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1、非华法林抗凝治疗： 有合适的替代物吗？,浙江大学医学院附属第二医院 心内科 项美香,凝血途径示意图,自身凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板 激活,VIIa,组织因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,接触性血栓途径,XIIa,抗凝药的历史,Alban. Eur J Clin Invest. 2005;35(suppl
2、 1):12.,抗凝药物种类,抑制凝血因子合成药物：香豆素类（华法林）、茚二酮类（双苯茚二酮） 增强凝血抑制因子活性药物：肝素、低分子肝素以及类肝素（藻酸三酯、戊聚糖多硫酸酯） 抑制凝血因子活性药物：合成的蛋白酶抑制药（甲磺酸奈莫司他、阿加曲班）、抗凝血酶药（水蛭素） 凝血抑制因子制剂：抗凝血酶III、蛋白C、血栓调节蛋白、肝素辅助因子II、组织因子途径抑制因子等制剂,传统抗凝药物作用于凝血过程中的 多个靶点,肝素 低分子肝素,华法林:,X,VII,TF/VIIa,IXa,VIIIa,XIa,IIa,XIIa,抗凝血酶 III,+,Xa,间接影响,蛋白 C and S,+,5,+,华法林,华法
3、林是一种双香豆素衍生物，在体内抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX和X，以及蛋白C和蛋白S的2羧基化，从而抑制上述凝血因子和抗凝蛋白的生物活性。 凝血因子的半衰期较长，因此通常需要3天才起效 蛋白C和蛋白S的半衰期较短，因此服用后12天，具有抗凝作用 抗凝效应能被小剂量维生素K1所拮抗,华法林,用药前常规测定INR，第3天再次测定INR，如果此时INR在1.5以下，应增加0.5mg/d，如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量；7d后INR测定结果若与基础水平比较变化不大，可以增加1mg/d 推荐在华法林服用开始的13天合用肝素,华法林,不可预测的药理学性质 治疗窗窄 很难保持在治疗
4、剂量范围内 与很多药物和食物之间存在相互作用 起效慢（需要数天达到有效剂量和数周达到稳定剂量） 大出血和微小出血风险增加,华法林 血栓,华法林 出血,剂量,血栓,出血,治疗窗窄,Ansell et al. Chest 2004; Hirsh et al. Chest 2004,新型抗凝药物,TFPI (tifacogin),磺达肝癸钠 艾卓肝素,利伐沙班 艾吡沙班 LY517717 YM150 DU-176b PRT-054021,Ximelagatran Dabigatran,口服制剂,静脉制剂,DX-9065a Otamixaban,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIII
5、a,Va,II,Fibrin,Fibrinogen,AT,APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123),Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005,TTP889,比伐卢定,IIa,II,纤维 蛋白原,纤维蛋白 凝块,外源性途径,内源性途径,AT,Xa,AT,AT,抗凝血酶 (AT),Adapted from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619. Prescribing Information for 安卓.,*磺达肝癸钠 通过与ATIII 结合而间接抑制Xa
6、因子,Xa,循环利用,对一个Xa分子的抑制可以阻止大约50个凝血酶分子的生成 磺达肝癸钠特异性结合ATIII, 选择性抑制Xa因子，不与IIa因子、血小板和蛋白作用,磺达肝癸钠作用机理图,OASIS 5,20,078 UA/NSTEMI患者 纳入统计分析 20,066 (99.9%),磺达肝癸钠 2.5 mg s.c. od up to 8 days,随机化,依诺肝素 1 mg/kg s.c. bid for 2-8 days 1 mg/kg s.c. od if ClCr30mL/min,1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart
7、 J 2005;150:1107.e1-.e10 2. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76,纳入统计分析 20,066 (99.9%) 第9天失访: 磺达肝癸钠: n=7 依诺肝素: n=5,阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂,根据当地实际情况制定导管/PCI计划,9天出血率 磺达肝癸钠VS依诺肝素 磺达肝癸钠可明显减少出血率,磺达肝癸钠显著减少30天死亡率,磺达肝癸钠: 295 死亡 依诺肝素: 352死亡,天数,累积风险,0.0,0.01,0.02,0.03,HR: 0.83 95% CI: 0.71-0.97 p=0.02
8、,依诺肝素,磺达肝癸钠,0.04,3.5 %,2.9 %,OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 Bassand JP Expert Rev Cardiovasc Ther 2007;5:1013-26,17 % RRR,STEMI,分层,安慰剂,UFH,第一层,第二层,N=5658,N=6434,磺达肝癸钠 2.5mg o.d. sc (1st dose IV) X 8 days,安慰剂 安慰剂o.d. sc (1st dose IV) X 8 days,磺达肝癸钠 2.5mg o.d. sc(1st dose IV) X 8
9、 days,UFH 静脉注射60IU/kg + 12IU/ kg IV 24-48hs,12,092 患者,OASIS 6,OASIS-6 磺达肝癸钠可减少9、30天以及研究结 束（3-6月）时的死亡/再梗率,OASIS-5 和OASIS 6 数据合并分析 普通肝素/依诺肝素vs磺达肝癸钠 30天主要显效和出血事件比较,Mehta SR. Circulation. 2008 ;118(20):2038-2046.,口服Xa因子抑制剂临床研发情况,利伐沙班（JNJ/Bayer） Phase II Phase III 艾吡沙班（BMS） Phase III Phase II YM150 （Aste
10、llas） Phase IIb DU176 b （Daiichi） Phase IIb LY 517 717 （Lilly） Phase IIb 813893 （GSK） Phase I/II PRT 054 021 （Portola） Phase II,研发中的IIa因子抑制剂,Ximelagatran Dabigatran,口服制剂,静脉制剂,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,Fibrinogen,Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005,Hirudin 比伐卢定 阿加曲班,ACU
11、ITY试验设计,Stone GW et al. NEJM, 2006,355:2203-2216,疗效终点30天,Stone GW et al. NEJM, 2006,355:2203-2216,安全性终点30天,Stone GW et al. NEJM, 2006,355:2203-2216,1年疗效结果,Stone GW et al. JAMA, 2007,298:2497-2506,1年死亡率,Stone GW et al. JAMA, 2007,298:2497-2506,REMOBILIZE试验结果,Friedman RJ et al. 2007,Congress of the In
12、ternational Society on Thrombosis and Hemostasis;July7-13,2007,Geneva, Switzerland,RE-NOVATE试验主要结果,Friedman RJ et al. 2007,Congress of the International Society on Thrombosis and Hemostasis;July7-13,2007,Geneva, Switzerland,Dabigatran试验结果的联合分析,Caprini JA et al. 2007,Congress of the International Soc
13、iety on Thrombosis and Hemostasis;July7-13,2007,Geneva, Switzerland,Active-A trial,不适合于应用华法林的高危房颤患者, 在阿斯匹林的基础上联合使用氯吡格雷对复合终点事件的影响 联合终点包括脑卒中、心肌梗死、其他部位栓塞或各种血管性死亡,Stuart J Connolly ACC2009,Active-A trial,33个国家、580个中心 入选7554例 ASP：75-100mg/d 氯吡格雷:100mg/d 平均随访：3.6年 国际，多中心，随机对照研究,结果分析,联合治疗组脑卒中发生率减少了28% (2007年 Hart RG的Meta分析华法林与ASP比较，减少脑卒中发生率38% 但华法林的出血风险显著高于双联抗血小板治疗(颅内出血:128% VS87%) 双联抗血小板治疗是一种选择,小 结,华法林抗凝作用影响因素多，治疗窗窄 新型抗凝药物主要包括Xa因子抑制剂和IIa因子抑制剂 Xa因子抑制剂中，磺达肝癸钠的疗效和安全性为OASIS 5和OASIS 6研究所证实 IIa因子（凝血酶）抑制剂的效果仍需大规模试验的证明,谢谢,