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1、侵袭性肺真菌病诊断和治疗,中南大学湘雅三医院呼吸内科 刘纯,真菌定义,单细胞或多细胞构成的一种真核细胞型微生物；组成：细胞壁、细胞膜、细胞核、核膜、核仁、 染色体。 靠寄生或腐生生存； 有性或无性繁殖；,真菌分类,真菌,霉菌,双相真菌,皮肤癣菌,酵母菌,隐球菌 毛孢子菌 念珠菌,组织胞浆菌 芽生菌 孢子丝菌 球孢子菌,镰刀菌 结合菌 曲霉,发癣菌 小孢子菌 表皮癣菌,白念珠菌 热带念珠菌 平滑念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌,黄曲霉 黑曲霉 构槽曲霉 土曲霉,真 菌 病,易混淆的概念,肺真菌病：真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管真菌性炎症或其他相关病变（寄生、过敏或毒素中毒），也可累及胸膜或
2、纵隔。 真菌性肺炎（或支气管炎）：指真菌感染而引起肺（或支气管）以炎症为主的疾病。,易混淆的概念,侵袭性肺真菌病：真菌直接侵犯（非寄生、过敏或毒素中毒）肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的临床疾病。 播散性肺真菌病：指侵袭性肺真菌病扩散和累及肺外器官，或发生真菌血症。,侵袭性肺真菌感染（IPFI）,IPFI是不包括真菌寄生和过敏性所致的支气管肺部真菌感染 引起IPFI常见真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌等。,中华医学杂志 2003；83（5）,病例来源：北京协和医院感染科病房 真菌感染总例数149人，其中134例SFI,我国真菌感染发病情况变化趋势,
3、各种念珠菌感染所占的比例,念珠菌感染为主 白念珠菌为主，呈下降趋势 非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升 曲霉感染的比例逐年上升，死亡率增加 隐球菌感染比例上升 同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染 产生对氟康唑、二性霉素B的耐药菌株，并有增加的趋势。,真菌致病菌种的变迁特点,IPFI诊 断,临床表现不典型，为基础疾病或药物治疗掩盖或混淆 合格标本获取不易 继发性感染常呈双重或复合菌感染，难以定主次 实验室检查手段有限 结果的评判困难，难以确定病原性,诊 断 困 难,侵袭性肺部真菌感染的诊断,诊断IPFI要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染和类似临床表现的肺部疾病；分为确诊
4、、临床诊断及拟诊三个级别,+,+,宿主因素,外周血中性粒细胞减少： 中性粒细胞计数0.5109/L,且持续 10 d； 体温38或36，并伴有以下情况之一： 之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（10d）； 之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗； 有侵袭性真菌感染病史； 患有艾滋病； 存在移植物抗宿主病的症状和体征； 持续应用全身类固醇激素3周以上； 有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。,临床特征,主要特征： 侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征： 早期出现胸膜下密度增高的结节实变影， 数天后病灶周围
5、可出现晕轮征， 约1015d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征； 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征： 两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。 次要特征： 肺部感染的症状和体征； (2)影像学出现新的肺部浸润影； (3)持续发热96 h，经积极的抗菌治疗无效。,胸部CT表现的演变,Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,侵入性肺曲霉病（IPA）的特征,晕轮征,实变,新月征,D 10 - 20,D 5 - 10,D 0 - 5,侵袭型肺曲菌病演变,早期胸膜下结节，伴有晕征，数天后坏死出现空气半月征,侵袭型肺曲菌病,M，40岁，AIDS病
6、史，细支气管受累：树芽征，治疗前后对比,PCP典型病例,三个月前,八月3日,八月6日,八月20日， 用磺胺10天及17、25天,女性，31岁，因面部红斑6年，反复双下肢水肿10月，咳嗽、气促5天，发热1天入院,密度高、界限相对清、支气管充气征阳性、以胸膜为基底,肺念珠菌病,Candida albicans infection in a 28-year-old man with acute myeloid leukemia and hematopoietic stem cell transplant.,Franquet T et al. Radiology 2005;236:332-337,肺隐
7、球菌感染,M，18岁，体检发现肺部病变，既往体健。WBC、ESR、CRP、HIV、血管炎三项、G试验阴性。肺穿活检证实。,肺毛霉病：实变伴中心坏死或空洞形成,Rev Iberoam Micol 2002; 19: 52-56,European Journal of Radiology 51 (2004) 130138,毛霉菌肺脓肿治疗后复查,F，40岁，咳嗽、发热1月，有多种自免疾病，服用激素，WBC、ESR、CRP升高，两性霉素B治疗后好转。,符合以下条件之一，可考虑为微生物学诊断依据 气管吸引物或合格痰镜检见菌丝，且培养2次同样真菌 BALF镜检见菌丝，培养出同样真菌。 BALF或合格痰镜
8、检发现新生隐球菌。 血、胸水等无菌体液镜检、细胞学和培养检出真菌,微生物学检查（1）,符合以下条件之一，可考虑为微生物学诊断依据 乳胶凝集法隐球菌荚膜多糖抗原阳性 血清1,3-D葡聚糖抗原检测（G试验）阳性 血清半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）连续2次阳性。,微生物学检查（2）,霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学法检出菌丝或球形体，并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性。 酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学法检出酵母菌和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。 肺组织标本、痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。
9、,组织病理学（确诊）,诊断IPFI的三个级别,确 诊,至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征和下列1项组织病理学或微生物学依据 1. 霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学法检出菌丝或球形体，并发现伴有相应的肺 组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性。 2. 酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学法检出酵母菌和（或）假菌丝。肺组织 标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。 3. 肺组织标本、痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。,临 床 诊 断,至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征 和1项微生物学检查依据（无组织学依据）,拟 诊,至少
10、符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征,注：原发性者可无宿主因素，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）,诊断IPFI的三个级别,侵袭性真菌感染(IFI)的治疗药物,抗真菌药作用机制,两性霉素B,抗菌谱广：念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、酵母菌、皮炎 芽生菌、球孢子菌属等有效； 部分土曲霉天然耐药； 皮肤和毛发癣菌通常耐药。 作用强， 耐药相对较低，是侵袭性真菌感染的标准治疗药物,药代动力学特点,几乎不被肠道吸收，肌内注射吸收不规则，静脉给药较为理想。 药物分布：药物组织浓度最高者为肾，其余依次递减为肝、脾、肾上腺、肺、甲状腺、心、骨骼肌、胰腺、脑和骨 在胸水、腹水和滑膜液中药物浓度
11、为同期血药浓度的1/2。,38,两性霉素B-不良反应 肾脏 低钾血症 恶性高热、寒战头痛等 胃肠道 肝脏 血液系统 心血管系统 神经系统 过敏性休克、皮疹等变态反应偶有发生 注射部位可发生血栓性静脉炎，外用可有局部刺激,39,两性霉素B用药须知 当血尿素氮和肌酐值升高具有临床意义时，要考虑停药或减少剂量。 当一个疗程的总剂量大于5g时可引起永久性的肾功能损害。,肝肾功能不全患者,肝功能不全患者慎用，严重肝病患者禁用 肾功能不全时的剂量调整：,两性霉素B用药须知,5%GS溶解，避光输注，输注时间6-8h 避免与其他肾毒性药物合用 与洋地黄类药物合用时警惕洋地黄毒性反应, 用药前给予小剂量（2至5
12、mg）肾上腺皮质激素以减轻反应 静脉滴注时可在液体加入肝素或间隔1至2日给药一次，以减少局部血栓性静脉炎的发生；同时应避免药液外漏导致局部刺激。,两性霉素B剂型改进,两性霉素B脂质体L-AmB 两性霉素B脂质复合物ABLC 两性霉素B胶体分散体ABCD 适应症： （1）IFI的经验及确诊治疗。 （2）无法耐受两性霉素的患者。 （3）肾功能严重损害不能使用两性霉素B常规制剂的患者。,三唑类药物,伊曲康唑,对接 合菌 有效,三唑类药物抗菌活性比较,三唑类药物药代动力学比较,棘白菌素类,2001年FDA批准,2005年FDA批准,2006年FDA批准,棘白菌素类指南推荐,棘白菌素类抗菌谱,对念珠菌、
13、曲霉菌表现出良好抗菌活性，对新型隐 球菌无效，对接合菌无效。,棘白菌素类药物不良反应,相对安全，不良反应较轻微 1、静脉炎 最常见不良反应（10%） 2、中枢神经系统 可见头晕、头痛（10%） 3、代谢/内分泌 可见低钾、低钙、低镁 4、呼吸系统 有罕见肺水肿、肺栓塞的报道 5、胃肠道 6、肝脏 7、皮疹等,棘白菌素类用药须知,脑脊液和尿液中没有药物 卡泊芬净与环孢素合用时，卡泊芬净药物浓度升高，曲线下面积增加约35% 卡泊芬净与他克莫司合用时，卡泊芬净血药浓度下降26% 与卡马西平、地塞米松、奈非那韦、苯妥英、利福平合用时，增加卡泊芬净维持剂量至70mg/d,5-氟胞嘧啶,抗菌谱 对念珠菌、
14、球拟酵母菌、隐球菌及地丝菌具有较高的抗菌活性，对部分曲菌、着色真菌、芽生菌、分枝芽孢菌等也有一定抗菌活性。对其它真菌和细菌作用较差。 阻断核酸合成，低浓度抑菌，高浓度杀菌。 单用易耐药，通常与其他药物联合使用。与两性霉素B具有协同作用。,5-氟胞嘧啶不良反应,骨髓抑制 白细胞或血小板减少 肝损害 AST、ALT升高 肾损害 胃肠道反应 恶心、呕吐等 中枢神经系统 可见一过性神经、精神异常,联合用药,优点： 1、机制和靶位不同药物，可能有协同相加效应。 2、抗真菌谱不同药物联合，产生更广的抗菌谱。 3、减少产生继发耐药的机制。 4、减少毒性较大药物剂量，降低药物不良反应发 生率。,临床处理程序与
15、策略,IPFI的临床处理程序,原发性IPFI:多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗（确诊治疗）。 继发性IPFI:多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗）或临床诊断治疗。根据危险因素、病情严重程度与缓急推荐处理程序见图1。,IPFI的临床处理程序,临床诊断治疗,拟诊治疗,靶向预防,一般预防,确诊治疗,IPFI防治策略,常见的IPFI,支气管-肺念珠菌病 侵袭性肺曲霉病 肺隐球菌病 肺毛霉病 肺孢子菌肺炎,支气管-肺念珠菌病,非白念增多
16、，在免疫低下者中尤明显。 非白念珠菌对氟康唑的耐药率有上升趋势。 各种念珠菌感染的推荐治疗用药参见表2。 疗程视治疗反应而定，要求肺部病灶基本吸收方能停药。 重症联合用药：氟康唑+两性霉素B，卡泊芬净+氟康唑 ，两性霉素B+5-氟胞嘧啶。,常见念珠菌体外敏感性评估,S=敏感 S-DD=剂量依赖敏感 I=中介 R=耐药,念珠菌高危因素 相应临床表现 痰培养白念 血培养白念,可以确诊念珠菌肺炎并念珠菌血症,使用广谱抗生素 使用中心静脉导管,疑诊,血流感染表现,不典型的临床表现往往是念珠菌感染的典型表现,2008美国感染性疾病学会： 侵袭性肺曲霉病的治疗建议,热病桑福德抗微生物治疗指南（38版）,隐
17、球菌病-免疫健全者,无症状，仅有呼吸道定植：不需治疗（AII） 存在肺部隐球菌病，同时存在播散的风险、神经系统症状或血清隐球菌抗原阳性：腰穿检查！（AI） 仅有肺部隐球菌病：初始氟康唑400mg/d，临床改善后减量至200mg/d，总疗程6月（AII）；或伊曲康唑400mg/d*6月（BII） 肺部大块型病变或对药物治疗耐药：手术切除（CIII）,隐球菌病-免疫缺陷/健全者播散性或CNS病变,两性霉素B 0.7-1.0mg/(kgd)联合氟胞嘧啶100mg/(kgd)治疗2周，其后予氟康唑或伊曲康唑（400mg/d）治疗8-10周（A），维持治疗612月 颅内压增高患者，若CT或磁共振成像（M
18、RI）未发现明确的脑实质占位，建议行脑脊液引流（A），亦可行反复腰椎穿刺、腰椎引流、脑室腹腔分流、临时性侧脑室造瘘及甘露醇治疗（A）,肺毛霉菌病,推荐两性霉素B脂质体3-4mg/kg/d静滴 泊沙康唑 200mg po tid 两性霉素B脂质体联合泊沙康唑 累及皮肤、鼻窦、眼眶、颅脑者可考虑手术切除病灶、清除坏死，降低真菌负荷,肺孢子菌病,复方新诺明 （SMZ 18.75-25mg/kg，TMP 3.75-5mg/kg Q6H 2-3周） 磺胺过敏者：伯氯喹 30mg /d + 克林霉素600mg tid 或喷他脒 4mg/kg igtt qd 重症可联合棘白类 中重度和伴有低氧血症者可激素辅助,抗真菌感染防治策略,Wison LS, et al. Value in Health. 2005; 5: 26-34,谢 谢！,