药物的杂质检查.ppt

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1、1,药物的杂质检查,第三章,2,什么是药物中的杂质？,无治疗作用 影响药物疗效和稳定性 对人体有害,氯化物、硫酸盐,水分、 pH值,砷盐、重金属,3,第一节 药物中杂质的来源及其种类,一、药物的纯度要求,指药物纯净程度，反映了药 物质量的优劣，含有杂质是影响 药物纯度的主要因素。,4,对药物质量的评价 ： 三效：高效、长效、速效; 三小：毒性、用量、副作用小。,5,药物的纯度 通常可以从 （）药物的结构 （）外观性状 （）理化常数 （）杂质检查 （）含量测定 等方面作为一个有联系的整体来表明和评定药物的纯度。所以在药物的质量标准中就规定药物的纯度要求。,6,但是杂质多了： ）药物的理化常数变化

2、 ）外观性状变化 ）稳定性下降 ）含量下降、活性下降 ）毒副作用上升,7,二、药物中杂质的来源,（一）生产过程中引入,1. 原料、中间体、副产物、 水解产物； 植物药提取中 结构相近的成分,8,例 葡萄糖中糊精； 肾上腺素中酮体； 阿司匹林中水杨酸； 盐酸普鲁卡因的水解产物,9,3. 生产设备、工具、器皿等,2. 生产中所用试剂、溶剂、催化剂等,例 甾体激素中甲醇、丙酮； 酸、碱提取 时加入的酸性溶剂或碱性溶剂,例 不耐酸碱的金属设备；含 Fe3、Pb2、As3等金属离子的器皿、管道等,10,（二）贮存过程中引入,药物的水解、氧化、分解、 异构化、晶形转化、聚合；贮存 不当等,11,易发生水解

3、反应的结构,酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等,+,OH-,12,易发生氧化反应的结构,醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等,13,贮存不当 湿度（水解、吸潮、霉变） 温度（分解） 光照（裂解） 包装破损（微生物污染）,14,（一）一般杂质 分布广泛，多数药物都有,三、杂质的分类,例 氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、 砷盐、水分、易炭化物、炽灼残渣、 酸、碱等,（检查方法收载于药典附录）,15,（二）特殊杂质,某一个或某一类药物在生产 或贮藏过程中引入的具有其特征 的杂质,如 阿司匹林中的游离水杨酸 麻醉乙醚中过氧化物,（检查方法收载在药典正文项下）,16,按结构分类：无机杂质、有机杂质,按性质分类

4、：信号杂质、毒性杂质,17,无机杂质 有氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、重金属等。 有机杂质 如有机药物中引入的原料、中间体、副产物、分解产物、异构体和残留溶剂等。 信号杂质 如氯化物、硫酸盐等本身一般无害，但其含量的多少可以反映出药物的纯度水平，如含量过多，表明药物的纯度差。 毒性杂质 如重金属、砷盐、氰化物等，对人体有毒害，应严格控制，以保证用药的安全。,18,例1 在药物生产过程中引入杂质的途径为 A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生中间体或副产物分离不净造成 C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶 等造成 D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于

5、操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引 入的杂质,19,例2. 药物及其制剂的成分中不属于杂 质范畴的是 A. 药物中的残留溶剂 B. 药物中的多晶型 C. 药物合成中的副产物 D. 阿司匹林中的游离水杨酸 E. 维生素AD胶丸中的植物油,20,有关杂质检查的说明,药典中各药品项下规定的杂质检查项目，是指该药品按既定工艺进行生产和正常贮藏过程可能产生并需控制的杂质。 药典中未规定检查的杂质，是在正常生产和贮藏过程中不可能引入，或虽可引入，但杂质含量甚微，对人体无不良影响，也不影响药物质量的杂质。,21,有的药物根据临床使用情况，对某些杂质的限量要求较宽，现有产品已能达到，无提高标准或检查该项杂质

6、的必要。 有的药物中可能含有某种杂质，但从生产实践到检验方法，对其认识尚不够，有待积累资料，也可暂缓订入检查项下。,22,四、药物的杂质检查方法,（一）没有必要把药物中的杂质完全除去从杂质的来源考虑，完全除去药物中的杂质，即不可能也没有必要。 （二）药物中杂质允许最大限度的原则： 在不影响药物的疗效和不发生毒性的前提下，允许药物中存在有一定量的杂质。这一允许量被称为杂质的限量。,23,杂质限量 指药物中所含杂质的最大容许量。 药物中杂质的检查多数采用限量检查（limit test ），该检查不要求测定杂质的含量，而只检查其是否超过限量。 由于以上的原因， 因此，药物的杂质 检查又称纯度检查，限

7、度（限量）检查。,24,如何进行限量检查？,取一定量（限量）被检杂质的对照品溶液与一定量供试品溶液在相同条件下处理后，比较反应结果（比色或比浊），从而判断供试品中所含杂质是否符合限量规定。 进行限量检查时，须注意平行原则。,25,对照法（限量检查法） 灵敏度法 比较法,26,（一）杂质检查方法,1. 对照法 限量检查法,只要药物中杂质含量不超 过一定的限量，不致对人体有 害，不会影响药物的稳定性和 疗效，就可供药用,27,方法 供试品溶液与对照液在相同条 件下反应，比较结果，确认杂 质是否超过规定 特点 需要对照品 不必知道杂质含量,28,例 碘化钾 Ch.P（2010） 【检查】硫酸盐 取本

8、品0.50g，依法检查（附录 B），与标准硫酸钾溶液2.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.04%）。,29,2. 灵敏度法,系指在供试品溶液中加入试剂，在一定条件下反应，观察有无正反应出现。 特点 不需对照品 不必知道杂质含量,30,例 纯化水 Ch.P（2010） 【检查】氯化物、硫酸盐和钙盐 取本品，分置3支试管中，每管各50ml，第一管中加硝酸 5滴与硝酸银试液1ml，第二管中加氯化钡试液2ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生 浑浊。,31,3. 比较法,测定杂质含量，与药品标准的 规定值比较。 特点 不需对照品 可知杂质含量,32,例 利巴韦林 Ch.P（2010） 【检查

9、】酸度 取本品0.5g，加水25ml溶解 后，依法测定（附录 H），pH值应为4.06.5。 吸光度 取本品1.0g，加水25ml溶解后，照分光光度法（附录 A），在430nm的波长处测定吸光度，不得大于0.02。,33,1. 杂质限量 药物中允许存在杂质的最大量,2. 限量检查法 不要求准确测定杂质含量， 只检查杂质是否超过规定限量,（二）杂质的限量检查,34,杂质限量,35,3. 杂质限量的表示方法,%,ppm,百分之几,百万分之几,例 0.01%,例 1ppm,36,药物的限量检查的方法：比色法或比浊法,A、取一定量供试品依法处理 - 结果 （产生色或浑浊）,B、取一定量与 被检杂质相同

10、 同上处理 的纯物质或其他对照品标准液 结果 （色或浑浊 ）,然后比较A和B：,当 A B 时：本项不合格。,当 A B 时： 本项合格。,当 A = B 时： 重做。,37,4. 杂质限量的计算方法,V,C,W或S,L,38,39,计算 对乙酰胺基酚 ChP（2010） 【检查】氯化物 取本品2.0g，加水100 ml，加热溶解后，冷却，滤过，取滤液25ml，依法检查（附录 A），与标准氯化钠溶液5.0 ml制成的对照液比较，不得更浓。问氯化物限量为多少？（每1ml相当于10g的Cl）,5.0,2.0,100%,40,计算 葡萄糖 ChP（2010） 【检查】重金属 取本品4.0g，加水23

11、ml 溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，依法 检查（附录 H 第一法），含重金属不得过百 万分之五。问应取标准铅溶液多少ml（每1ml相 当于10g的Pb）？,V,4.0,106,41,计算 溴化钠 ChP（2010） 【检查】砷盐 取本品，加水23ml溶解后, 加盐酸5ml，依法检查（附录 J 第一法），与 标准砷溶液（每1ml相当于1g的As） 2.0ml制成 的对照液比较，含砷量不得过0.0004%。问应取 供试品多少克？,42,计算 磷酸可待因 ChP（2010） 【检查】吗啡 取本品0.1g，加盐酸溶液 （91000）5ml使溶解，加亚硝酸钠试液2ml，放置15分钟，加氨试

12、液3ml，与吗啡溶液 取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液（91000）使溶解 成100ml 5.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深。问其限量是多少？,43,例3. 检查维生素C中的重金属时, 若取样量为1.0g，要求含重金属不得 过百万分之十，问应吸取标准铅溶液 （每1ml=0.01mg的Pb）多少ml？ A. 0.2ml B. 0.4ml C. 2ml D. 1ml E. 20ml,44,例4. 检查某药物中的砷盐，取标准砷溶 液2ml（每1ml相当于1g的As）制 备标准砷斑，砷盐限量为0.0001， 应取供试品的量为 A. 0.20g B. 2.0g C. 0.020g D. 1.

13、0g E. 0.10g,45,例5. 药物纯度合格是指 A. 含量符合药典的规定 B. 符合分析纯的规定 C. 绝对不存在杂质 D. 对病人无害 E. 不超过该药物杂质限量的 规定,46,例6. 检查某药品杂质限量时，称取供 试品W（g），量取待检杂质的标准溶液体 积为V（ml），浓度为C（g/ml），则该药 品的杂质限量是 A. W/(C V) 100% B. C V W 100% C. V C / W 100% D. C W/ V 100% E. V W/ C 100%,47,例7. 杂质限量常用的表示方法有 A. mol/L B. M C. 百分之几 D. 百万分之几 E. ng,48,

14、例8. 称取柠檬酸钠2.0g，加水溶解，加稀醋酸10 ml与水适当使成25ml，依规定方法检查重 金属，与1.0ml标准铅溶液（10g/ml）用同 法制成的对照液比较，不得更深。重金属限 量应为 A. 2ppm B. 4ppm C. 5ppm D. 百万分之三 E. 百万分之十,49,例9. 药物杂质的来源与哪项无关 A. 原料不纯 B. 反应副产物 C. 贮存时间过长 D. 贮存保管不妥 E. 以上都不对,50,第二节 一般杂质的检查方法,对照法（限量检查法）,51,一、氯化物检查法,C V,W,（一）原理,52,原 理 利用氯化物在硝酸酸性溶液中与硝酸银试液作用，生成氯化银的白色浑浊液，与

15、一定量标准氯化钠溶液在相同条件下生成的氯化银浑浊液比较，以判断供试品中的氯化物是否超过了限量。,53,操作方法,取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml，再加稀硝酸10ml；置50ml纳氏比色管中，加水使成约40ml，摇匀，即得供试溶液。另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液，置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水使成40ml，摇匀，即得对照溶液。于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液1.0ml，用水稀释至50ml，摇匀，在暗处放置5分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得。 氯化物 取本品0.60g，依法检查（附录A），与标准氯化钠溶液6.0ml制成的对照液比

16、较，不得更浓（0.010%）。,54,内消色法 取两份供试品溶液，于其中一份中先加入硝酸银试液，如显浑浊，可反复滤过，至滤液澄清，即得无氯化物杂质又具有相同颜色的澄清溶液，再加入规定量的标准氯化钠溶液与水适量，作为对照溶液；另一份中加入硝酸银试液1.0ml与水适量使成50ml，作为供试溶液，再依法检查。 外消色法 对某些带有颜色的药物，可根据其化学性 质设计排除干扰的方法。,55,例 氯噻酮 Ch.P（2010） 【检查】氯化物 取本品0.50g，加水50ml，振摇5分钟，滤过，取滤液20ml，依法检查（附录 A），与标准氯化钠溶液7.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.035）。,56,（

17、二）讨论,1. 标准溶液 NaCl 浓度 10gCl/ml,适宜检测范围 0.050.08mg/50ml,（所显浑浊梯度明显）,57,2. 酸性条件,d.HNO3,50ml溶液中含稀硝酸10ml为宜,如 Ag2CO3、Ag3PO4和Ag2O,（3）避免弱酸银盐的形成,（2）产生较好的白色乳浊,（4）,（1）加速AgCl白形成,58,3. 沉淀剂,AgNO3,4. 避光、暗处放置5min后比浊,因AgCl 见光易分解,59,2. 供试液若有色,1. 供试液未加沉淀剂前若有混浊, 需先过滤除去,内消色法,外消色法,（四）供试品处理,60,例 枸橼酸铁铵 Ch.P（2010） 【检查】氯化物 取本品

18、0.50g，加水50ml溶解后，分取溶液10ml，加硝酸4ml，煮沸1分钟，放冷，分成2 等份：1份中加硝酸银试液1.0ml，摇匀，放置10分钟，反复滤过，至滤液澄明，加水稀释使成约40ml后，加标准氯化钠溶液7.0ml，再加水适量使成50ml，摇匀，在 暗处放置5分钟，作为对照液；另1份中加水稀释使成约40ml后，加硝酸银试液1.0ml，再加水适量使成50ml， 摇匀，在暗处放置5分钟，如发生浑浊，与对照液比较，不得更浓（0.14%）。,61,外消色法,A. 加合适的试剂使供试液褪色,B. 向对照液加其他无干扰的有色溶液 使与供试液颜色一致,如 稀焦糖溶液或标准比色液,62,例 高锰酸钾 C

19、h.P（2010） 【检查】氯化物 取本品2.0g，加热水60ml 溶解后，置水浴上加热，在不断搅拌下滴加乙醇 （约8ml），使溶液完全褪色后，移入100ml量 瓶中，加水至刻度，摇匀，滤过；取滤液25ml， 依法检查（附录 A），与标准氯化钠溶液5.0 ml制成的对照液比较，不得更浓（0.010）。,63,例 枸橼酸铁铵 Ch.P（2010） 【检查】 铅盐 对照液 取标准铅溶液1.5ml，加盐酸9ml与硝酸0.5ml，再加氨试液使成碱性后，加氰化钾 试液1ml与水适量使成50ml，必要时可用稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液调色后，再加硫化钠试液5滴制成。,64,例1. 药物中氯化物杂质检查

20、，是使 该杂质在酸性溶液中与硝酸银 作用生成氯化物浑浊，所用的 稀酸是 A. 硫酸 B. 硝酸 C. 盐酸 D. 醋酸 E. 磷酸,65,例2. 药物中氯化物杂质检查的一般 意义在于 A. 它是有疗效的物质 B. 它是对药物疗效有不利影响的物质 C. 它是对人体健康有害物质 D. 可考核生产工艺中容易引入的杂质 E. 检查方法比较简便,66,例3. 氯化物检查法中，50ml供试液 中氯化物浓度（以Cl计）为 A. 1030g B. 5080g C. 80100g D. 1080g E. 10020g,67,例4. 中国药典 （2010年版） 规定，检查 氯化物杂质时，一般取用标准氯化钠 溶液（

21、10gCl/ml）58ml的原因是 A. 使检查反应完全 B. 药物中含氯化物的量均在此范围 C. 加速反应 D. 所产生的浊度梯度明显 E. 避免干扰,68,例5. 采用硝酸银试液检查氯化物时， 加入硝酸使溶液酸化的目的是 A. 加速生成氯化银浑浊反应 B. 消除某些弱酸盐的干扰 C. 消除碳酸盐干扰 D. 消除磷酸盐干扰 E. 避免氧化银沉淀生成,69,例6. 若要进行高锰酸钾中氯化物的检 查，最佳方法是 A. 加入一定量氯仿提取后测定 B. 氧瓶燃烧 C. 倍量法 D. 加入一定量乙醇 E. 以上都不对,70,例7. 下列哪些条件为药物中氯化物检 查的必要条件 A. 所用比色管需配套 B

22、. 10ml稀硝酸/50ml C. 避光放置5分钟 D. 用硝酸银标准溶液做对照 E. 在白色背景下观察,71,812 A. 内消色法 B. 外消色法 C. A和B均可 D. A和B均不可 8. 用除去杂质的供试液制备对照液 9. 使供试液与适宜试剂反应而褪色 10. 消色法 11. 用指示剂或标准比色液调色 12. 用稀焦糖调色,A,B,C,B,B,72,13. 氯化物检查原理是药物中微量氯 化物在 酸性条件下与 反应，生成 胶体微粒而显 白色混浊，与一定量标准 溶 溶液在相同条件下产生的混浊比 较，判断供试品中氯化物是否符 合限量规定。,硝酸,氯化银,氯化钠,硝酸银,73,二、硫酸盐检查法

23、,（一）原理,74,（二）讨论,1. 标准溶液 K2SO4 浓度 100gSO4/ml,适宜检测范围 0.10.5mg/50ml,75,2. 酸性条件 d.HCl,*产生最佳白色混浊,*防止弱酸盐的干扰 BaCO3、Ba3(PO4)2,50ml溶液中含稀盐酸2ml为宜,76,3. 沉淀剂,BaCl2,4. 反应温度 2530 10,（四）供试品处理,1. 供试液未加沉淀剂前有混浊,2. 供试液若有色,77,例 碘化钾 Ch.P（2010） 【检查】硫酸盐 取本品0.50g，依法检查 （附录 B），与标准硫酸钾溶液2.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.04%）。,78,例1. 药物中硫酸盐检

24、查时，所用的 标准对照液是 A. 标准氯化钡 B. 标准醋酸铅溶液 C. 标准硝酸银溶液 D. 标准硫酸钾溶液 E. 以上都不对,79,例2. 当采用比浊法检查硫酸盐杂质时， 若药物本身有颜色而干扰检查的 话，应该选用的处理方法为 A. 内消色法 B. 外消色法 C. 比色法 D. 差示比浊法 E. 差示可见分光法,80,三、铁盐检查法,（一）硫氰酸盐法（Ch.P）（ Fe3）,1. 原理,Fe(SCN)63-,Fe(SCN)63-,81,例 维生素B1 Ch.P（2010） 【检查】铁盐 取本品1.0g，加水25ml溶解后，依法检查（附录 G），与标准铁溶液2.0 ml制成的对照液比较，不得

25、更深（0.002%）。,82,2. 讨论,（1）标准溶液 硫酸铁铵 FeNH4(SO4)212H2O 浓度 10gFe/ml,适宜检测范围 0.01 0.05mg/50ml,83,（2）酸性条件 d.HCl,*中性溶液中,50ml溶液中含稀盐酸4ml为宜,*碱性溶液中,*防Cl、 、 、 干扰,*防止铁盐水解,84,B. 防止生成物见光还原或分解 褪色,（3）过硫酸铵的作用,A.,85,（4）显色剂 硫氰酸铵,B. 防止Cl-、 、 、 干扰,A. 过量，使反应向右方进行， 稳定生成物，提高灵敏度,86,3. 供试品处理,（1）若供试液与对照液颜色不一致 或生成物颜色太浅，用正丁醇 提取后分取

26、正丁醇层比色 *可加深颜色 *防Cl-、 、枸橼酸根等干扰,87,例 枸橼酸钠 Ch.P（2010） 【检查】铁盐 取本品1.0g，依法检查（附录 G），加正丁醇提取后，与标准铁溶液1.0 ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.001%）。,88,（2）Fe3+在有机物中或处于环状结构时,89,例 盐酸普鲁卡因 Ch.P（2010） 【检查】铁盐 取炽灼残渣项下遗留的残渣,加盐酸2ml，置水浴上蒸干，再加稀盐酸4ml， 微热溶解后，加水30ml与过硫酸铵50mg，依法 检查（附录 G），与标准铁溶液1.0ml制成的 对照液比较，不得更深（0.001%）。,90,（二）巯基醋酸法（BP）

27、,枸橼酸,氨水,红色,氨水,枸橼酸,红色,本法灵敏度高，但试剂贵,91,例1. 中国药典（2010年版）规定铁 盐的检查方法为 A. 硫氰酸盐法 B. 巯基醋酸法 C. 普鲁士蓝法 D. 邻二氮菲法 E. 水杨酸显色法,92,例2. 中国药典规定，硫氰酸铵法检查铁盐 时，加入过硫酸铵的目的是 A. 使药物中的Fe2+都转变为Fe3+ B. 防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色 C. 使产生的红色产物颜色更深 D. 防止干扰 E. 便于观察、比较,93,例3. 中国药典收载的铁盐检查，主要 是检查 A. Fe B. Fe2+ C. Fe3+ D. Fe2+和Fe3+ E. 以上都不对,94,例4.

28、供试液若有色或生成物红色太浅 A. 过滤后比色 B. 用正丁醇提取后取水层比色 C. 加焦糖调色 D. 用正丁醇提取后取正丁醇层比色 E. 无法检查,95,例5. 某药物（黄色）欲进行铁盐检查, 应采用下面哪种方法 A. 倍量法 B. 微孔滤膜过滤法 C. 调色法 D. 600700炽灼残渣后测定 E. 以上都不对,96,例6. 中国药典采用 法检查铁 盐，其原理为铁盐在 酸性条 件下能与 作用生成红色 可溶性 ，与一定 量标准 溶液在相同条件 下产生的颜色进行比较。,硫氰酸盐,盐酸,硫氰酸铵,硫氰酸铁配离子,硫酸铁铵,97,四、重金属检查法,重金属 系指在实验条件下能与 S2-作用显色的金属

29、杂质, 检查时以铅为代表,98,ChP（2010）共收载四法,第四法（微孔滤膜法）,第三法（硫化钠法）,第二法（炽灼残渣法）,第一法（硫代乙酰胺法）,99,第一法 （硫代乙酰胺法）,1. 原理,适用溶于水、稀酸和乙醇的药物,PbS,PbS,100,原理 硫代乙酰胺在弱酸性（pH3.5醋酸盐缓冲液）条件下水解，产生硫化氢，与微量重金属离子生成黄色到棕黑色的硫化物均匀混悬液。 CH3CSNH2+H2O CH3CONH2+H2S H2S+Pb2+ PbS+2H+,101,操作方法 取各药品项下规定量的供试品，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水适量使成25ml，加硫代乙酰胺试液2ml，放置2分钟后

30、，与标准铅溶液一定量按同法制成的对照液比较，以判断供试品中重金属离子是否超过限量。,102,干扰物的排除 微量高铁盐-可先加抗坏血酸或盐酸羟胺，使高铁离子还原为亚铁离子，再检查。 供试品为铁盐-如枸橼酸铁铵，利用Fe3+在比重1.1031.105的盐酸（盐酸9ml加水6ml）中成为HFeCl62-,用乙醚提取除去，加氨试液呈碱性，再加氰化钾掩蔽残留的微量铁盐后，加硫化钠试液检查铅盐。 供试品能生成不溶性硫化物-加入掩蔽剂（KCN）消除干扰。,103,例 盐酸可乐定 Ch.P（2010） 【检查】重金属 取本品1.0g，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水适量使溶解成25ml，依法检查（附录

31、H 第一法），含重金属不得过百万分之二十。,104,2. 讨论,（1）标准溶液 Pb(NO3)2 浓度 10gPb/ml,适宜检测范围 0.010.02mg/27ml,105,（2）酸性条件,（3）沉淀剂 硫代乙酰胺,醋酸盐缓冲液（pH3.03.5）,可使硫化物沉淀较完全,106,3. 供试品若有色,（1）内消色法,（2）外消色法,使对照液与供试液同色或消除供试液的颜色,（3）改用第四法（微孔滤膜法）,107,第二法 （炽灼残渣法）,1. 原理 样品经500600炽灼后的残 渣，经硝酸、盐酸处理后， 按第一法检查,适用于难溶于水、稀酸、乙醇和碱的有机药物、中药材、中药制剂,108,2. 炽灼温

32、度 500600,700时，多数重金属都有不同程度的损失,例 铅在700炽灼6小时，约损失68%,109,第二法：操作方法 精密称取规定量供试品置坩埚中，在电炉上缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加硫酸0.5-1.0ml，使恰湿润，用低温加热至硫酸除尽，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后，放冷，在500600（马福炉）炽灼使完全灰化（或取炽灼残渣项下遗留的残渣，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后），放冷，加盐酸2ml，置水浴上蒸干后加水15ml，微热溶解，转移入纳氏比色管，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液（PH3.5）2ml，依第一法检查。,110,例 盐酸尼卡地平 C

33、h.P（2010） 【检查】重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录 H 第二法），含重金属不得过百万分之二十。,111,第三法 （硫化钠法）,1. 原理,适用于溶于碱的药物,PbS,PbS,112,例 磺胺嘧啶 Ch.P（2010） 【检查】重金属 取本品1.0g，依法检查（附录 H 第三法），含重金属不得过百万分之十。,例 乙酰唑胺 Ch.P（2010） 【检查】重金属 取本品0.50g，依法检查（附录 H 第三法），含重金属不得过百万分之二十。,113,2. 讨论,（1）碱性条件 NaOH,（2）沉淀剂 Na2S,114,第四法 （微孔滤膜法）,1. 原理同第一法 2. 试剂量减

34、少 3. 反应时间延长,适用于含重金属量少（25g）的药物或有色溶液,115,10mm,116,NaOH,硫化钠,可溶于水, 稀酸和乙 醇的药物,不溶于水, 稀酸和乙 醇的药物,溶于碱 的药物,微量重金属 、有色溶液,0.010.02mgPb2+ /27(25)ml,25g/13ml,117,各国药典重金属检查法的比较 ChP(1995)：硫代乙酰胺试液显色。 二管：供试溶液管、对照溶液管。 USP(23)：硫化氢试液显色。 三管：供试管、对照管，监控管（相同量标准铅溶液及同法制备的供试品溶液共25ml）； 监控管呈色应深于或等于对照溶液管，若浅于对照溶液管，则供试药物中重金属可能不呈游离状态

35、或与供试药物形成配位化合物，因而未被检出。,118,BP(1993)：硫代乙酰胺试液显色。 三管：供试品管（12ml供试溶液），标准管（标准铅溶液10ml加供试溶液2ml），空白对照管（水10ml和供试溶液2ml）。 标准管与空白管比较应显棕色。在标准管中加入一定量供试溶液，可以减小或消除供试品对检查的影响，空白管则是用来检查标准管的呈色是否正常。 JP（13）：硫化钠试液显色。,119,例7. 微孔滤膜法是用来检查 A. 氯化物 B. 砷盐 C. 重金属 D. 硫化物 E. 氰化物,120,例8. 重金属检查中，加入硫代乙 酰胺时控制最佳的pH值是 A. 1.5 B. 3.5 C. 7.5

36、D. 9.5 E. 11.5,121,例9. 中国药典(2010年版)重金属检 查法中，所使用的沉淀剂是 A. 硫化氢试液 B. 硫代乙酰胺试液 C. 硫化钠试液 D. 氰化钾试液 E. 硫氰酸铵试液,122,例10. 葡萄糖中进行重金属检查时，适 宜的条件是 A. 用硫代乙酰胺为标准对照液 B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化 C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中 D. 用硫化钠为试液 E. 结果需在黑色背景下观察,123,例11. 现有一药物为磺胺嘧啶，欲进行 重金属检查，应采用中国药 典上重金属检查的哪种方法 A. 一法 B. 二法 C. 三法 D. 四法 E. 以上都不对,124,例12

37、. 下面哪些方法为中国药典收载 的重金属检查方法 A. 500600炽灼残渣后，按一法操作 B. pH33.5条件下，加入硫化氢试液 C. 碱性下，加入硫化钠试液 D. 按一法操作后再用微孔滤膜过滤后 观察色斑 E. 以上都对,125,例13. 药典中需要检查的重金属是指 A. Pb B. Hg，Cu，Bi，Fe，Pb C. 比重大于5的金属 D. 在人体中可中毒的金属 E. 能与硫代乙酰胺或硫化钠作用 生成不溶性硫化物的金属杂质,126,硫化钠,例14. 中国药典收载的重金属检查法共 有四法。一、二、四法的pH为 ，显色剂为 ； 二法需先将药物 ；三 法的pH条件为 ，显色剂 为 ；四法为

38、。,3.5,硫代乙酰胺,NaOH,微孔滤膜法,炽灼残渣,127,Ch.P（2010）共收载二法,第二法（二乙基二硫代氨基甲酸 银法） Ag-DDC法,第一法（古蔡氏法）,五、砷盐检查法,白田道夫法,128,（一）古蔡氏法,1. 原理,砷斑,砷斑,129,例 三硅酸镁 Ch.P（2010） 【检查】砷盐 取本品0.40g，加盐酸5ml与 水23ml，依法检查（附录 J 第一法），应符 合规定（0.0005%）。,130,古蔡氏法测砷瓶,溴化汞试纸,醋酸铅棉花,反应液,标准品,样品,131,标准砷斑的制备：精密量取标准砷溶液2ml，置A瓶中，加盐酸5ml与水21ml，再加碘化钾试液5ml与酸性氯化

39、亚锡试液5滴，在室温放置10分钟后，加锌粒2g，立即将装妥的导气管C密塞于A瓶上，并将A瓶置2540水浴中，反应45分钟，取出溴化汞试纸，即得。另取规定量的供试品，加水23ml溶解后，照标准砷斑制备方法操作，将供试品砷斑与标准砷斑比较，不得更深。,132,（1）标准溶液 As2O3 浓度 1gAs/ml,适宜检测浓度 0.002mg/33ml,药典规定用2ml制备标准砷斑,2. 讨论,133,例 玄明粉 Ch.P（2010） 【检查】砷盐 含砷量不得过百万分之二十。,134,（2）各种试剂的作用,A. 锌粒、盐酸,*HCl 5ml/33ml（2mol/L）,*锌粒应大小适宜（2mm） 且不含砷

40、,135,B. 碘化钾（KI）,*,* 抑制锑干扰（100gSb）,* 使 As5+ As3+,锑斑,136,C. 酸性氯化亚锡（SnCl2）,* 使 As5+ As3+,* 与锌形成锌锡齐（去极化） 使氢气均匀而连续地发生,* 抑制锑干扰（100gSb）,*,I2,137,D. 醋酸铅棉花 ( Pb(Ac) 2 ),消除锌粒及供试品中少量硫化物的干扰,干扰,硫斑,排除,PbS,138,E. 溴化汞（HgBr2）试纸,（3）反应温度 2540 45,139,3. 供试品处理,（1）供试品为S2-、 或,干扰,HgBr2,HgS Hg,or,140,（2）供试品为Fe3 氧化性,干扰 消耗还原剂

41、，氧化AsH3,排除,141,（3）具环状结构的有机物,干扰 杂质砷以共价键形式与碳 相连，无法进入水相,排除 破坏环状结构,氧瓶燃烧法 炽灼残渣法 碱熔法 酸性氧化法,142,例 葡萄糖 Ch.P（2010） 【检查】砷盐 取本品0.2g，加水5ml溶解 后，加稀硫酸5ml与溴化钾溴试液0.5ml，置水 浴上加热约20分钟，使保持稍过量的溴存在， 必要时，再补加溴化钾溴试液适量，并随时补 充蒸散的水分，放冷，加盐酸5ml与水适量使 成28ml，依法检查（附录 J 第一法），应符合规定（0.0001%）。,143,（4）含锑（500g）药物中砷盐检查,干扰,排除 改用白田道夫法,144,白田道

42、夫法,HgCl2,HgCl2,(胶态),(胶态),原理,145,例 葡萄糖酸锑钠 Ch.P（2010） 【检查】砷盐 取本品0.1g，置比色管中，加0.01%二氯化汞溶液0.3ml与盐酸9.2ml，再加氯化亚锡溶液（取氯化亚锡22.5g，加盐酸12ml，加热使溶解）0.5ml，混匀，静置30分钟后，如显色，与对照液（取每1ml中含As5g的溶液0.3ml，加0.01%二氯化汞溶液0.3ml与盐酸8.9ml ，再加氯化亚锡溶液0.5ml，混匀，静置30分钟）比较，不得更深（0.0015%）。,146,（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法,Ag（DDC）法,147,1. 原理,Ag,OH-,（胶态）,A

43、g,OH-,（胶态）,148,Ag-DDC法原理： 砷化氢与Ag(DDC)吡啶溶液作用，使Ag(DDC)中的银还原为红色胶态银，与相同条件下一定量标准砷溶液所呈色用目视比色法或在510nm处测定吸收度，进行比较。,149,例 盐酸丙卡特罗 Ch.P（2010） 【检查】砷盐 取本品1.0g，加氢氧化钙1.0g,加少量水，搅拌均匀，干燥后，先用小火炽灼使碳化，再在500600炽灼成灰白色，放冷，加盐酸8ml与水20ml溶解后，依法检查（附录 J 第二法），应符合规定（0.0002%）。,150,古蔡氏法 测砷瓶,Ag-DDC 法测砷瓶,151,2. 用有机碱吸收产生的HDDC,USP 吡啶 Ch

44、P 三乙胺,+ 6,AsH3,As,+,3,+,152,3. 特点,* 适用于含Sb500g的药物,* 既可作砷盐的限量检查，又可 用于微量砷盐的含量测定,153,次磷酸法 BP（2000）,原理,154,Zn、HCl、KI、 SnCl2、HgBr2,Zn、HCl、KI、SnCl2、Ag-DDC,SnCl2,H3PO2,砷斑,胶态银,胶态砷,游离砷,155,156,各国药典砷盐检查法小结 *ChP（1995）-古蔡法、Ag（DDC）法、 白田道夫法； *BP(1993)-古蔡法、次磷酸法 *USP（23）- Ag（DDC）法,157,例1. Ag-DDC法检查砷盐的原理为 砷化氢与Ag-DDC

45、吡啶作用，生成的是 A. 砷斑 B. 锑斑 C. 胶态砷 D. 三氧化二砷 E. 胶态银,158,例2. 古蔡氏法中，SnCl2的作用有 A. 使As5+As3+ B. 除去H2S C. 除去I2 D. 组成锌锡齐 E. 除去其他杂质,159,例:3-7所含待测杂质的适宜检测量 A. 0.002mg B. 0.010.02mg C. 0.010.05mg D. 0.050.08mg E. 0.10.5mg 3. 硫酸盐检查法中，50ml溶液中 4. 铁盐检查法中，50ml溶液中 5. 重金属检查法中，27ml溶液中 6. 古蔡氏法中，反应液中 7. 氯化物检查法中，50ml溶液中,E,C,B,A,D,160,例8. 在用古蔡法检查砷盐时，导气 管中塞入醋酸铅棉花的目的是 A. 除去I2 B. 除去AsH3 C. 除去H2S D. 除去HBr E. 除去SbH3,161,例：9-13 A. 硝酸银试液 B. 氯化钡试液 C. 硫代乙酰胺试液 D. 硫化钠试液 E. 硫氰酸铵试液 9. 药物中铁盐检查 10.