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1、非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散,上海交通大学附属上海市胸科医院 上海市肺部肿瘤临床医学中心 陆 舜,肺癌的5年生存率,1963 9% 2005 15.9%,Reminder 5-YS: 乳腺癌: 70% 结肠癌: 50%,根治性手术仍然是肺癌治疗的主要手段,非小细胞肺癌(NSCLC),Spaggiari, ESTS meeting 2006,预后不佳,早期NSCLC,Spaggiari, ESTS meeting 2006,仅少部分可以手术完整切除肿瘤 缺乏有效的筛查手段 许多患者在诊断时已经是晚期 治疗后发生转移的几率很高,完全性手术切除 （complete re
2、section）,所有切源包括支气管、动脉、静脉、支气管周围组织和肿瘤附近的组织阴性 行系统性或叶系统性淋巴结清扫，必须包括6组淋巴结，其中3组来自肺内（叶、叶间或段）和肺门淋巴结，3组来自包括隆突下淋巴结在内的纵隔淋巴结 分别切除的纵隔淋巴结或切除肺叶淋巴结的边缘淋巴结不能有结外侵犯 最高淋巴结必须切除而且是镜下阴性,ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA,NSCLC辅助化疗 预后因素,根据摘除不同淋巴结数分组的I期患者生存期,A minimum number of recovered nodes needed for the staging accuracy,淋巴结情况与生
3、存期(#P7604),不完全性手术切除（ incomplete resection）,切源肿瘤残留 纵隔淋巴结或切除肺叶的边缘淋巴结结外侵犯 淋巴结阳性但不能切除（R2） 胸膜腔或心包腔积液癌细胞阳性,不确定手术切除 （uncertain resection）,所有切源镜下阴性，但出现下述4种情况之一者： 淋巴结清扫没有达到上述要求； 最高纵隔淋巴结阳性但已切除； 支气管切源为原位癌； 胸膜腔冲洗液细胞学阳性（R1 cy+）。,切缘阴性（R0）,切缘阳性（R1，R2）,切缘阳性（R1，R2）,切缘阴性（R0）,观察 或 高危患者化疗（3类）,手术切除化疗（化疗为3类） 或 化放疗（2B类） 化
4、疗（化疗为3类） 或 放疗（2B类）,观察 或 化疗（2B类）,手术切除化疗 或 化放疗化疗,术中发现,IA期 T1，N0,IB期 T2，N0,术中发现,辅助治疗,NSCL-3,IIA，II期 T1-2，N1,切缘阴性（R0）,切缘阳性（R1，R2）,无不良因素,有不良因素,化疗（1类）,化疗（1类） 或 化放疗（2B类）化疗,手术切除化疗 或 化放疗化疗,术中发现,辅助治疗,NSCL-3,IIIA期 T1-2， N2,切缘阴性（R0）,切缘阳性（R1，R2）,化疗（1类）纵隔放疗,放化疗化疗,NSCL-3,术中发现,辅助治疗,关于乳腺癌、结肠癌、卵巢癌的临床研究表明，辅助化疗可以为患者带来益
5、处 以往关于辅助化疗在NSCLC中的运用仍然具有争议，直到最近的临床研究才表明确实可以为患者带来获益 但是，最近仍然有争议哪些患者应该接受辅助化疗？,NSCLC的辅助化疗,早期NSCLC患者的治疗,早期有关NSCLC的辅助化疗 : 北美肺癌研究组织(1980s) CAP 化疗: JCO 1986, JNCI 1993 Finnish LCSG: JCO 1992 Japanese LCSG: JCO 1996 British Meta-analysis: BMJ 1995,NSCLC的辅助化疗:背景,MRC 1995 meta-分析: 辅助化疗的一个里程碑 14 项临床研究包括4357例患者
6、根据化疗方案分为3组: 含有烷化剂的方案: 死亡风险(+15%), 生存期 (-4% at 2y, 5% at 5 y.) 以UFT-为基础的化疗 (日本的临床研究): 没有结论性的结果, ns. 死亡风险 以铂类为基础的化疗( 7项临床研究) 死亡风险13% 生存期(3% at 2y., 5% at 5y.) 但是无统计学差异(p=0.08),单手术,月,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,Survival (%),手术化疗,Hazard ratio= 0.87 P= 0.08,BMJ Meta 分析
7、 含顺铂的辅助化疗,NSCLC的辅助化疗现状,2000后 许多 III 期随机临床研究获得阳性的结果 2006: 顺铂用于肺癌辅助化疗评估 研究(LACE)的Meta-分析 2007MRC的Meta-分析,1995年后关于NSCLC辅助治疗试验的荟萃分析 辅助化疗的生存期,# Pts 5 yr (%) HR 95% CI p Meta95 1394 5 0.87 0.74-1.02 0.08 1209 3 0.96 0.81-1.13 0.59 1867 4 0.86 0.76-0.98 0.03 482 15 0.70 0.52-0.92 0.01 344 2 0.80 0.60-1.07
8、0.10 840 8 0.79 0.66-0.95 0.01 Meta06 4584 4 0.89 0.82-0.96 0.005,JNCI 03; NEJM 04; NEJM 05; Proc ASCO 06; Lancet Oncol 06,* 与顺铂联用的药物: Etoposide: 56%; Navelbine: 27%; Vinblastine: 11 %; Vindesine: 6% * 首次报道: ASCO 2004,2000 后以铂类为基础辅助化疗的随机研究(1),关于 NSCLC辅助化疗的研究: IALT,随机、 III期临床研究，首要研究目标：生存期 化疗 1867 例术后
9、患者 选择辅助放疗 ，平均剂量RT 50Gy 观察 患者情况 : - I期: 36%, II 期24%, IIIA 期40%, -全肺切除 35% -鳞癌 46% 放疗 : 31%,The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004, 351-360,关于 NSCLC辅助化疗的研究: IALT,化疗方案为随机分配,The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2
10、004, 351-360,关于 NSCLC辅助化疗的研究: IALT,The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004, 351-360,接受铂类为基础的化疗后明显获益 74% 的患者接受顺铂的剂量至少 240 mg/m2 毒性致死:0.8% 研究估计需要入组3000例患者，得到阳性结果后提前终止,关于 NSCLC辅助化疗的研究: IALT,The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NE
11、JM january 22 2004, 351-360,根据作者, 所有交叉试验均阴性， 不允许组建差异 Strauss等发表的研究表明仅III 期患者获益 (p=0.035) (Hematol Oncol Clin N Am 2005 19, 263-281) 该研究初步估计需入组3000例患者，后因提前终止，因此缺乏亚组分析,2008年ASCO-IALT,2008年Le Chevalier继续报道了IALT在手术5年以后的随访结果，显示辅助化疗与单独手术比较，能够提高OS（HR:0.91;0.81-1.02, P = 0.1）和PFS（HR:0.88;0.78-0.98, P = 0.02
12、），但是改善程度随距手术时间的长短而变化。 在手术后5年，患者OS和PFS的得益均明显差于手术后不到5年的患者，OS的HR分别为1.45，0.86，P 值分别为0.01；0.006；PFS的HR分别为1.33，0.85，P 值分别为0.006；0.04。整个研究期间非肺癌死亡的风险比为1.34（0.99-1.81, P = 0.06）。 该结果验证了辅助化疗的生存优势见于完全性手术切除的5年内，5年以后治疗得益减弱提示辅助化疗可能增加患者的远期死亡率。,T. Le Chevalier, A. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 7507).,N
13、SCLC手术后标本中ERCC1（免疫组化）,IALT（国际肺癌辅助化疗研究） 研究中可用手术标本为761例 1867 例I-III 期完整手术切除的NSCLC患者 ，随机接受观察或EP方案化疗或长春瑞滨 用ERCC1的单克隆抗体进行免疫染色，通过2个双盲的病理医生检查 根据中位值，将ERCC1分为高表达与的表达2组 Olaussen, Dunant et al.; N Engl J Med, 2006,IALT中ERCC1的结果,ERCC1 在以下情况中阳性可能性较大: 鳞癌 年龄 55 完整手术后的NSCLC患者, ERCC1 阴性的患者接受含铂方案化疗可以获得生存得益 Olaussen,
14、Dunant et al.; N Engl J Med, 2006,Panel A ： ERCC1阳性的鳞癌 Panel B： ERCC1阴性的鳞癌,Olaussen, Dunant et al.; N Engl J Med, 2006,P = 0.09,P = 0.4,P = 0.002,P = 0.001,关于NSCLC辅助化疗的研究: JBR 10,随机、 III期临床研究，首要研究目标：生存期 观察 482例术后患者 4周期顺铂(50mg/m2 D1 ，8)， 每4周1次； NVB 每周25mg/m2 x 16周 (18例患者初始剂量为 30mg/m2) 患者情况: IB期 45%,
15、IIA期 15% IIB期40% , -肺叶切除 69% 双肺叶切除 8% 全肺切除 23% -腺癌 53% 耐受性: 粒细胞缺乏 88% (73% grade 3-4), 7% 粒缺性发热 顺应性: 68% 接受2 周期, 58%接受3 周期, 48%接受4 周期,Winton T. et al. NEJM June 2 3 2005, 352; 25: 2589-2597,JBR.10 化疗 药物剂量,65 % 的患者接受34周期化疗 中位化疗次数为3次 所有接受化疗的患者至少一次剂量减量或治疗延期 77%的患者至少一次剂量减量 74%的患者由于粒细胞缺乏而剂量减量,关于NSCLC辅助化疗
16、的研究: JBR 10,Winton T. et al. NEJM June 2 3 2005, 352; 25: 2589-2597,总体获益: RFS OS (MST 94月vs 73月) 仅II 期患者得益 (+20% at 5Y) IB期患者未得益(+7% at 5y) 分子生物学指标: Ras突变的患者与野生型Ras者比较，未能从辅助化疗中获益， Ras突变与治疗结果之间的交换检验未达到统计学差异.,All stages,Stage IB +7%,Stage II + 20%,第一项研究表明现代化疗可以未患者带来获益，但主要是 II期患者,ASCO07 NSCLC Neo/Adj P
17、FO MA,基础QOL问卷完成情况：化疗组： 186/242 (76.9%) ；观察组： 173/240 (72.1%) 整个研究人群的数据未有明显差异 与观察组相比，化疗组在术后16月发生乏力, 纳差, 落头发, 恶心与呕吐的比例明显增加(p=0.002) 第9个月，问卷显示化疗组与观察组发生上述症状的情况相似,NSCLC 辅助化疗 生活质量,JBR.10 EORTC QLQ C30 问卷(#P7585),术后行NP化疗与观察组相比，生活质量未有明显差异,ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA,JBR P53 亚型分析 (#P7577) P53 过度表达提示生存较差 P53过
18、度表达提示接受辅助化疗后得益 P53 基因突变既不提示预后，也与是否接受辅助化疗后得益无关,NSCLC辅助化疗 预后因素,药物基因组学,关于NSCLC辅助化疗的研究: CALGB 9633,随机、 III期临床研究，首要研究目标：生存期 观察 344 例术后患者 Closed early (384) 4 周期 泰素 200mg/m2 卡铂 AUC=6 Q 3w 患者情况: - IB期 - 89%肺叶切除 - 39%鳞癌 耐受性 (n=149/173): 3-4度粒细胞缺乏 36%, 无毒性致死 顺应性(n=124/173)：4 周期：85%, 55% 接受完整剂量(68/124),Straus
19、s et al ASCO 2004,CALGB 9633: 总体生存,CALGB 9633: 无疾病生存,总体生存状况,ASCO: 2004,ASCO: 2006,HR=0.62; 90% CI: 0.44-0.89 p=0.01,HR=0.80; 90% CI: 0.60-1.07 p=0.10,无疾病生存,ASCO: 2004,ASCO: 2006,HR=0.69; 90% CI: 0.51-0.92 p=0.02,HR=0.74; 90% CI: 0.57-0.96 p=0.03,Survival: Patients with Tumor 4.0 cm,HR=0.66; 90% CI:
20、0.45-0.97; p=0.04,N=97,N=99,DFS: Patients with Tumor 4.0 cm,HR=0.62; 90% CI: 0.44-0.89; p=0.01,N=97,N=99,A N I T A,长春瑞滨顺铂用于非小细胞肺癌患者完整手术后辅助化疗的前瞻性随机临床研究,On Behalf of the Adjuvant Navelbine International Trialist Association,J.Y. Douillard1, R. Rosell2, M. De Lena3, A. Le Groumelec4 A. Torres5, F. Carp
21、agnano6,研究设计,开放,多中心, 随机研究 (1:1). 手术后根据不同的研究中心、分期、病理资料分层 预计入组800例患者 Alpha= 5%, Beta= 10%, Power= 90 % 单测检验 根据Delta 预计2年生存率: 10% 估计死亡人数: 466 例患者,* 是否放疗由不同的中心自己选择,治疗顺应性,ANITA 生存期,Douillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013,+ 8.6% at 5 years,ANITA,观察组 NVB + CDDP MST（月） 43.8 65.8 1-年生存率 + 3.1% 80.4% 83.5% 2-
22、年生存率 + 5.1% 62.8% 67.9% 5-年生存率 + 8.6% 42.6% 51.2% 7-年生存率 + 8.4% 36.8% 45.2%,logrank p value = 0.017,Douillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013,无病生存期,Observation,NVB + P,Better Survival,NVB + P,年龄 55 y,IB/II期,N0,p 0.001,p 0.001,p = 0.008,p = 0.003,ANITA : 生存期: COX多因素分析,Douillard JY et al ASCO 2005 Abst.
23、 7013,ANITA 研究中-I期患者总的生存期,观察组,NVB + P,5年生存率无明显差异.,HR 1.10 (0.76 1.57),观察组,NVB + CDDP,ANITA 研究中 N0患者总的生存期,Douillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013,HR 1.14 (0.83 1.57),观察组,NVB + CDDP,ANITA 总的生存期 II期患者,Douillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013,+ 12.6% at 5 y.,HR 0.71 (0.49 1.03),观察组,NVB + CDDP,ANITA 研究中 N
24、1患者总的生存期,Douillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013,HR 0.67 (0.47 0.94),III A期患者总的生存期,观察组,NVB + P,+ 16.4% at 5y.,HR 0.69 (0.53 0.90),ANITA 研究中 N2患者总的生存期,Douillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013,HR 0.60 (0.44 0.82),结 论,长春瑞滨/顺铂的辅助化疗可以明显延长生存 II期与IIIA期患者获益，但是IB期患者未见到获益 需要进行随机临床研究，了解N2的患者是否应该术后行化疗联合放疗,关于NSCL
25、C辅助化疗的研究: ANITA,Douillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013,顺铂用于肺癌辅助化疗评估 (LACE),Pignon, ASCO 2006,入选标准 - 完整手术切除的NSCLC患者 - 以顺铂为基础的化疗 vs. 未化疗 或 - 以顺铂为基础的化疗+ 术后放疗 (PORT) vs.术后放疗 主要研究目的 - 以顺铂为基础化疗后的生存期,2006年关于以顺铂为基础辅助化疗的meta-分析,5项随机研究共4,584 例患者的资料进行分析,LACE: 生存情况,化疗对生存期有明显影响 p=0.004,Pignon, ASCO 2006,Test fo
26、r heterogeneity: p = 0.34,LACE: 生存曲线,5年绝对生存获益 : 5.3%,Pignon , ASCO 2006,长春瑞滨顺铂略优于其他联合化疗 (p= 0.04, post-hoc analysis),异质性检验: p = 0.104,Pignon, ASCO 2006,LACE:化疗疗效与相关药物,趋势检验: p = 0.051,LACE meta分析表明II期与III期的患者可以获益,Pignon, ASCO 2006,LACE:化疗疗效与分期,ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA,不同年龄组患者的毒性类似，但是 70 岁患者接受化疗周期数
27、较少,NSCLC辅助化疗Meta分析: 老年患者,LACE 研究中关于年龄的Meta分析 (Fruh#O7553),耐受性,剂量,Pts 70 yrs: No of cycles given p 0.0001 - Total CDDP dose (mg/m) p 0.0001,ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA,NSCLC辅助化疗Meta分析: 老年患者,LACE 研究中关于年龄的Meta分析 (Fruh#O7553),不同治疗手段的 DFS (CT vs Obs),OS by Treatment Arm and Age Test for Heterogeneity : P
28、 = 0.51 Test for Interaction : P = 0.26 Test for Trend : P = 0.29,DFS by Treatment Arm and Age Test for Heterogeneity : P = 0.76 Test for Interaction : P = 0.63 Test for Trend : P = 0.42,3个不同年龄组的患者从化疗中得到生存获益无明显差异,不同治疗手段的 OS (CT vs Obs),LACE: 结论,以铂类为基础的辅助化疗可以延长患者总的生存期以及无疾病生存期（ disease-free survivals）
29、 以铂类为基础的辅助化疗对于II&III 期的患者,Pignon, ASCO 2006,ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA,NSCLC 辅助化疗Meta分析: MRC,收集辅助化疗进行 Meta-分析(Stewart#P7552),30 项随机临床研究 (共37项研究) 包括8147例患者 所有随机患者的95% (37项研究) 22项研究以顺铂为基础 (1888例患者接受NP方案) +长春花生物碱/鬼臼乙叉甙(11 项研究) + tegafur / UFT (7 项研究) + 其他方案 (4项研究) 8 项研究为不含顺铂的抗代谢药物 Tegafur / UFT (7项研究)
30、 Tegafur / UFT 与其他与药物 (1项研究) 中位随访时间超过 5.3 年,ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA,NSCLC 辅助化疗Meta分析: MRC,汇集辅助化疗进行 Meta-分析(Stewart#P7552),5年生存率提高4相当于死亡率降低13,ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA,NSCLC 辅助化疗Meta分析: MRC,收集辅助化疗进行 Meta-分析(Stewart#P7552),不同的化疗方案有不同的疗效: 未有明显证据,早期NSCLC预后的模型 肺Metagene预测模型,Potti A等1研究显Metagene预测模型
31、对复发危险和生存期的准确性达90 肺Metagene预测模型显著优于病理分期、肿瘤大小、淋巴 结转移情况、年龄、性别、组织亚型和吸烟史等 为早期NSCLC提供了一种再分型的方法，以鉴别出仅需临床观察的低复发危险者和可能从辅助化疗中获益的高复发危险者,1 Potti A，et al. A genomic strategy to refine prognosis in early-stage non-small-cell lung cancerJ. N Engl J Med. 2006 ,355(6):570-580.,NSCLC辅助化疗的结论2008,针对B-A期患者的研究中，以顺铂为基础辅助化疗的临床试验发现死亡风险持续下降 以顺铂为基础的辅助化疗被推荐用于完全手术切除的期和A期NSCLC患者 B期个体化治疗 与2007年ASCO辅助治疗才指南相似 A期推荐纵隔放疗,NSCLC的辅助化疗:,一种新的治疗方式? !,Thank you,