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1、心肌能量代谢与 万爽力相关研究,浙江省中医院 杨兵生,心肌能量代谢的概念 万爽力相关临床研究,心脏是一个高耗能、低储备的器官,10万 次,6 公斤,每日心脏收缩,每日ATP消耗,仅供跑100米之需,心脏耗能居所有器官之首，但心脏能量的储备却极少， 因此能量代谢稳态对于维持心脏正常功能是非常重要的,心肌能量储备,100 米,维持正常心功能15秒,心肌能量消耗,心脏ATP来源,6070,3040,正常心肌的能量代谢-底物的利用,心脏是“杂食者”，可以利用许多不同的能量底物，包括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮体以及氨基酸,：,A、无氧酵介生成2ATP B、生成 3 个乙酰辅酶A, 有氧氧化, 需6
2、个O2 分子，产生36ATP 每1个 O2分子产生6 ATP,一个葡萄糖分子，分子量180,A、 氧化，H+，氧化，产生35ATP。 B、 生成8个分子乙酰辅酶A，氧化产生 96ATP （8 X 12） 其中软脂酸的活化过程消耗2个分子ATP 共131-2 = 129ATP 每一O2分子产生4.3 ATP,1个16C软脂酸分子，分子量256，需30个O2分子,每消耗1个O2分子 葡萄糖 Vs 游离脂肪酸 6ATP Vs 4.3ATP,几乎为1/3. 消耗同样的氧, 葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化高12%-28%(不同FFA),葡萄糖更具备氧利用优势,缺血心肌的能量代谢,轻度缺血，心肌能量代谢无
3、明显变化 中度缺血时，无氧糖酵解加速，FFA氧化增强，重度缺血时FFA及葡萄糖代谢均受抑制 FFA氧化增强会加重心肌缺氧，细胞内酸中毒并导致细胞凋亡,无氧酵介增强 动员游离脂肪酸 脂肪酸氧化速度增加 显著降低葡萄糖氧化,心肌缺血,缺血缺氧状态下代谢途径的变化,正常情况,糖酵解与葡萄糖有氧氧化失耦联 酸中毒，Ca 2+ ，Na+过载 心肌耗能增加，心肌损伤 心肌收缩,低氧状况,在产生同等量ATP的条件下FFA 耗氧多于葡萄糖,代谢性心肌保护机制的提出,高海拔地区居民,处于低氧环境,由于该特殊人群与心肌缺血相似，故有学者提出代谢性心肌保护的概念，即优化能量代谢是缺血心肌维持正常功能的保护性因素,心
4、肌出现适应性代谢改变,但较一般人群 冠心病发病/死亡 风险更低,上世纪60年代流调发现,心肌优先利用葡萄糖作为能量代谢底物 线粒体产能效率增加,代谢性 心肌 保护,J Physiol 584.3(2007).pp.715-726,心肌能量代谢治疗,心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠状动脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能需要的一种治疗方法 心肌能量代谢治疗不是通过增加供能和减少耗能实现的，而是利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能源物质，消除代谢产物的不良影响 因此，代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，不是
5、替代原有治疗 刺激糖代谢和/或抑制脂肪酸代谢，成为心肌代谢治疗的新方案,Opie LH 2012. Nitrates and Newer Antianginals.,能量代谢途径：增加氧利用效率,血流动力学途径：减少氧需求， 增加冠脉血供,优化能量代谢是改善心肌缺血/缺氧 不可或缺的途径,降低后负荷,心肌能量代谢的概念 万爽力相关临床研究,Fundamental 27:942,*长链3-酮酰辅酶A硫解酶，简称3-KAT：线粒体内进行脂肪酸氧化的关键酶,万爽力 通过抑制3-KAT酶活性， 部分抑制脂肪酸氧化, 促进葡萄糖氧化 利用有限的氧产生更多ATP 这一能量底物改变使心脏ATP生产效率增加,
6、Fundamental 27:942,1228,曲美他嗪的作用,优化心肌能量代谢 利用有限的氧产生更多ATP, 改善心肌能量代谢,减少心肌缺血发作-心绞痛 增加缺血心肌收缩力-缺血性心肌病 减轻缺血导致的心肌细胞凋亡和死亡 减轻缺血导致的心肌纤维化 稳定细胞膜-减少缺血性心律失常,减轻左室重构,万爽力临床应用与相关研究,一项包括23个临床研究和1378例病人的荟萃分析 评价万爽力治疗稳定性心绞痛：与安慰剂对照，比较单 用万爽力或与传统血液动力学药物联合应用的疗效,Ciapponi A, et al. The Cochrane Collaboration: The Cochrane Librar
7、y 2006, Issue 1 2005 Oct 19 (4): CD003614,万爽力治疗稳定性心绞痛,万爽力减少心绞痛发作次数,The Cochrane Collaboration, 2006,万爽力更佳,万爽力减少硝酸甘油用量,The Cochrane Collaboration, 2006,万爽力更佳,万爽力延长至ST段压低1mm的时间,万爽力更佳,运动至出现ST段压低的时间,运动至出现心绞痛的时间,Michaelides A P et al. Clin Drug Invest 1997; 13 (1): 8 - 14,已服用受体阻滞剂但运动试验仍阳性患者应用曲美他嗪或硝酸酯的疗效比
8、较,秒,P0.001,NS,曲美他嗪,硝酸异山梨酯,D 0,D 60,D 0,D 60,P0.001,秒,D 0,D 60,D 0,D 60,NS,曲美他嗪+普洛萘尔,硝酸异山梨酯+普洛萘尔,曲美他嗪,硝酸异山梨酯,曲美他嗪+普洛萘尔,硝酸异山梨酯+普洛萘尔,在优化治疗基础上 对照曲美他嗪和硝酸酯的抗心绞痛疗效,p0.01 vs baseline p=0.048 vs nistrates,p0.01 vs baseline p0.04 vs nistrates,Rosano G et al. Am J Cardiol 2005,心绞痛发作次数,硝酸甘油用量,至出现ST段压低1mm的时间,每周
9、硝酸甘油 用量,心绞痛 发作 风险,-1.7片,+48s,-40%,荟萃分析，纳入18项RCT研究，n=2786，稳定性心绞痛患者,荟萃分析，纳入23项临床研究，n=1378，稳定性心绞痛患者,Danchin N , et al. ICCAD 2009 Abstract. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005;4:CD003614,及早联合万爽力，显著预防心绞痛发作,426例稳定心绞痛患者，在美托洛尔(50mg，tid)治疗基础上随机给予曲美他嗪(20mg，tid)或安慰剂治疗12周,Szwed H, et al. Eur Heart J.
10、 2001;22:2267-2274,36%,P0.01,67%,3.3,2.1,每周心绞痛发作次数,受体阻滞剂+安慰剂,受体阻滞剂+万爽力,0,1,2,3,4,受体阻滞剂 长效硝酸酯,受体阻滞剂 长效硝酸酯 万爽力,受体阻滞剂 钙离子拮抗剂,受体阻滞剂 钙离子拮抗剂 万爽力,P0.001,P0.001,68%,67%,n=1213，稳定性心绞痛患者，按服药种类分为受体阻滞剂、受体阻滞剂+长效硝酸酯和受体阻滞剂+CCB三组，随后所有患者均加用万爽力治疗2个月,WCC 2012. Abstract. Circulation. 2012;125:e773,10.5,10.4,3.4,3.4,67%
11、,每周心绞痛发作次数,3,6,9,12,0,Vitale C, et al. Pharmacol Res. 2001;63(4):278-83,N=100，外周动脉疾病且跛行患者，随机接受安慰剂或曲美他嗪治疗3个月，通过平板试验评估患者最远步行距离,P0.001,联合万爽力，患者最远步行距离增加23%,联合代谢治疗全面治疗心功能不全,2010年12月5日心脏（Heart）杂志在线发表一项万爽力的荟萃分析，结果证实万爽力不仅能改善缺血与非缺血心肌病的心功能，也能改善预后,心功能,JACC 2012最新META分析 再次肯定代谢治疗LVD全面获益,p 0.0001,6.46%,LVEF 绝对值,在标准治疗的基础上，联合万爽力可使,p =0.03,57%,心源性 入院,p 0.0001,63.75s,总运动 时间,J Am Coll Cardiol 2012;59:91322,入选16项随机对照研究，n=884，慢性心力衰竭患者,预后,运动耐量,左心功能,小 结,