《2019年daa时代的优选治疗方案ppt课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2019年daa时代的优选治疗方案ppt课件.ppt（54页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、DAA时代的优选治疗方案,丙型肝炎（HCV）：丙肝病毒的结构和基因组,蔡晧东直接抗病毒时代的丙型肝炎第1版北京：中国医药科技出版社，2016.5-6页,球形、单股正链RNA病毒，直径约为60nm。 今天，人们认识到丙肝病毒是一个庞大的家族。依据病毒基因的“长相”和“家谱”，丙型肝炎病毒分成6个基因型，用数字1-6表示。 每个基因型又用英文字母进一步细分为不同的亚型如1,1,2,2,3,3型等。 1型丙型肝炎病毒是全球流行最广泛的基因型，约占46.2%。我国最主要的是1b型。,4、5型丙型肝炎病毒在我国尚未发现 6型丙型肝炎病毒在我国主要分布在广州与昆明,丙型肝炎（HCV）：疾病进展的自然史,蔡
2、晧东. 2016. 直接抗病毒时代的丙型肝炎. 北京: 中国医药科技出版社 P42,丙肝病毒感染的肝脏,15%45%的患者 自发康复,55%85% 的患者发展成 慢性丙型肝炎,15%30%的患者发展成肝硬化,每年2%4%的患者发展成 肝细胞癌,每年2%4%的患者发展成 肝衰竭 （需要进行肝移植）,1030年,6个月,肝损伤和修复中常伴随肝纤维化,2015-2016年各大丙肝指南的一致目标： 清除HCV，获得SVR，实现治愈,1. EASL. J Hepatol. 2016 Jul;63(1):199-236. 2. AASLD/IDSA HCV Guidance Panel. Hepatolo
3、gy. 2016 Sep;62(3):932-54. 3.中国丙型肝炎防治指南（2015年更新版） 4.APASL . Hepatol Int. Publish online April 2016,2016 EASL丙肝指南1的治疗目标： 治愈HCV感染，预防肝硬化、肝硬化失代偿、HCC、重症肝外表现和死亡 (A1),2016 AASLD丙肝指南2的治疗目标： 获得停药后12 周或之后更长时间内的SVR以及HCV RNA 始终不可检测。SVR 是 HCV 感染病毒学治愈的标志,2015中国丙型肝炎防治指南3的治疗目标： 清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害，阻止进展为肝硬化、失代偿
4、期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的长期生存率，提高患者的生活质量,2016 APASL丙肝指南4的治疗目标： HCV清除，取得SVR，获得治愈，预防肝脏相关并发症，包括HCC,Norah A. Terrault. Journal of Hepatology 2016 vol. 65 j S120S129,获得SVR的潜在获益,家庭、社会、总体,经济（直接和间接）,降低全因死亡率,获得SVR的潜在获益,及早治疗获得SVR，减少肝脏并发症,Kamae I, et al. APASL 2014; Abstract 239. 2. Kim, et al. KASL 2015; Abstract PE-
5、108.,1000 名 70 岁以上日本患者在寿命模拟中的预期结局1,1000 名韩国患者（较年轻人群）中的预期结局2,*基于 Markov 寿命模型进行分析,与延迟治疗相关的预测事件1,2*,立即,中国HCV治疗的紧迫性：立即治疗还是延迟治疗？,2017 APASL Abstract PP1808,ESLD：终末期肝病 QALYs：总质量调整生命年,针对中国GT1b型HCV患者，采用成本效益模型（MONARCH模型），估计即刻开始DAA治疗（第0年）或延迟治疗（第1-3年）的终生结局。,各大指南一致建议所有HCV患者均需治疗,1. AASLD and IDSA. Recommendation
6、s for Testing Managing and Treating Hepatitis C. 2016; 2. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C. 2016; 3. Omata M et al. Hepatol Int 2016;10:70226; 4. CSH. Guideline for Prevention and Treatment of Hepatitis C. 2015;,20161,建议所有慢性 HCV 感染患者接受治疗,必须考虑让所有 患者接受治疗,所有 患者都应考虑治疗,应考虑让所有无禁忌症的 HCV阳性患者
7、都立刻接受治疗,20162,20163,20154,丙型肝炎（HCV）：治疗方案的研究进展,1992年,1998年,1,干扰素正式获批 丙肝从此有药可医1,利巴韦林的使用 提高了丙肝治疗的疗效1,聚乙二醇干扰素获批， 进一步提高了丙肝治疗疗效1,2001年,3,DAA药物获批 丙肝治疗进入 直接抗病毒药物时代2,2011年,4,2,Hoofnagle J H.A step forward in therapy for hepatitis C.NEJM, 2009, 360(18):1899. 魏来丙型肝炎抗病毒治疗的历史和发展临床内科杂志，2013, 30(11) ：727-729.,以丙肝为
8、例,方案对比,PR 方案,Pegylated interferon（聚乙二醇干扰素）,Ribavirin（利巴韦林）,DAAs方案,Direct-acting Antiviral Agents （直接抗病毒药）,传统治疗方案与最新DAA药物治疗方案的对比,WHO, Guidelines for the screening ，care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection （April 2016） 中华医学会肝病学分会丙型肝炎防治指南(2015年版)中国肝脏病杂志，2015(3)：19-35.,丙型肝炎治疗优选方案
9、的4个关键特征,Wei L, Lok A. Gastroenterology. 2014; 246: 1145-1150.,丙型肝炎治疗优选方案的4个关键特征,Wei L, Lok A. Gastroenterology. 2014; 246: 1145-1150.,HCV病毒生命周期和直接作用抗病毒药物（DAAs）的靶点,Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.,NS5B 核苷类抑制剂：具有泛基因型， 抗病毒活性强、高耐药屏障、DDI 少的特点,Schinazi et al. Liver Inter
10、national. Volume 34, Issue Supplement s1, pages 6978, February 2014,NS5B 核苷类抑制剂 (索磷布韦) 的作用机制,RNA链终止,3,5,5,模板链,引物链,Kirby B, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1106 .,中国3期临床：研究设计,Wei, APASL 2017, OP242,在中国26家机构进行的多中心、开放性试验 患者根据HCV基因型和是否适合使用IFN接受治疗方案 入选标准宽泛：在年龄、BMI等方面无限制、禁止的联合用药最少,SOF + PEG/RBV,GT 1,
11、n=98; GT 6, n=32 TN (适合IFN) 和TE,SOF + RBV,GT 1，n=65; GT 6, n=4 TN (不适合IFN) 和TE (IFN不耐受),SOF + RBV,SVR12,SVR12,SVR12,GT 2, n=64 TN和TE,GT 3, n=126 TN和TE,SOF + RBV,SVR12,Wei L, et. APASL 2017 OP-242,SVR12, %,GT 1,GT 6,GT 2,GT 3,59 64,120 126,4 4,92 98,31 32,62 65,92,95,100,94,97,95,误差线代表的是95%置信区间,中国3期临
12、床结果：索华迪 +RBV对基因1，2，3，6型均有高治愈率,*SOF 400 mg/d; RBV 10001200 mg/d. Lai, APASL, 2015, Poster #1975,在香港进行的随机、开放标签的3期临床研究，纳入HCV基因1型或6型感染的初治患者，研究采用SOF+RBV方案治疗的疗效和安全性,HCV基因1型或6型感染的初治患者 目标纳入最高20%的代偿性肝硬化患者 根据HCV基因型/亚型以及是否存在肝硬化分层后，进行治疗方案的随机分组 主要终点: SVR12,在香港进行的临床研究 SOF+RBV治疗 HCV 基因1型或6型感染患者,在香港进行的临床研究 SOF+RBV治
13、疗 HCV 基因1型或6型感染患者,Lai, APASL, 2015, Poster #1975,根据基因型和是否存在肝硬化分组的SVR12,GT 1,GT 6,1 relapse,7/7,7/7,5/6,6/6,6/6,5/6,1/1,1/1,0/0,N/A,是否有肝硬化,3/3,4/4,4/4,3/3,3/3,3/3,1/1,1/1,0/0,N/A,是否有肝硬化,Patients (%),Patients (%),采用SOF+RBV方案治疗香港HCV GT 1，6感染患者，可实现高SVR,日本、韩国和台湾2项3期临床研究的汇总分析 SOF+RBV 12周方案治疗 HCV 基因2型感染患者,
14、Omata, APASL 2016, O-010,SOF + RBV,周 0,周 12,周 36,周 24,初治，n=238,SOF + RBV,SVR24,经治，n=131,SVR12,日本、韩国和台湾2项3期临床研究的汇总分析 SOF+RBV 12周方案治疗 HCV 基因2型感染患者,误差线代表95%置信区间(CIs). Omata, APASL 2016, O-010,无论既往治疗史如何，SVR12率均较高 根据肝硬化状态或年龄进行亚组分析，疗效未见有临床意义的差异 实现SVR12后，无患者复发,巴基斯坦真实世界研究 SOF+RBVPegIFN治疗 HCV 基因3型感染患者,Yousaf
15、, APASL 2017, OP009,1375例 HCV 基因3 感染的非肝硬化患者，选择接受SOF+PegIFN+RBV 12周或 SOF+RBV 24周方案进行治疗,安全性：最常见的AEs是头痛、贫血、乏力，含IFN组中发生率更高,巴基斯坦真实世界研究中，采用SOF+RBVPegIFN 方案治疗HCV 基因3型感染的非肝硬化患者显示出高SVR12,总体 男性 女性 年龄小于40 年龄大于40 TN TE,丙型肝炎治疗优选方案的4个关键特征,Wei L, Lok A. Gastroenterology. 2014; 246: 1145-1150.,Wei L, et. APASL 2017
16、 OP-242,*一名61岁女性在第74天在脑出血后死亡，研究者认为与研究药物无关,中国3期临床研究：安全性及耐受性良好,丙型肝炎治疗优选方案的4个关键特征,Wei L, Lok A. Gastroenterology. 2014; 246: 1145-1150.,GT1b： NS5A抑制剂耐药相关变异 (RASs) 的流行率,Wei L et al, APASL 2017, LB009,Prevalence, %,以SOF为基础的方案在治疗过程中罕见产生S282T耐药相关变异,Gane, E et al. AASLD 2015 Oral 219,*124例不能进行深度测序，其中77例进行了群
17、体测序(没有检测到S282T)。,很少检测到治疗中发生的S282T变异,丙型肝炎治疗优选方案的4个关键特征,Wei L, Lok A. Gastroenterology. 2014; 246: 1145-1150.,NS5B 核苷类抑制剂（索磷布韦）的特点,Kirby B, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1106 .,HCV特异性尿嘧啶核苷酸NS5B 聚合酶抑制剂（链终止剂） 对HCV基因型1-6型具有强效抗病毒活性 高耐药屏障 III期临床研究中中未见突变S282T 每天一次，口服，400 mg片剂 临床药理学特性良好 食物对其无影响 经肾脏清除 非
18、肝脏CYP450 代谢 发生药物相互作用的可能性较小,Sofosbuvir (prodrug),GS-461203 (uridine-TP),PSI-7410 (uridine-DP),GS-331007 (uridine),GS-606965 (uridine-MP),GS-566500 (M1 metabolite),GS-566500 (M1 metabolite),GS-606965 (uridine-MP),Plasma,Hepatocyte,Sofosbuvir (prodrug),GS-331007 (uridine),(-TP),urinary excretion (80%),
19、临床常用药物与DAA的相互作用,EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016; Journal of Hepatology 2016 http:/dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.09.001 (Accessed September 2016),日本HCV患者的合并症、联合用药和潜在DDI,Tsutsumi et. al. APASL Annual Meeting, 2017, #OP246,使用“医疗数据视觉”（Medical Data Vision）进行回顾性观察性队列研究 (173, 767例) 平
20、均年龄67.36岁，其中63.8为65岁以上的患者 大多数日本HCV患者医疗记录显示具有合并症和服用多种药物（73至少1种以上处方） 随着年龄增长， 更多患者出现至少1例合并症（18-34岁年龄组为46.7，75岁以上组为86.9）,DCV+ASV = 达卡他韦+阿那匹韦; SOF+RBV = 索磷布韦+利巴韦林; LDV/SOF 雷迪帕韦/索磷布韦; OBV/PTV/r= 翁比他韦/帕利瑞韦/利托那韦；GRZ+EBR = 格佐普韦+艾尔巴韦,红色DDI：禁忌,琥珀色DDI：需要监测,注意：此幻灯目的是介绍DDI研究，LDV/SOF及GZR/EBR尚未在中国得到审批,丙型肝炎治疗优选方案的4个
21、关键特征,Wei L, Lok A. Gastroenterology. 2014; 246: 1145-1150.,适用人群广泛,难治人群 特殊人群,Roche. PEGASYS (peginterferon alfa-2a) SmPC, November 2016,Ridruejo E, et al. Future Virology 2012;7:10891101; Zhu Y, Chen S. World J Gastroenterol 2013;19:896383;,长效干扰素+利巴韦林时代,干扰素适用,干扰素耐受 利巴韦林耐受 无自免肝 无严重肝损或失代偿肝硬化 无严重心脏疾患 无妊
22、娠 无精神类疾患,DAA时代可治疗更广泛人群,HCV/HIV共感染,青少年儿童,器官移植,肝肾功能严重受损,基因3型,尽管DAA拓展了治疗人群，但并不每一位患者都适用于DAA组合 基于患者的个人情况，应由专业医师给于适当的建议,DAA的问世拓展了慢丙肝治疗的人群局限性,开放标签的SOF+RBV在初治和经治，有无肝硬化的青少年人群(12-17岁)中的疗效与安全性,Wirth, APASL 2017, PP1755,人口基线数据,SOF为基础的DAA在青少年中的研究(试验设计),Wirth, APASL 2017, PP1755,13/ 13,38/ 39,98/ 100,疗效SVR12,安全性,
23、*3级不良事件: 右肩外伤,SVR12, %,SOF+RBV (GT-2, 3) 在青少年慢丙肝患者中:显示了较好的疗效与安全性，耐受性,SOF为基础的DAA在青少年中的研究 (疗效与安全性),SOF + PEG/RBV 12 周,SOF + RBV 24 周,SOF + RBV 12 周,GT 1,GT 6,GT 2,GT 3,59 64,120 126,4 4,92 98,31 32,SVR12, %,62 65,误差线代表的是95%置信区间,Wei, APASL 2017, OP242,SOF中国3期临床试验,Wei, APASL 2017, OP242,SOF + RBV 24 周,G
24、T 3,59 64,120 126,4 4,92 98,31 32,SVR12, %,62 65,误差线代表的是95%置信区间,SOF中国3期临床试验，SOF+RBV在GT-3的疗效,CTP: ChildTurcottePugh; DAA: direct-acting antiviral agent; HCC: hepatocellular carcinoma,2017 EASL Poster # Fri-250 ASV PI China 2017 Adapted from Asselah T, et al. J Hepatol 2014;61:1935 Viekira Pak PI USA
25、2016,含蛋白酶抑制剂(PI)的药物，目前在肝硬化失代偿患者中禁忌使用,含蛋白酶抑制剂(PI)的药物，需密切监测ALT, 总胆红素水平，注意药物引起肝硬化失代偿风险,索华迪不含NS3/4A蛋白酶抑制剂可用于肝功能失代偿患者,0,24,36,研究周数,初治和经治HCV复发患者,N=40,以低剂量RBV 400 mg/d 起始之后逐渐加量, 根据CrCl 和血红蛋白水平调整剂量,Charlton M, et al. Gastroenterology 2015;148:10817.,主要终点：肝移植后HCV复发患者的SVR12 研究纳入标准： 肝移植6个月，150个月 CTP7，MELD17 排除
26、标准：泼尼松 5 mg/d 关键基线特征： 55GT 1a，28GT 1b，15GT 3，3GT 4 88经治患者（26PI + PEG-IFN + RBV失败） 40肝硬化F4级,SOF + RBV对肝移植后HCV复发患者的疗效研究,40/40,38/38*,29/40,28/40,28/40,*两名患者由于不良事件（肝细胞癌和肺炎）而停止治疗，在第24周时没有收集HCV RNA血浆浓度。他们分别在治疗的第16周和第2周的随访中停止治疗， 停药时HCV RNA 25 IU / mL。 CsA，环孢素; LLOQ，定量下限（25 IU / mL）,SOF + RBV 24周在肝移植后难治人群（
27、包括肝硬化患者和经治患者）中达成了高SVR率 复发不受RBV剂量或暴露的影响 肝移植后HCV复发患者对SOF + RBV耐受性良好,Charlton M, et al. Gastroenterology 2015;148:10817.,SOF + RBV对肝移植后复发的患者有很好的SVR12,*经评估与与SOF无关的SAE：腹水，发热（2例），黄疸，肺炎，尿路感染，关节积血，骨质疏松性骨折，错乱，幻觉； 肝细胞癌和肺炎复发。 AST，天冬氨酸转氨酶; SAE，严重不良事件。,Charlton M, et al. Gastroenterology 2015;148:10817.,SOF + RB
28、V对肝移植后复发的患者安全性良好,100,28/42,SOF + RBV 对HCV/HIV共感染患者具有高治愈率,1. Lawitz E, et al. APASL 2013. Singapore. Oral #LB-02. 2. Rodriguez-Torres M, et al. JAIDS 2015. ePub Ahead of Print. 3. Osinusi A, et al. JAMA. 2013;310(8):804-811. 4. Sulkowski M, et al. JAMA 2014;314(4):353-361. 5. Zeuzem S, et al. N Engl
29、J Med 2014;370:19932001. 6. Orkin C, et al. APASL 2015. Istanbul, Turkey. Oral#1563,总结,Authors Last Name, Conference Name, Year, Presentation #,高效，安全 索华迪具有泛基因型、高治愈率、耐受性和安全性良好的特点 索华迪 +RBV治疗GT2型12周，治疗GT1，3，6型24周，SVR12达92-100% 方便 索华迪基线耐药及治疗过程中产生的耐药均罕见，无需进行NS5B基线耐药检测 索华迪独特的水解代谢机制使其药物相互作用很少 广泛的适用人群 索华迪对青
30、少年，基因3型，肝肾功能受损，肝移植及HCV/HIV共感染者均有很好的治愈率,丙型肝炎DAA药物,找黄牛买,托人代购,出国就医,丙肝-12周可治愈的新药,吉二代：索非布韦+雷迪帕韦,吉三代：索非布韦+维帕他韦,吉三代药物的相关临床数据结果,持续的病毒学应答12周（SVR12）：这是目前建议采用的丙肝彻底治愈的金标准。,吉三代药物的相关临床数据结果,丙肝-索非布韦+达卡他韦的用药指南,注： 3型的、未经治疗或经治疗的代偿性肝硬化患者，目前首推吉三代（见后），而不是索非布韦+达卡他韦； 2型或3型的失代偿性肝硬化患者，目前首推吉三代+利巴韦林（见后），而不是索非布韦+达卡他韦。,丙肝-吉二代官方说
31、明书的用药指南,丙肝-吉三代官方说明书的用药指南,注： 基因型1-6型的患者，均可使用吉三代药物治疗，一个疗程即可； 基因型1-6型的患者，若伴有失代偿性肝硬化，需要吉三代联用利巴韦林治疗。,DAA药物使用时的注意事项（一）,中华医学会肝病学分会丙型肝炎防治指南(2015年版)中国肝脏病杂志，2015(3)：19-35.,服用方法（以吉三代为例）：每天一粒，固定时间服用。 儿童/孕妇/哺乳期妇女：儿童患者疾病进展较缓慢且有自愈倾向；目前吉三代、吉二代等DAA药物尚未获得儿童（12岁以下）用药的适应证。因为其安全性和有效性未知，孕妇不建议使用DAA药物治疗；妇女在服药期间可以进行母乳喂养。 肾损
32、伤患者：如果患者的肾小球滤过率（GRF）30ml/min或处于终末期肾病，一般不能应用DAA药物。,DAA药物使用时的注意事项（二）,乙肝病毒再激活：患者在服药前，需要进行乙肝五项检查的筛查。若部分指标呈阳性，则在服药期间需要定期监测乙肝病毒量（HBV-DNA）。 与其它药物的相互作用：DAA药物跟部分抗心律失常药（胺碘酮）、抗结核药（异烟肼、利福平等）、抗惊厥药（卡马西平、苯妥英钠等）、胃肠道药物（奥美拉唑、雷尼替丁等）、降血脂药（阿托伐他汀等）存在一定程度的药物相互作用。 与中成药物/保肝护肝药物的相互作用：在服药期间，建议患者暂停使用一切保肝护肝类的中成药物，以及其它种类的中药。,DAA药物使用时的常见副作用,一个疗程吉三代药物治疗最常见（发生率10%）的副作用包括头痛和疲乏无力。 一个疗程吉三代药物联用利巴韦林治疗最常见（发生率10%）的副作用包括疲乏无力、贫血、恶心、头痛、失眠与腹泻。,The end Thank you!,