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1、胆汁淤积性肝病治疗专家共识解读,胆汁淤积性肝病是一组以胆汁淤积为主要表现的疾病,胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识,遵照循证医学的原则编写，给出证据的循证医学等级。 共识可作为当前胆汁淤积性肝病治疗的参考 应在规范化基础上进行个体化治疗 随着相关临床证据的不断积累，专家委员会将对共识内容进行更新,胆汁淤积性肝病相关定义,胆汁淤积性肝病是一组以胆汁淤积为主要表现的疾病，包括PBC、PSC、PBC-AIH重叠综合症、ICP与药物性胆汁淤积性肝病等。 胆汁淤积是是胆汁形成、分泌、排泄异常的病理生理过程。可分为肝内、肝外胆汁淤积；肝细胞性与胆管性胆汁淤积。 胆汁淤积的生化学标准：AKP1.5ULN 并且
2、GT 3ULN。 胆汁淤积持续超过6个月称为慢性胆汁淤积。,胆总管,右肝管,肝段胆管,区胆管,间隔胆管,小叶间胆管,胆小管,肝细胞,Hering 管,胆汁形成与胆汁淤积发生机制,胆汁组分摄取异常：如转运蛋白异常。,肝实质病变导致胆汁成分转化异常,胆汁排泌异常，如ATP酶功能异常等,胆汁流异常，如细胞骨架异常等,胆管损伤，如PBC等,各种因素导致胆管梗阻,慢性肝病伴肝内胆汁淤积(IHC)发生率,Bortolini M et al. Drug Invest 1992; 4:83-89;,肝内胆汁淤积的 诊断流程,确定存在胆汁淤积,疾病诊断,肝内胆汁淤积的 诊断流程,查找病因，排除肝外胆汁淤积,疾病
3、诊断,肝内胆汁淤积的 诊断流程,完善相关检查，如自身抗体及病毒性肝炎指标等进一步查找病因,疾病诊断,肝内胆汁淤积的 诊断流程,根据患者情况选择，进一步排查胆汁淤积的病因，如AMA阴性PBC，SC,疾病诊断,肝内胆汁淤积的 诊断流程,进一步病因诊断，如PSC与IAC、继发性SC鉴别等,疾病诊断,常见胆汁淤积性肝病的治疗,原发性胆汁性肝硬化（PBC） PBC-AIH重叠综合征 原发性硬化性胆管炎（PSC） 妊娠期肝内胆汁淤积 （ICP) 药物性胆汁淤积性肝病 病毒性肝炎导致胆汁淤积 酒精性肝病导致胆汁淤积,胆汁淤积性肝病的治疗,熊去氧胆酸（UDCA） 激素和免疫抑制剂 S-腺苷-L-蛋氨酸 ERC
4、P和内镜下治疗 肝移植 血液净化治疗 其他,SAMe,是存在于人体组织的一种生理活性分子，可用于妊娠期患者。 作用机制： 1. 甲基供体促进膜磷脂甲基化，增加膜流动性并 增 加Na+-K+ATP酶活性，加快胆酸的转运； 2. 转硫基作用，增加谷胱甘肽和半胱氨酸，增加 肝细胞的解毒作用抗自由基作用,进 口 药 品 许 可 证 号： X20040385 (500mg 片剂) X20040384 (500mg 针剂),腺苷蛋氨酸思美泰,思美泰针剂500mg/支,5支/盒 思美泰片剂500mg/片,10片/盒,思美泰(丁二磺酸腺苷蛋氨酸),思美泰作用机理,腺苷蛋氨酸,腺苷同型半胱氨酸,谷胱甘肽,硫酸盐
5、,同型半胱氨酸,牛磺酸,半胱氨酸,CH3,抗氧化,胆汁酸的摄取,胆汁分泌,胆汁分泌,通过生成磷脂酰胆碱和甲基化磷脂等，改善细胞膜的流动性 保护细胞骨架和毛细胆管膜周围的肌动蛋白 参与生成谷胱甘肽，促进肝细胞摄取胆汁酸、促进胆汁分泌,妊娠肝内胆汁淤积症(ICP),ICP的诊断,ICP的诊断依据 妊娠期的瘙痒；血清ALT升高，血清BA明显升高；排除其他导致肝功能异常或瘙痒的疾病。分娩后肝功能恢复正常有助于ICP的诊断； 常见需排除的疾病包括PBC、PSC、慢性丙型肝炎，这些疾病在妊娠后期也可出现瘙痒。,ICP管理推荐意见,ICP增加患者自发性与医源性流产的发生率，应加强胎儿的监护与防护； SAMe
6、唯一被SFDA批准用于ICP治疗。 UDCA用于妊娠中晚期有症状的患者，可减轻瘙痒症状与肝功能指标, 但无足够证据表明可以减少胎儿的并发症；,思美泰治疗妊娠肝内胆汁淤积观察,80例单胎妊娠ICP患者, 分为观察组(孕期平均为30周)和对照组 (孕期平均为31周) 治疗方案: 观察组：静脉滴注思美泰1000mg/天； 对照组：VitC+辅酶A +ATP静脉滴注，疗程为10天 观察指标： 肝功能生化指标血清胆红素、ALT、ALP 等 瘙痒症状评分 妊娠周数、分娩方式、胎儿窒息率,王芳 中国妇产科临床杂志 2006； 7 (2) 139-140,结 果,两组治疗后ALT均有明显下降，而血清胆汁酸、总
7、 胆红素、直接胆红素下降程度以思美泰治疗组为明显（p0.05) 瘙痒评分：Ribalta评分标准 0分为无瘙痒；4分为持续性瘙痒,瘙痒评分,思美泰,0,1,2,3,4,3.5,3.0,对照组,*,* p0.01,3.4,治疗前,思美泰,对照组,治疗后,1.2,王芳 中国妇产科临床杂志 2006； 7 (2) 139-140,结 果,对照组,分娩孕周,分娩孕周,0,10,20,30,40,38.7,35.2,*,思美泰,对照组,胎儿窘迫率 %,胎儿窘迫率,0,20,40,60,15,37.5,*,思美泰,对照组,王芳 中国妇产科临床杂志 2006； 7 (2) 139-140,两种剂量腺苷蛋氨酸
8、治疗ICP临床观察,A组 SAMe l g，B组 SAMe 2 g，10 d为l疗程,王 雯, 姚琦玮. 肝脏, 2006, 11(5):367-368 浙江大学医学院附属妇产科医院,药物性胆汁淤积性肝病,药物性胆汁淤积性肝病推荐意见,药物几乎可以引起所有类型的肝损伤，其中20%25%为胆汁淤积型肝损伤，其特点为AKP 2 ULN或R值（R为ALT/ULN与AKP/ULN的比值） 2，预后相对良好。 病史询问较困难，应反复追问近6周内的用药史。 治疗关键是停用和避免再次应用该种或同类的致肝损伤药物，多数患者停药后可逐渐恢复。 治疗用药可以选择SAMe、UDCA、抗氧化剂（如还原型谷胱甘肽等）。
9、对于免疫介导的药物性胆汁淤积，可以考虑使用激素治疗。,药物,腺苷蛋氨酸对药物性肝损伤的作用,Lee et al. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7:477-483; Sherlock SDooley Alcohol and the liver . Diseases of the liver and biliary system. 1993; 322-389,亲电子基团,自由基,脂质过氧化物,代谢产物,CYP450,烷化物,转硫基作用,Na+K+ ATP酶活性,肝细胞损伤、坏死,与肝细胞共价结合,增加谷胱甘肽的 阻断作用,腺苷蛋氨酸,胆汁淤积,转甲基作用,腺苷蛋氨酸,
10、增加膜流动性,外源性谷胱甘酞不能增加 血清谷胱甘肽含量,研究显示，CFTR基因敲除小鼠模型（囊性纤维化病）口服谷胱甘肽后并不能增加血清谷胱甘肽的含量 补充外源性GSH治疗肝病，疗效值得商榷,Reduced L-glutathione .Investigators brochure.2007,思美泰对药物性肝内胆汁淤积的作用,Carubbi F et al. Hepatology 1995;22(p12):400A,Daniele Santini et al. Anti Cancer Res. 2003; 23: 5173-5180,化疗间隙期预防性使用思美泰，持续保护肝脏， 保障化疗正常进行,
11、思美泰有效预防化疗引起的肝脏损伤,n=50,思美泰 预防环孢霉素对肝脏的毒性,*肝酶：转氨酶、碱性磷酸酶、y-谷氨酰转肽酶,Neri et al .2002,72例使用环孢霉素患者，一组单用环孢霉素，一组接受同等剂量环孢霉素治疗同时静脉应 用思美泰400mg/天治疗。,指南推荐,对药物性肝损，除了对因治疗，比如停相关药物等， 推荐使用解毒药物或/和防肝损伤药物，比如S-腺苷蛋氨酸。,病毒性肝炎导致胆汁淤积,病毒性肝炎导致胆汁淤积,各型病毒感染均可引起胆汁淤积，成人以HBV、HEV为主，婴幼儿以CMV感染更常见。 针对特异性病原的治疗是关键。 可选用UDCA、SAMe以及中西医结合方案治疗胆汁淤
12、积。 在排除禁忌证情况下，可短程使用激素，但要密切监测其不良反应。,血清总胆红素,0,1,2,3,4,5,6,7,BL,2,4,6,8,mg/dL,思美泰治疗慢性病毒性肝炎合并肝细胞性黄疸 明显优于传统中药组,组间比较， p 0.01,周,茵栀黄,腺苷蛋氨酸,Wang Baoen et al, Clin Drug Invest 2001:21(11):765-773,多中心、随机、开放、对照临床试验。 组1：静脉腺苷蛋氨酸1000mg/day x 4周，然后口服腺苷蛋氨酸1000mg/day x 4周. 组2：传统中药组： 静脉茵栀黄30ml/day, 4周， 然后口服茵栀黄30ml/day，
13、同时口服丹参6片/day, 4周。,病人总数 289例，思美泰组141例，传统中药组148例,ALT,U/L,0,100,200,300,400,500,600,2,BL,4,6,8,周,组间比较， P0.05,腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积型病毒性肝炎疗效观察,思美泰大剂量疗效更佳,秦波,等.腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积性病毒性肝炎疗效察.中华肝脏病杂志,2000,症状改善比例（）,酒精性肝病导致胆汁淤积,酒精性肝病导致胆汁淤积,慢性酒精性肝病合并肝内胆汁淤积往往提示预后不良 戒酒是酒精性肝病最主要的治疗措施，同时应重视营养支持治疗 SAMe可改善酒精性淤胆性肝病的生化指标，长期治疗可延长生存期或延迟
14、肝移植 合并胆汁淤积的重症病例，如果Maddrey评分大于32，且排除胃肠道出血、细菌感染等激素禁忌证，推荐使用激素1至2周治疗,SAMe治疗酒精性肝病机制,恢复肝脏MAT等酶的活性 减轻肝脏的氧应激 降低肝细胞内的脂肪含量 下调TNF等促炎症因子的表达 上调IL-10抑制炎症因子的表达,思美泰明显逆转乙醇导致的肝脏形态学的损害,乙醇组：乙醇灌胃，13g/kg/d，持续一个月；乙醇+思美泰组：乙醇+思美泰1g/kg。 实验结束肝脏切片HE染色，观察肝脏的形态学改变。 乙醇+思美泰组图片中脂肪所占的面积明显低于乙醇组（P0.05），说明思美泰能明显逆转乙醇导致的肝细胞脂肪变性。,Bardag-G
15、orce F, et al. Exp Mol Pathol. 2010; Mar 17. Epub ahead of print,腺苷蛋氨酸可以提高酒精肝转甲基指数,Kusum K. Kharbanda et al. The journal of nutrition. 2005 Mar;135(3):519-24,腺苷蛋氨酸改善酒精性肝病的脂肪肝严重程度,Micali et al 1983, Caballeria et al 1990,肌肉注射腺苷蛋氨酸 2个月（第一个月注射100mg/天, 第二个月隔天注射100mg） ，2个月前后超声评价酒精性肝病患者脂肪肝严重程度 (与治疗前比较P0.0
16、1),治疗前,患者% （28例）,0,10,20,30,40,50,60,正常,I级,II级,III级,治疗后,* p0.01,*,*,*,*,一项随机双盲、安慰剂对照对123例酒精性肝硬化的随访两年的临床试验 (口服腺苷蛋氨酸，1200mg/天),Jose M.Mato et al Journal of Hepatology 1999; 30;1081-1089,排除Child C级病人后的病人数,腺苷蛋氨酸长期使用提高酒精性肝硬化生存率,60,思美泰组,安慰剂组,* p=0.017,88%,* 71%,12%,* 29%,0,10,20,30,40,50,生存率,死亡或肝移植,* p=0.
17、025,国外： 各种急慢性肝病引起的肝内胆汁淤积 抑郁 骨关节炎,腺苷蛋氨酸思美泰临床应用,Yesterday,Today,各种急慢性肝病引起的肝内胆汁淤积,肝纤维化,酒精性肝病,药物性肝病,Tomorrow,肝癌,治疗,治疗预防,预防,敲除MAT1A基因的小鼠,正常肝脏,Lu SC, Mato JM 。 Alcohol. 2005 Apr;35(3):227-34,长期缺乏SAM会导致肝癌的发生,SAM对肝癌发生发展的影响,低蛋氨酸饮食导致动物肝癌 补充SAM可以预防致癌物诱发的大鼠肝癌；而 DNA甲基转移酶抑制剂可以抑制SAM对肝癌的预防作用 补充SAM可以诱导肝癌细胞凋亡 补充SAM可以通过DNA甲基化下调MAT2A的表达 补充SAM可以增加肝脏GSH的含量，降低过氧化物的含量 补充SAM可以抑制肝脏的炎症反应,小 结,胆汁淤积性肝病相关概念 胆汁淤积的发生机制 胆汁淤积性肝病诊断流程 胆汁淤积性肝病常用治疗 常见胆汁淤积性肝病的诊疗,