药品风险管理文库.ppt

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1、,2016年河南省执(从)业药师 继续教育网络学习课程 版权所有 严禁翻录传播 违者必究,浅谈药品风险管理,郑州大学药学院 刘伟,药品安全,要切实加强食品药品安全监管，用最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，加快建立科学完善的食品药品安全治理体系，坚持产管并重，严把从农田到餐桌、从实验室到医院的每一道防线。,药品安全,食品药品安全成为重大的基本民生问题，重大的经济问题， 重大的政治问题。,5,2006年鱼腥草素(钠)注射液事件 2006年克林霉素磷酸酯注射液 (欣弗)事件 2007年亮菌甲素事件(二甘醇) 2007年广东佰易静注人免疫球蛋白事件 2007年胸腺肽注射液事件 2

2、008年刺五加注射液事件 2012年铬超标胶囊系列案 2015年银杏叶提取物事件,药物安全重大事件,20世纪50至60年代初期，反应停事件导致大量“海豹畸形婴儿”出生，自60年代起反应停（沙利度胺）被禁止作为孕妇止吐药物 2001年，由于引起横纹肌溶解症并致死，Baycol（西立伐他汀）被撤市 2004年由于增加了心血管不良事件的发生率， Vioxx (罗非昔布)被撤市 2010年，由于增加了心血管不良事件的发生率， Avandia （罗格列酮）被撤市,What you dont know can hurt you!,药物安全重大事件,药品风险管理,药品风险管理,GMP,GMP,质量风险管理是

3、美国FDA和欧盟都在推动和实施的一种全新理念，新版药品GMP引入了质量风险管理的概念，并相应增加了一系列新制度，如：供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等。这些制度分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等方面，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。,GSP,第五条 企业应当依据有关法律法规及本规范的要求建立质量管理体系，确定质量方针，制定质量管理体系文件，开展质量

4、策划、质量控制、质量保证、质量改进和质量风险管理等活动。 第十条 企业应当采用前瞻或者回顾的方式，对药品流通过程中的质量风险进行评估、控制、沟通和审核。 第十七条 质量管理部门应当履行以下职责： （十五）组织质量管理体系的内审和风险评估；,GSP,GSP,条例概述,修订思路 修订是以保证医疗器械安全有效，保证公众身体健康和生命安全为立法宗旨，以风险管理作为制度设计的重要基础，在总体思路上主要把握以下四方面：,一、以分类管理为基础，确定医疗器械研制、生产、经营、使用各环节的具体制度，突出管理的科学性,二、以风险高低为依据，在保证产品安全有效的前提下，管放结合、宽严有别，给高风险产品生产经营企业“

5、加压”，给低风险产品生产经营企业“松绑”，促进医疗器械生产经营企业做大做强,三、遵循推进政府职能转变和深化行政审批制度改革的精神和要求，适当减少事前许可，重点强化过程监管和日常监管，提高监管的有效性,四、鼓励社会各方来参与医疗器械的监督，形成良好的社会共治格局,什么是风险？ 风险是指在一定条件下和一定时期内，由于各种结果发生的不确定性而导致行为主体遭受损失的大小以及这种损失发生可能性的大小。,“风险”是危害发生的可能性和严重性(危害程度)的集合，有效地管理风险就是对风险的这两个因素的控制。,客观性-不以人的主观意志为转移的客观存在； 偶然性-不经常发生，受偶发因素的影响； 可变性-随人类生活、

6、社会经济结构变动和科技事业的发展，风险频度和程度可变，且可能诱生新的风险； 未来不确定性-对未来某一个时间段内可能发生的多种因素无法或尚未准确把握； 社会普遍性-可发生于社会生活各个领域，并可对社会生活产生广泛影响,风险特征,风险管理：在产品整个生命周期过程中，对风险的识别、衡量、控制以及评价的过程。 风险管理：即系统性的应用风险的由来管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制。,风险管理,风险管理：通过对风险的识别、衡量和控制，以最小成本使风险造成的损失降到最低程度的管理方法。 风险管理：专门的管理学科 通过有效组合各种相关技术(系统的、有计划的操作过程)，有效控制风险，妥善处理风险

7、所致损失的后果，以期以最小成本获得最大安全保障 。,风险管理的特点,很重要 很困难 不精确,相对于获得精确的答案,全面的考量,选用足够知识和判断力的人员然后有效管理主要风险是更为重要的!,药品是保护人类健康的重要物质 药品是特殊商品-具有作用的两重性 药物作用的有效性 致不良反应/不良事件的可能性 药品使用具有个体化、专业化特征 药品质量把握的专业化特征,药品风险管理,10,药品风险：是与药品有关的、危及人体健康和生命安全的危险。 药品风险管理。药品风险管理包括风险评估和风险控制，通过药品风险检出、风险确认、风险最小化和风险的信息交流等四个环节以减少用药风险，并通过风险最小化措施的后效评估，不

8、断提升药品的安全性。,药品风险管理,中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）,药品风险管理是一个循环往复的过程，贯穿于药品的整个生命周期。 药品的风险管理，就是通过风险识别、风险评估、风险处置、秩序恢复等一系列工作，主动防范和化解风险。 风险管理最核心的要求就是要将事前预防、事中监控、事后处置有机结合起来，惩防并举、预防为先。,药品风险管理,新药：是指化学结构、药品组分和药理作用不同于现有药品的药物。 药品注册管理办法规定，新药系指未曾在中国境内上市销售的药品。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品，亦属于新药范畴 。,新药的概念,国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见:

9、未在中国境内外上市销售的药品,新药研发的特点,高投入,高风险,高回报,高投入高风险,从合成新活性成分到药品上市，平均需要 12 13 年。 1975 年研发费用为 1.38 亿美元，2006 年却高达13.18 亿美元，约为 1975 年的 10 倍。 2009 年美国制药企业研发费用为 458 亿，美国国内研发占销售额比重自 2000 年以来一直在 18% 以上。 我国医药制造业研发经费投入强度( 与主营业务收入之比) 为 1.74%。,高回报,2005-2009年间，美国是世界最主要的新药研发国。2005 2009年，全球新上市的化学和生物实体数量分别为: 30 个、35 个、25 个、3

10、1 个、25 个，其中，美国制药公司新上市的实体占 45 2%，欧洲制药公司新上市的实体占 35 6%。 2005-2009 年，美国医药市场上市新药销售额占全球上市新药总销售额的 61%，欧洲医药市场占 29%，日本医药市场占4% ，其他国家和地区占 6% 。 2009 年世界排名前 15 位的制药企业按地理区域划分别为: 欧洲 7 个，美国 6 个，日本 1 个，其他地区 1 个。,高回报,2005年辉瑞用于研发方面的开支约达76亿美元,立普妥2002年79.7亿美元，2003年103亿美元，立普妥2004年109亿美元。2005年129亿美元。2008年133.75亿美元；2009年13

11、2.88亿美元。上市以来销售额已远远超过1000亿美元。,药品生产辅料造成的质量安全问题,35,非临床研究，系指为评价药物安全性，在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性试验，包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其它试验,Adapt from 李焕德教授 2010年8月21日演讲关注药品质量与用药安全,听说，辣椒吃多了也会死人，到底吃多少会死呢？我来试试吧，不过别忘了追认我为烈士呦！,急性毒性和长期毒性试验,通过对数十种不同种属动物进行的致畸试验表明，反应停对 大约15个

12、种属的动物有不同程度的致畸作用，并且致畸作用 有明显的种属差异。小鼠和大鼠的大部分种系不敏感。家兔 的几个种系和绝大部分灵长类动物较敏感，并可观察到与人 相似的缺肢或短肢畸形。在敏感期给母猴一次剂量反应停， 可使其胎儿100%发生海豹肢畸形儿。,反应停对人与动物的一般毒性极低，如服用14克并不使人死亡。但其可选择性 地作用于胚胎，对胚胎的毒性明显大于母体，其对胎儿的致畸作用可高达50%一80% ，如在妊娠第3-8周服用，其后代畸形发生率可高达100%，对人胚胎的致畸剂量为 1毫克/千克。 反应停的致畸作用仅限于其组分中两种互为对映体的手性分子中的一种，另一种分子是安全的。,临床试验的分期,平均

13、20个候选药物中的1个最终被批准上市,新药研发,五、临床试验要求 1.属注册分类1和2的，应当进行临床试验。 （1）临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求； （2）临床试验的最低病例数（试验组）要求： I期为20至30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例。 4.对于注册分类6中的口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18至24例。,新药研发,生物等效性 治疗等效性,药代动力学 药效动力学 临床比较试验 体外试验,药学等效性2 （PE）,生物等效性2 （BE）,治疗等效性2 （TE）,大规模临床药效 及安全性试验,II期临床试验 III期临床试验 IV期

14、疗效及安全性试验 PMS（上市后调查研究）,1.余自成. 中国临床药理学杂志. 2001, 18(6): 462-466. 2.化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则课题研究组 2005年3月,生物等效性只强调实验制剂和参比制剂生物利用度的平均值，并不能保证在每个个体受试者具有生物等效性，更不能保证在每一个体病人中具有相同的治疗效应1,“药品安全”是一相对的概念，任何药品的使用都可能存在风险。 上市前药品评价存在局限性 批准上市的药品有效性和安全性的结论，基于上市前在规定适应证下对目标人群的效益大于风险的评价结论。,上市药品必然存在风险,上市前药品评价存在局限性 上市前药品临床

15、试验受试者样本量小、暴露时间相对短。受试样本在年龄、性别和种族上存在局限性。有关并发症、联合用药对用药效应的影响信息十分有限。 药品在真实用药条件下、大范围人群应用时，可能发现特异质人群的高风险以及许多未知的、不确定因素带来的影响。,上市药品必然存在风险,这就是实际的或潜在药品风险,由药品管理当局批准的药品=安全？,“安全” ：对拟用的人群而言，该药的效益大于风险，并非保障一定不发生损害。管理当局认为效益大于风险，药品可被批准上市,ADR&CDR/SFDA,药品风险的组成,天然风险,人为风险,药品的不良反应,已知的,药品质量问题,不合理用药,未知的,社会管理因素,认知局限,用药差错,二硝基酚

16、(1935-1937),白内障,减肥药二硝基酚诱发白内障 近万人失明 9人死亡,非预期不良反应 (受人的认知限制),15,己烯雌酚 (1933-1972),阴道腺癌,己烯雌酚致子代少女阴道腺癌 (300例 ),非预期不良反应 (受人的认知限制),16,药品安全风险,FDA将药品风险分为4类:产品缺陷。包括药品的不安全性和药品有效性的降低2种情况;已知副作用。可分为可避免、不可避免2种类型;用药失误;仍然未知的不确定因素 欧盟将药品风险分为:重要的已确认风险、重要的潜在风险、重要的信息遗漏风险,企业多、小、散，产品低水平重复严重。 跨行业兼并，安全管理新隐患。 经营企业过多，假劣药品进入有机可乘

17、。 药品采购环节多、不透明、不规范，增加了药品安全隐患。,我国药品安全风险高发期,广大农民和城市低收入群体，消费水平偏低，辨伪能力不强，安全和自我保护意识欠缺，容易成为假冒伪劣食品药品的受害者。,我国药品安全领域首个由国务院公布的国家专项规划。,药品生产企业研发投入不足，创新能力不强，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距。 现行药品市场机制不健全，药品价格与招标机制不完善，一些企业片面追求经济效益，牺牲质量生产药品。,国家药品安全“十二五”规划,全面提高仿制药质量。对2007年修订的药品注册管理办法施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用

18、的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。 药品生产企业必须按药品注册管理办法要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。,国家药品安全“十二五”规划,在2007年国家食品药品监督管理局重新修订药品注册管理办法之前，基于我国医药产业的技术能力和生产管理水平以及对仿制药的认知程度，仿制药的医药学研究基础比较薄弱，在原辅料来源的选择、原料晶型控制、处方及工艺参数的筛选、试验稳定性等方面的研究深度不够。 此外，早期对仿制药的审评标准也不够严格，部分企业仿制药与原研药的比对研究不够全面深入。因此，仿制药与原研药相比，质量存在一定的

19、差距。 加之，个别药品生产企业不严格执行GMP要求，在起始物料选择、生产过程以及终产品的控制上不够严格，导致我国的仿制药质量参差不齐，甚至一些企业的仿制药产品与原研药相比，质量和疗效得不到有效保障。,仿制药质量一致性,2006年全年批准已有国家标准药品生产申请5958件，批准已有国家标准药品补充申请2557件。 2012年全年批准已有国家标准药品生产申请338件。,国家局开展了上市药品的质量评价性验证工作，结果显示： 仿制药总体质量有保证，但部分产品与原研药存在一定差距， 主要体现在体外溶出度和体内生物等效性的指标,仿制药质量一致性,14个厂家的二甲双胍片剂溶出曲线,时间 (min),溶出百分

20、率 (%),张彦文 中国医院药学杂志1998,18（增刊）:176-7 建国 中国药事2010 年第24 卷第10 期,不同厂家的洛伐他汀片剂溶出曲线差异,时间 (min),溶出百分率 (%),120 100 80 60 40 20 0,5,15,10,30,45,60,75,90,溶出度,相同化学名称药品的稳定性差异,* 不同厂家奥美拉唑制剂的比较 6 个月后微粒外观的不同表现明显不同,Adapt from 李焕德教授 2010年8月21日演讲关注药品质量与用药安全,相同化学名称药品的稳定性差异,Adapt from 李焕德教授 2010年8月21日演讲关注药品质量与用药安全,发展现状,市场

21、规模持续扩大。截至2013年底，全国共有药品批发企业1.49万家；药品零售连锁企业3570家、下辖门店15.82万家，零售单体药店27.44万家，零售药店门店总数达43.26万家。 河南省批发企业307家（法人批发企业300家，非法人批发企业7家），零售企业19049家。,发展现状,市场规模持续扩大。2012年，药品流通行业销售总值达到11174元，首次达万亿元以上，同比增长18.5%，占全社会消费品零售总额的5.4%，占第三产业增加值的4.8%，比2010年分别增长0.8和0.7个百分点；就业规模达480万人，占全国城乡商业服务业就业人数的5以上。在方便群众购药、平抑药品价格等方面发挥了重要

22、作用。2014年药品流通行业销售总额达到15021亿元，同比增长15.2%，增速较上年下降1.5个百分点，其中药品零售市场3004亿元，增幅回落2.9个百分点。全行业从业人数约为517万人,发展现状,发展水平逐步提升。药品流通企业兼并重组步伐加快，行业集中度开始提高。现代医药物流、网上药店以及第三方医药物流等新型药品流通方式逐步发展，扁平化、少环节、可追踪、高效率的现代流通模式比重开始提高。 2014年主营业务收入在100亿元以上的药品批发企业有15家，比上年增加3家；其中在800亿元以上的有3家，比上年增加2家。2014年前100位药品批发企业主营业务收入占同期全国医药市场总规模为65.9%

23、，比上年提高1.6个百分点，其中前三位药品批发企业占30.9%，比上年提高1.2个百分点。,发展现状,2014年前100位药品零售企业销售额占零售市场总额的28.1%，比上年下降0.2个百分点。其中前5位企业占9.7%，前10位企业占15.2%，前20位企业占19.3%，较上年均有不同程度上升。销售额在10亿元以上的药品零售企业有15家，比去年减少1家，其中在40亿元以上的有6家，比上年增加3家。零售连锁药店占药店门店总数的36.57%，比上年提高0.56个百分点。药品零售连锁率连续三年提升，龙头企业呈现强者愈强态势，但行业整体结构未有明显改变。,发展现状,2014年12月31日，全国累计共有

24、353家企业拥有食品药品监管部门发放的互联网药品交易服务资格证书，与上年同期相比增加154家，增加幅度创历史新高。从业务形式看，B2C（向个人消费者提供药品）的发展最为迅速，全国累计共有264家企业拥有交易证照，比上年增加127家；B2B（与其他企业进行药品交易）的发展相对缓慢，全国累计共有73家企业具有交易证照，比上年增加22家。第三方交易服务平台加速发展，全国累计共有16家平台具有交易证照，比上年增加5家。,发展现状,2014年，全国六大区域销售总额比重分别为：华东39.1%、华北17.0%、中南21.6%、西南13.0%、东北5.1%、西北4.2%；其中华东、华北、中南三大区域销售额占到

25、行业销售总额的77.7%，同比下降0.9个百分点。 2014年，销售额居前10位的省市依次为：北京、上海、广东、浙江、江苏、安徽、山东、重庆、河南、云南；10省市销售额占全国销售总额的64.3%，同比下降0.3个百分点。,存在问题,由于长期实行的以药补医体制等体制性弊端，以及药品定价、采购和医保支付机制不完善等问题，加上准入门槛较低、行业规划管理欠缺、市场竞争不充分、执法监督工作不到位等因素，导致药品流通行业存在以下突出问题： 一是流通组织化现代化水平较低。药品流通行业集中度低，发展水平不高，跨区域扩展缓慢。现代医药物流发展相对滞后，管理水平、流通效率和物流成本与发达国家存在很大差距。,存在问

26、题,二是行业发展布局不够合理。药品流通城乡发展不够平衡，发达地区和城市药品流通企业过度集中，农村和“老、少、边、岛、渔、牧”等偏远地区药品配送网络未能全面有效覆盖，药品可及性有待提高。 三是流通秩序有待规范。药品购销领域各类违规经营现象比较突出。部分零售药店出售假劣、过期等不合格药品。部分中药材市场存在药材交易混乱、质量缺乏保障、市场管理缺位等问题。,使用单位现状,截至2015年5月底，全国医疗卫生机构数达98.7万个，其中：医院2.6万个，基层医疗卫生机构92.2万个，专业公共卫生机构3.5万个，其他机构0.3万个。与2014年5月底比较，全国医疗卫生机构增加6804个，其中：医院增加143

27、3个，基层医疗卫生机构增加2112个，专业公共卫生机构增加3140个。 医院中：公立医院13326个，民营医院13153个。与2014年5月底比较，公立医院减少64个，民营医院增加1487个。,使用单位现状,次均门诊费用:2014年1-10月，全国三级公立医院次均门诊费用为266.9元，与去年同期比较，按当年价格上涨4.8%，按可比价格上涨2.7%；二级公立医院次均门诊费用为175.5元，按当年价格同比上涨4.9%，按可比价格同比上涨2.7%。 人均住院费用 :2014年1-10月，全国三级公立医院人均住院费用为12106.6元，与去年同期比较，按当年价格上涨3.2%，按可比价格上涨1.1%；

28、二级公立医院人均住院费用为5157.5元，按当年价格同比上涨2.5%，按可比价格同比上涨0.4%。,使用单位现状,使用单位现状,使用单位现状,专业技术力量薄弱 人才结构不合理 医院药学部门设置不合理 科室功能任务有待进一步规范 人员配备、设备设施等缺乏统一标准,使用单位现状,阻碍了医疗卫生事业的发展 影响了医院医疗工作的开展 不利于药学治疗水平和医疗质量的提高；影响了药师专业技术的发挥 影响了医院药学学科的发展,使用单位现状,执业药师现状,执业药师现状,执业药师现状,执业药师现状,社会药店中执业药师学历情况：博士271人，硕士3337人，本科51153人，大专及以下学历114699人。大专及以

29、下学历占社会药店执业药师注册总数的67.7%。河南为74.2%。 社会药店中执业药师专业情况：药学类专业毕业75627人，中药学类专业毕业32714人，其他专业毕业61119人。非药学（中药学）类专业占社会药店执业药师注册总数的36.1%。,执业药师现状,儿童药物现状,需求大,2010年我国第六次全国人口普查主要数据公报显示，我国大陆现有014岁儿童约为2.22亿人，占全国总人口的比重为16.60%。,得不到,特别针对儿童设定剂量及剂型，适合儿童服用的药品却并不多。,不安全,儿童专属药物低可及性迫使临床在药物选用时使用成人药物替代治疗患病儿童。,不安全,儿童正处于生长发育旺盛时期，其各个器官发

30、育尚未成熟，各种功能尚不完善，生理机能变化大，因此其对药物的耐受性较差，敏感性较强，极易发生药物危害。,不安全,每年全球有880万五岁以下儿童死亡。其中许多死亡是因使 用配方正确的儿童用基本药物本可避免的疾病造成的。,在我国，儿童药物不良反应发生率约为12.9%，新生儿24%，而 成人是6.9%。,药品缺陷风险：药品的研发和生产过程中形成产品不稳定、剂型质量不合格、有效性安全性评价失误； 药品供应风险：药品供应流通过程中产生药品过期、变质、污染、失效； 药品使用风险：药品使用过程中发生不合理处方、用药错误所致不良事件。,药品安全风险的类型,齐二药事件：亮菌甲素注射液使用假辅料，导致9人出现肾衰

31、竭等中毒反应后离世,药品生产风险,磺胺酏剂 二甘醇 107,二甘醇之殇,欣弗事件,哈尔滨因静点克林霉素死亡女童生前照,目前，注射欣弗死亡的有11人：黑龙江、陕西、湖南各 2人，内蒙、辽宁、河北、湖北、四川各1人。,上海华联甲氨喋啶混入尾料长春新碱导致部分白血病患儿出现下肢疼痛、乏力、进而行走困难等症状 现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等批号药品中，导致了多个批次的药品被硫酸长春新碱污染，造成重大的药品生产质量责任事故。,药品生产风险,江西博雅“静注人免疫球蛋白”（受热聚合） 黑龙江完达山“刺五加注射液”（雨水浸泡、染菌等）,药品流通风险,28,泰诺速效胶囊注入氰化

32、钾 1982年，不知名凶徒出于不可知的目的，将剧毒物质氰化钾 注入数瓶强生制药公司泰诺速效胶囊，在短短两天内致7人死亡。无名恐慌席卷全美，被视为首次“生化恐怖袭击”。 强生向全美国15 000家零售商和分销商发出电报，请求从货架取下1 100万瓶泰诺胶囊。发出45万封电报请各医疗单位提高警惕，设立专用电话，解答疑问和咨询。泰诺胶囊全线停产。,药品流通风险,超适应症用药 超剂量用药 不合理联合用药 不遵守操作规程 静脉给药速度过快,药品使用风险,滴眼剂,使用滴眼剂时，宜注意： （1）要用手指轻轻按压眼内眦，以防药液分流降低眼内局部用药浓度及药液经鼻泪管流入口腔引起不适。,滴眼剂,（2）清洁双手，

33、头后仰，眼往上望，用食指轻轻将下眼睑拉开成一沟袋状。 （3）将药液从眼角侧滴入眼袋内，每次滴1-2滴。 （4）轻轻地闭上眼1-2分钟，同时用手指轻轻压住鼻梁。 （5）用药棉或纸巾擦去流溢在眼外的药液。,滴眼剂,（6）若同时使用两种药液，宜间隔10分钟以上。 （7）如眼内分泌物过多，应先把分泌物清洗干净，再滴药，否则会影响疗效。 （8）滴眼剂不宜多次打开使用，如药液出现浑浊或变色时，切勿再用。 （9）白天宜用滴眼剂滴眼，反复多次，临睡前应用眼膏剂涂敷，便于附着眼壁维持时间长，有利于保持药物的浓度。,防范风险、确保安全,齐二药生产的亮菌甲素注射液、上海华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤、注射用盐酸阿糖

34、胞苷，按法定药品标准检验无法发现安全隐患，从已有的标准和经验无法判断产品的质量问题。 再次警示：合格药品不是检验出来的，是生产出来的、管理出来的。药品安全风险不是光靠检验就能防范的。科学风险管理才是长效机制。,商品名：万洛 (VIOXX) 通用名：罗非昔布 (Rofecoxib) 生产厂家：默克 (Merck & Co) 药理作用：选择性环氧化酶-2 (COX-2) 抑制剂 用于治疗关节炎和急性疼痛,撤市,5 年,开发 94 98,注册 98 99,上市销售 9904,5 年,开发重点及上市理由 降低消化系统不良反应,撤市原因 严重心血管系统不良反应,万洛总销售额 US$2.5billion,

35、4-4-(methylsulfonyl)phenyl- 3-phenyl-2(5H)-furanone,默克可能支付诉讼赔偿 US$18billion,万络事件,万络撤市,谁的责任？,默克？！,新药注册申请提交了60个临床试验报告，包括5 000 余名受试者，有些服药长达86周,FDA？！,FDA工作备忘录记载了9404年间有关VIOXX审批以及安全性的52次讨论和会议,药物风险不可避免！,2005年7月-2008年3月 诉讼到庭外和解,陪审团最终判令美国默克公司赔偿原告医疗损害赔偿金共计2.53亿美元，其中经济性赔偿45万美元、非经济性赔偿精神损失费和丧偶补偿费2400万美元。惩罚性赔偿金2

36、.29亿美元作为默克有意隐瞒万络研究实情的惩罚。,企业在风险管理的责任,2007年11月19日，默克公司宣布，将支付48.5亿美元赔偿金，结束近5万宗在美国发生的与“万络”有关的集团诉讼，这还不包括境外患者可能涉及的近万例赔偿。,企业在风险管理的责任,药品生命周期中的风险管理,研究,临床前,临床,上市,质量,ICH Q9,安全,有效,生产和销售,GLP,GCP,GMP,GDP,生命周期中止,风险管理过程,风险评估,对危害源的鉴定和对对接触这些危害源造成的风险的分析和评估,1）什么时候出错 2）出错的可能性有多大 3）结果是什么（严重性）,风险控制,制订降低和/或接受风险的决定,1）风险是否在可

37、接受的水平以上？ 2）怎么才能降低、控制或消除风险 3）在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？ 4）作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险是否处于受控状态,风险通报,风险回顾,决策制订人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息。,风险管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回顾,药品风险管理计划。药品风险管理计划是药品生产企业在药品上市后为更好地发挥药品疗效、控制用药人群的风险并使之最小化而制定的计划。药品风险管理计划是药品生产企业开展药品风险管理的重要文件。 药品风险管理计划包括品种的风险梳理、启动风险最小化行动计划必要性评估、制定风险最小化行动计划、风险最小化行动计划的后效评估、风险管理计

38、划的其他要求五部分。,药品风险管理计划,企业通过对资料的系统梳理和综合评价，总结出上市药品的突出安全性问题，包括药品的已知重大风险和潜在重大风险，以及相应的高危人群。 其中哪些是已知风险，哪些是潜在风险，哪些风险需要进一步研究，这些风险是否存在高危人群。,品种的风险梳理,风险识别是风险管理的前提。依靠相关初始信息， 对已知风险或潜在风险进行判断、归类和鉴定的过程,风险评估是风险管理的基础。是对风险的性质、特点、频度和严重程度进行分析。 确定风险可接受性： 可接受风险-可不必主动采取风险干预措施； 合理风险-通过实施风险控制措施，风险可得以降低，效益超过风险，达到靠近可接受水平； 不可接受风险，

39、指风险可能导致的伤害严重，必须采取有效干预措施，以规避风险,风险评估,实施风险评估就像。,最薄弱的环节不再是问题。,启动风险最小化行动计划必要性评估是在中药注射剂风险梳理的基础上，评估每一个突出安全性问题是否有必要实施风险最小化措施。 风险最小化行动计划是药品生产企业针对药品的突出安全性问题而制定的、以实现药品风险最小化为目的的工作计划。风险最小化行动计划是药品风险管理计划中的核心内容。,风险最小化行动计划必要性评估,基于风险梳理总结出来的突出安全性问题，企业应当逐一评判药品标准、药品说明书和标签的相关内容是否已经足以控制某一具体突出安全性问题，是否有必要实施其他风险最小化措施。如果企业认为某

40、一突出安全性问题不需要采取风险最小化措施，需要有充分的证据支持。 对于潜在风险与高危人群，企业在开展启动风险最小化行动计划必要性评估的同时，需要制定进一步的主动监测和研究方案。,风险最小化行动计划必要性评估,中药注射剂生产企业在启动风险最小化行动计划必要性评估的基础上，针对产品的每一个突出安全性问题，制定降低药品风险，并使风险最小化的工作计划。风险最小化措施包括对药品标准、药品说明书和标签的修订，向社会发布药品安全性警示信息，对医生、药师、护士和患者等相关人员进行宣传教育培训，采取限制药品使用等措施。,制定风险最小化行动计划,企业在制定风险最小化行动计划时，应当针对每一个突出安全性问题的风险最

41、小化措施，制定评估计划，并在风险最小化行动计划实施一段时间后，进行后效评估。 风险最小化措施后效评估计划应当根据品种以及风险的具体情况而定，主要为考察是否实现了药品风险最小化行动的目标。,后效评估,第十条 企业应当采用前瞻或回顾的方式，对药品流通过程中的质量风险进行评估、控制、沟通和审核。 【释义】本条明确质量风险控制的方式和内容。对质量风险的性质、等级进行评估，对确定的质量风险要采取措施进行控制；对存在的质量风险，要在企业内部或外部进行协调和处理；对质量风险的控制效果要进行评价和改进。,质量风险随质量管理体系、经营范围、经营方式等的变化而变化，所以对质量风险的识别应该是持续的。,回顾方式 就

42、是以已将或可能出现的质量风险为结果，通过回溯过去的研究方式。,前瞻性研究注重对风险因素的牵连性、影响性、可发展性的把握，是对风险因素的本质（潜在性）的挖掘。,例如，药品经营企业可以通过对当地天气状况进行预先分析，结合季节温湿度的变化，对所经营药品质量状况可能产生的影响进行判断，从而确定在不同的季节合理调节仓库温湿度，选择药品运输过程中适宜的包装材料等，保证经营药品的质量稳定可靠。,回顾的方式是一种由“果”至“因”的研究方式。,例如，当药品经营企业发现某一阶段药品持续发生质量问题，通过研究发现，是由于仓库温湿度的控制系统出现问题，不稳定的温湿度影响到药品质量，企业应该加强对仓库温湿度设备的验证，

43、确保温湿度控制处于可控状态，保障药品质量。,企业应围绕总体经营目标，在企业管理的各个环节和经营过程中执行风险管理基本流程；培育良好的风险管理文化； 建立健全全面风险管理体系(风险管理策略、风险理财措施、风险管理的组织职能体系、风险管理信息系统、内部控制系统) 为实现风险管理的总体目标，提供合理保证的过程和方法 企业应当能够对识别的风险结果进行评估，以确定需要采取的措施。这些措施应在企业内部和相关范围内充分的沟通，以确保相关人员充分了解其职责范围内可能涉及的质量风险的职责、责任、后果和所采取的控制措施。 在风险防范中，应当首先采取纠正措施，防止风险产生，随后应当采取预防措施，切实消除潜在的隐患或

44、缺陷。,药品使用管理,药品不良反应监测管理 弥补上市批准时对于风险 /效益比可接受性认识的不足 药品上市后再评价管理 在风险事件发生时，纠集目前可以获得的信息，评价风险的性质（对质量均一性风险/ 效益比可接受性的影响）,药品不良反应监测是上市后再评价重要的组成部分,126,药物警戒,药物警戒,FDA药物安全公告,限制含对乙酰氨基酚处方药的单位剂量不超过325毫克 事件：FDA告知医疗保健专业人士，称已要求制药企业限制含对乙酰氨基酚处方药（主要是对乙酰氨基酚和阿片类镇痛药的复方制剂）的规格，即单位剂量（每片、每粒或其他剂量单位）的含量不超过325毫克，以保证患者的用药安全。FDA希望通过这项措施

45、来降低对乙酰氨基酚发生严重肝损伤和过敏反应的发生风险。同时，将在含对乙酰氨基酚处方药的包装标签上增加黑框警告，以强调可能发生的严重肝损伤，以及增加警示信息以强调可能发生的过敏反应，如面部、口腔、咽喉肿胀，呼吸困难，瘙痒，皮疹。,FDA药物安全公告,背景：对乙酰氨基酚，无论作为处方药还是非处方药均是广泛使用、作用明确的解热镇痛药，也是美国使用最普遍的药物之一。比如，处方药中的维柯丁(Vicodin, Lortab)是对乙酰氨基酚和氢可酮的复方制剂；泰勒宁(Tylox, Percocet)是对乙酰氨基酚和羟考酮的复方制剂。 而含对乙酰氨基酚的非处方药产品（如泰诺）不受此次要求的影响。此前已要求含对

46、乙酰氨基酚的非处方药产品在包装标签中加入可能导致肝损伤的警示信息。FDA将针对非处方药产品继续开展评价，以降低非处方药中的对乙酰氨基酚导致的肝损伤发生风险。为避免造成药品短缺，所以上述规定将在未来3年内逐渐实施。,FDA药物安全公告,建议：提示医疗保健专业人士应建议患者不要超量服用对乙酰氨基酚（每日最大剂量4克），而且服用含对乙酰氨基酚药物同时不要饮酒。 希望医疗保健专业人士告知患者服用止痛复方制剂不会造成紧迫危险，患者应继续遵从医嘱用药。,药物警戒,FDA药物安全沟通信息,资料2： FDA药物安全沟通信息 2011年1月13日发布 限制处方药中对乙酰氨基酚剂量不超过325毫克；增加黑框警告强

47、调对乙酰氨基酚处方药可能会导致严重肝功能衰竭。,FDA药物安全沟通信息-给患者,给患者的补充信息 1、所有的药物都是有一定的风险，但含有对乙酰氨基酚的药物在医生指导下正确使用时是安全且有效的。 2、在没有医生指导下，患者不可擅自停止使用镇痛类复方制剂。 3、在使用含有对乙酰氨基酚成份的药品时（包括处方药和非处方药）应仔细阅读药品说明书，并咨询药师。,FDA药物安全沟通信息-给患者,4、不要同时服用两种及以上含有对乙酰氨基酚成份的药物。 5、应按医嘱服用含对乙酰氨基酚的药物，注意不能超量使用。服用含对乙酰氨基酚药物时，不要饮酒。 6、如果有下列情况，请立即停止用药并咨询医生：没有遵从医嘱过量服用

48、对乙酰氨基酚；发生过敏反应，如面部、口腔、咽喉肿胀，呼吸困难，瘙痒，皮疹。 7、如发生不良反应，请通过页面下方的联系方式报告给FDA不良反应监测系统。,FDA药物安全沟通信息-给医疗专业保健人士,给医疗保健专业人士的补充信息： 对乙酰氨基酚每单位剂量（每片、每粒或其他剂量单位）的规格限定在不超过325毫克。这一决定不影响对乙酰氨基酚的现有用法用量，如每日服用的片（粒或其他单位）数或给药间隔。比如，某药品含500毫克对乙酰氨基酚和阿片类药物，原用法用量时每次1-2片（粒或其他单位），每4-6小时一次。规格降低到325毫克后，用法用量不发生改变，但却可以降低对乙酰氨基酚的日用剂量。,FDA药物安全

49、沟通信息-给医疗保健专业人士,给医疗保健专业人士的补充信息： 1、患者每日服用对乙酰氨基酚的最大剂量为4克。 2、有报道对乙酰氨基酚可导致严重肝损伤，包括急性肝衰竭、肝移植和死亡。 3、教育患者在使用含有对乙酰氨基酚成份的药品（包括处方药和非处方药）时应仔细阅读药品说明书，避免同时服用多种含对乙酰氨基酚的药物。,FDA药物安全沟通信息-给医疗保健专业人士,4、告知患者服用含对乙酰氨基酚的药物时不要饮酒。 5、使用含对乙酰氨基酚药物，罕见过敏反应和超敏反应。 6、建议患者发生下列情况时应立即停药并咨询医生：没有遵从医嘱过量服用对乙酰氨基酚；发生过敏反应，如面部、口腔、咽喉肿胀，呼吸困难，瘙痒，皮疹。 7、如发生不良反应，请通过页面下方的联系方式上报FDA不良反应监测系统。,FDA药物警戒,FDA药物警戒,FDA药物警戒,FDA药物警戒,FDA药物警戒,FDA药物警戒,风险交流,风险交流,风险交