氯地平组,3%,ASCOT 氨氯地平组,Lancet 2000; 356: 36672 Lancet 2005; 366: 895906 JAMA. 2002;288(23):2981-2997,心衰发生率的比较,5,10,心衰发生率,0.9%,10.2

16、%,1%,Lancet 2000; 356: 36672 Lancet 2005; 366: 895906 JAMA. 2002;288(23):2981-2997,INSIGHT 拜新同组,ALLHAT 氨氯地平组,ASCOT 氨氯地平组,全因死亡发生率的比较,5,10,全因死亡发生率,4.8%,16.5%,8%,Lancet 2000; 356: 36672 Lancet 2005; 366: 895906 JAMA. 2002;288(23):2981-2997,INSIGHT 拜新同组,ALLHAT 氨氯地平组,ASCOT 氨氯地平组,ALLHAT：氨氯地平组死亡发生率,4,8,死亡发

17、生率,8.4%,JAMA. 2002;288(23):2981-2997,3.5%,1.4%,1.3%,1.7%,因心梗,因CHD,因卒中,因心衰,其他CVD,INSIGHT：硝苯地平控释片组 心血管死亡发生率仅为1.9,4,8,死亡发生率,1.9%,Lancet 2000; 356: 36672,心血管死亡包括：MI、卒中、心衰、其他心血管死亡,分析,INSIGHT研究的人群血压要高于其他两个试验，但硝苯地平控释片组的心梗、心衰、卒中以及全因死亡的发生率却低于ALLHAT和ASCOT两个研究中的氨氯地平组。提示，终点事件的发生可能和药物特性相关,冠心病人群的循证研究,ACTION的患者基线血

18、压更高,50,100,150,患者基线血压mmHg,137.3,79.9,收缩压,舒张压,JAMA. 2004;292:2217-2226 Poole-Wilson et al 2004,129.5,77.7,ACTION 拜新同组,CAMELOT 氨氯地平组,心梗发生率的比较,1,2,心梗发生率,1.46%,2.1%,ACTION 拜新同组,CAMELOT 氨氯地平组,JAMA. 2004;292:2217-2226 Poole-Wilson et al 2004,全因死亡发生率的比较,1,2,全因死亡发生率,1.64%,1.9%,ACTION 拜新同组,CAMELOT 氨氯地平组,JAMA

19、. 2004;292:2217-2226 Poole-Wilson et al 2004,分析,ACTION研究的人群危险度要高于CAMELOT试验，但硝苯地平控释片组的心梗、全因死亡的发生率却低于CAMELOT试验。 ACTION研究的其他终点事件的降低说明，硝苯地平控释片有一些独有的作用，可能是其他CCB所不具备的,ACTION是目前第一个证实长效CCB具有降低高危人群新发心力衰竭危险作用研究 Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, et al. J Hypertens. 2005Mar;23(3):641-8.,ACTION 研究是目前第一个也是唯一一个证实CCB

20、在长期治疗稳定型心绞痛患者时能显著降低卒中发生率的大规模临床研究,硝苯地平控释片是目前唯一被证实减少 冠心病新发心衰或卒中的长效CCB,Int J Clin Pract .2006，60(10):1281-6,硝苯地平控释片进一步降低冠心病心衰和冠脉重建,致残性 卒中,心衰,顽固性 心绞痛,冠脉造影,CABG,PTCA,变化百分比(%),*差异有统计学显著性,Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan B-A, et al. Lancet 2004;364:84957.,PRESERVE试验：硝苯地平控释片逆转左室肥厚，与ACEI相当,*P0.05 *P0.01 依那普

21、利（n104） 拜新同 （n118）,RB. Devereux, V Palmieri, N Sharpe, et al. Circulation. 2001;104:1248-1254,-0.14,-0.12,-0.1,-0.08,-0.06,-0.04,-0.02,0,室间隔厚度,-18,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,左心室重量指数,治疗前后的改变（cm）,治疗前后的改变（g/cm2）,24周,24周,48周,48周,JMIC-B心梗亚组：对于高血压合并冠心病患者，长效硝苯地平显著减少心绞痛入院,0,10,20,30,40,50,60,70,心绞痛入院,P=0.01,Yoshiki Yui, Eiji Shinoda, Kazuhisa Kodama, et al. Journal of Hypertension 2007, 25:20192026.,发生率（）,ACEI组,硝苯地平组,N315,N381,小结,以始为终由药物特性预测结果，选择合理的降压方案； 正本清源明确降压治疗的目的，正确看待循证医学结果； 硝苯地平控释片的药物特性决定了其平稳、长效、安全，其大型循证研究也证实其相对事件发生率低，能有效降低死亡率,