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1、1,第20章 解热镇痛抗炎药,2,概 述,抑制PGs生物合成 解热、镇痛、抗炎 甾体抗炎药 （SAIDs） 非甾体抗炎药（NSAIDs）,3,图20-1 抗炎药的作用部位示意图,NSAIDs,环氧酶,脂氧酶,PGF2 PGD2 PGE2 收缩支气管 致痉原 致痛.发炎,PGI2,TXA2,LTs,4,1.抗炎作用（除苯胺类外）, 实验资料： 炎症时PG的合成， 控制症状 细胞黏附分子的活性表达 （退热、 炎性渗 出、消炎消肿止痛 ） 对症治疗。 不能根治、不能延缓病程的发展、不能防止并发症的发生 适应证：治疗风湿性类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等。,抑制,5,作用机制：抑制PG合成 P
2、G,COX-1 维持生理功能结构，保护胃粘膜 COX 维持肾血流量、调节血小板聚集等 COX-2 参与炎症反应 损伤性因子 AA PGE2 表达 诱导细胞因子（IL-1、6、8、TNF）等的合成 药物：抑制 COX-2越强，抗炎、镇痛效果越显著 抑制 COX-1越强。消化道、肾等不良反应越大,6,2. 镇痛作用：,部位：外周 程度：中等，慢性钝痛效果好 适应证：头、牙、神经、肌肉、关节、 月经等慢性钝痛,组织损伤炎 症,缓激肽、组胺、5-HT,痛觉感 受 器,COX-2,痛觉,NSAIDs,PG,增敏,7,3. 解热 - 抑制中枢PG合成发热者体温正常,感染 组织损伤 炎症 疾病,中性粒细胞,
3、内热原,CNS,PGE2,IL-IFN TNF,体温调节中枢,产热,散热,体温,COX,NSAIDs,8,不良反应,胃肠道反应 皮肤反应 肾损害 肝损伤 心血管系统不良反应 血液系统,9,表 20-2 药 物 分 类,10,第一节 非选择性COX抑制药,11,一、水杨酸类 阿司匹林 aspirin （乙酰水杨酸 ）,12,药动学,吸收：口服小肠 水杨酸（蛋白结合率 80） 置换作用 分布：水杨酸盐分布于关节腔、脑脊液、胎盘等 消除： 1g，一级动力学，t1/223h 1g, 零级动力学， t1/21530h，水杨酸反应 肾排泄：pH ，促进水杨酸盐排泄； iv.d 碳酸氢钠，解毒。,13,【作
4、用及应用】,1. 解热镇痛：强、快-慢性钝痛、多种原因所致的发热。 2. 抗炎抗风湿：治疗风湿性疾病、诊断急性风湿性关节炎。最大耐受量，35g/d,分4次餐后服用。 3. 抑制血小板聚集： 小剂量防止动脉、脑、术后等血栓形成；降低缺血性心脏病、心肌梗塞的病死率及再梗塞率等,14,血小板膜磷脂,PLA2,A A,COX,NSAIDs大剂量,TXA2,PGI2,扩张血管 抑制血小板聚集,收缩血管 促进血小板聚集,NSAIDs小剂量100mg/d,COX,15,【不良反应】,1胃肠道反应：上腹不适、恶心呕吐、疼痛。 长期大量诱发或加重溃疡病、无痛性胃出血（35g/日26天，胃肠出血310ml/日）
5、原因：较大剂量刺激CTZ；抑制PGE2合成 PGs：胃粘液分泌及胃粘膜血流；粘膜修复； 胃酸分泌及H+反弥散至粘膜层 预防：餐后服 咬碎，同服抗酸药 改用肠溶片 . 合用米索前列醇,16,2凝血障碍：出血或出血倾向,原因：抑制血小板聚集；大量长期用抑制凝血 酶合成。 措施： 严重肝损害、低凝血酶原血症，VitK缺乏症忌用。术前12周停用。,17,3过敏反应： 皮疹、血管神经性水肿；过敏性休克； “Aspirin哮喘” （肾上腺素无效），用糖皮质激素、抗组胺药 原因：抑制COX；LTs增多 预防：过敏体质、哮喘者禁用,18,4水杨酸反应： 5g/d 易发生 表现：头痛、头晕、耳鸣、视、听力、恶心
6、、 呕吐；过度呼吸、酸碱失衡、精神失常 处理：严重时，停药，NaHCO3 iv .d,19,5瑞夷（Reye）综合征： 见肝功损伤合并脑病，病毒感染者易发生。 6.肾损害： 水肿、多尿、间质性肾炎、肾病综合症、肾衰,20,【药物相互作用】,合并药物 相互作用 机 制 双香豆素 出血 竞争与血浆蛋白结合 格列吡嗪 低血糖 同上 糖皮质激素 诱发溃疡 出血 同上 甲氨喋呤 青霉素 中毒 竞争肾小管分泌系统 呋塞米,21,二、苯胺类 对乙酰氨基酚（Aeetaminophen） （扑热息痛，Paracetamol） 解热镇痛：似阿司匹林，缓和、持久 无抗炎作用 胃肠道反应轻； 过敏反应 过量致肝毒性,
7、22,图20-2 非那西丁及对乙酰氨基酚的体内代谢,N乙酰对位苯醌亚胺,与肝细胞结合 损伤肝细胞,对乙酰氨基酚,非那西丁,葡萄糖醛酸,硫酸,23, 解热镇痛、抗炎、抗风湿作用显著，炎性疼痛效佳。 胃肠道反应、中枢症状、造血系统抑制、过敏反应等发生率较高（3050%），停药率 20%。 仅用不能耐受其它药物或用其它药效差的 病例。,三、吲哚基和茚基乙酸类 吲哚美辛 Indomethacin （消炎痛）,24,四、芳基丙酸类： 布洛芬、奈普生、酮替芬、非诺芬等 五、芳基乙酸类： 双氯芬酸 六、烯醇类：吡罗昔康-t1/2 50h，20mg/次/d， 美洛昔康-选择性抑制COX-2 不良反应轻 七、吡
8、唑酮类：保泰松不良反应多 八、烷酮类：奈丁美酮-不良反应轻,25,第二节 选择性COX-2抑制药,26,塞来昔布(celecoxib) 主经肝CYP2C9代谢，具有抗炎、解热、镇痛作用。选择性抑制COX-2,不良反应较轻。 用于风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎；术后镇痛、牙痛、痛经。 有水肿、多尿、肾损害；出血倾向慎用、磺胺类过敏者禁用。 氟康唑、氟发他汀通过抑制CYP2C9，减慢塞来昔布代谢，两类药合用可提高疗效。,27,罗非昔布(rofecoxib) 选择性抑制COX-2, 对血小板无抑制作用。具有解热、镇痛、抗炎作用，主用骨关节炎。胃肠道反应轻 尼美舒利（nimesulide） 选择性抑制COX-2，生物利用度高，抗炎作用强，不良反应轻。 常用于类风湿性关节炎、骨关节炎、腰腿痛、牙痛、痛经的治疗,28,小结： 掌握：阿司匹林的作用、机制、用途及不良反应 阿司匹林与氯丙嗪影响体温的不同点 阿司匹林与吗啡镇痛作用的不同点 了解：其他解热、镇痛、抗炎药的特点,