仿制药一致性评价操作指南_(1).ppt

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1、仿制药一致性评价 操作指南 王震 2015-11-26 目 录 一.一致性评价相关概念 二.最新药品药品注册分类 三.一致性评价指标 四.一致性评价政策法规要求 五.一致性评价技术要求 六.一致性评价工作流程 八.一致性评价各方职责划分 七.一致性评价申报资料格式及内容 九.一致性评价注意事项 十.一致性评价难点分析 十一.参考资料 一.致性评价相关概念（1） 仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂量、规 格剂型、质量、安全性、给药途径和治疗作用的药 品。 范围：国外上市（新3类）、国内上市（新4类） 参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品， 可为原研药品或国际公认的同种药物。 原

2、研药品是指已经过全面的药学、药理学和毒理学研究 ，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市 依据、拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授 权、在境外或境内首先批准上市的药品。 国际公认药品是指与原研药品质量和疗效一致的药品 一.致性评价相关概念（2） 生物利用度（Bioavailability,F）：是指药物活性成分从制剂释放吸收 进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利 用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度 为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对 量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口 服溶液）为参

3、比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。 生物等效性（Bioequivalency , BE ）：是指一种药物的不同制剂在相 同的实验条件下，给予相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异 无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力 学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研 究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、 药效学指标或体外试验指标等进行比较性 研究，但需充分证实所采用 的方法具有科学性和可行性。 一.致性评价相关概念（3） 药学等效性(Pharmaceutical equivalence)：如果两制剂含等量 的相同活性

4、成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质 量标准，则可以认为它们是药学等效的。药学等效不一定意味 着生物等效，因为辅料的不同或生产工艺差异等可能会导致药 物溶出或吸收行为的改变。 治疗等效性(Therapeutic equivalence)：如果两制剂含有相同 活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以 认为两制剂具有治疗等效性。如果两制剂中所用辅料本身并不 会导致有效性和安全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治 疗等效性最合适的办法。如果药物吸收速度与临床疗效无关,吸 收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。而含 有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同（如某一化合

5、物 的盐、酯等）或剂型不同（如片剂和胶囊剂）的药物制剂也可 能治疗等效。 一.致性评价相关概念（4） 基本相似药物（Essentially similar product）：如 果两个制剂具有等量且符合同一质量标准 的药物活性成分，具有相同剂型，并且经 过证明具有生物等效性,则两个制剂可以认 为是基本相似药物。从广义上讲，这一概 念也应适用于含同一活性成分的不同的剂 型，如片剂和胶囊剂。与原研药基本相似 药物是可以替换原研药使用的。 一.致性评价相关概念（5） 介质效应:由于样品中存在干扰物质,对响应造成的直接或间接的影响。标准样品 (Standard Sample)：在生物介质中加入已知量分

6、析物配制的样品，用于建 立标准曲线，计算质控样品和未知样品中分析物浓度。 质控样品（Quality Control Sample）：质控样品系将已知量的待测药物加入 到生物介质中配制的样品，用于监测生物分析方法的效能和评价每一分析批 中未知样品分析结果的完整性和正确性。一般配制高、中、低三个浓度的质 控样品。 分析批（Analytical run/batch）：包括待测样品、适当数目的标准样品和质 控样品的完整系列。由于仪器性能的改善和自动进样器的使用，一天内可以 完成几个分析批，一个分析批也可以持续几天完成，但连续测量不宜超过3 天。 高溶解度（Highly soluble）：若药物的最大剂

7、量能溶解在 250ml 或更少的 pH1-7.5的水溶液中，此药物可被认为是高溶解度的药物。250 ml的量来源 于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量。 高渗透性（Highly permeable）：渗透性的分类标准以药物在人体内的吸收程 度（吸收剂量的分数，而不是系统生物利用度）为间接依据，以测定通透人 体肠壁膜的量为直接依据。也可以选用能充分描述人体内的吸收程度（如体 外上皮组织细胞培养法）的非人体系统。若没有资料证明药物在胃肠道内是 不稳定的，以质量平衡测定法为依据，同静脉注射给药相比较为依据，当药 物的吸收程度达到90%时，此药物可被认为是高渗透性的。 一.致性评价相关概

8、念（6） 快速溶出（Rapidly dissolving）:利用规定的第一法装置 100rpm(或二法装置50rpm)，使用900 ml或少于900 ml的下列每种介质测定溶出度： （1）0.1mol/L HCl或符合药典规定的无酶人工胃液； （2）pH 4.5的缓冲液； （3）pH 6.8的缓冲液或符合药典规定的无酶人工肠液。 在上述条件下，若一个口服制剂在30分钟内其标示量的 85%以上完全溶出，则此药物被认为是快速溶出的。 高变异性药物（Highly variable drug）：当某一药物的 个体内变异系数（以AUC或Cmax计算的个体内变异系 数）大于或等于30%时，称之为高变异药物

9、。这种变异 的增加使得对样本例数可能要求增加。 二.最新药品药品注册分类 CFDA2015年第220号 2015年11月06日 注册 分类 分类 说明 包含的情形监测器期 1 境内外均未 上市的创新 药 含有新的结构明确的具有生理或药理作用的分子或离子，且具有临床价值的原料药及其 制剂，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体及其制剂，但不包 括对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或形成其他非共价键衍 生物（如络合物、螯合物或包合物），或其结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。 5年 2境内外均未 上市的改良 型新药 2.1含有对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或

10、配位键的盐），或者形成其他非 共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或者改变其结晶水、结晶溶剂、晶型的 原料药及其制剂。 3年 2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）和/或给药途径的制剂。4年 2.3含有已知活性成份的新复方制剂。4年 2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。3年 2.5含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂。3年 3 仿制境外上 市、境内未 上市的药品 具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及 其原料。（随机临床，病例符合统计学要求） 无监测期 ，无新药 证书 4 仿制境内上 市的药品 具有与参比制剂相同的活性成份、剂型

11、、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及 其原料。（针剂直接报产1年左右获批）（口服BE1.5年获批） 无监测期 5 境外上市的 药品申请在 境内上市 境外上市的原料或制剂申请在境内上市。 三.一致性评价指标（1） 三.一致性评价指标（2） 三.一致性评价指标（3） (1) 体外药学一致 （主要指多条溶出曲线一致 ） (2) 体内生物利用度一致 （即BE试验成功） (3) 临床疗效一致(获得广大医 生和患者的普遍认可） 临床疗效一致(治疗等效TE) =体外药学等效(PE)+体内 生物等效（BA 四.一致性评价政策法规要求 1.2013年07月11日CFDA办公厅关于2013 年度仿制药质量一

12、致性评价方法研究任务 的通知(食药监办药化管201338号) 2.2015年11月11日CFDA关于药品注册审评 审批若干政策的公告(2015年第230号) 3.2015年11月18日CFDA关于征求关于开 展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（ 征求意见稿）意见的公告(CFDA2015年第 231号) 评价对象及要求 序号 评价对象法规要求 1 已经 批准 上市 的仿 制药 凡没有按照与原研药质量和疗效一致的原则审批的，均需按照上述原则开展一致性评价。 基药品种 对2007年10月1日前批准/基本药物目录（2012年版/化学药品口服固体 制剂，应在2018年底之前完成一致性评价，届时没有通过评

13、价的，注销 药品批准文号。 非基药品种 -对2007年以前批准上市的其他仿制药品和2007年10月1日之后批准的质量疗效 不一致的仿制药品，十年至十五年分期分批完成. -自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在3年内仍未通过评价的 ，注销药品批准文号。 -药品批准文号有效期届满时，仍未通过评价的，予以注销 2 正在 注册 的仿 制药 中国境内已有批准 上市原研药 申请注册的仿制药没有达到与原研药质量和疗效一致的，不予批准。 中国境外已上市但 境内没有批准上市 原研药 -按原规定进行审评审批，但在药品批准上市3年内需按照国发201544号文件 规定进行质量和疗效一致性评价，未通过一致

14、性评价的注销药品批准文号； -企业也按与原研药质量和疗效一致的标准申报的注册申请实行优先审评审批，批 准上市后免于进行质量和疗效一致性评价。 3 拟注册的仿制药 -仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批。 -国内药品生产企业已在欧盟、美国获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关 资料为基础，按照药品注册管理办法（局令第28号）申报药品上市，批准上市后 视同通过一致性评价。 激励政策 1.通过一致性评价的品种，由食品药品监管总局向社会公布。 2.企业可在药品说明书、标签中予以标示体内评价和体外评价的标识； 3.企业可以申报作为该品种的药品上市许可持有人，委托其他药品生产企业生产，并承

15、担 上市后的相关法律责任。 4.通过一致性评价的品种，社保部门在医保支付方面予以适当支持。 5.医疗机构优先采购并在临床中优先选用。 6.发展改革委、工业和信息化部对通过一致性评价药品企业的技术改造给予支持。 7.同一品种达到3家以上通过一致性评价的，在集中采购等方面不再选用未通过评价的品 种。 8.国内药品生产企业已在欧盟、美国获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为 基础，按照药品注册管理办法（局令第28号）申报药品上市，批准上市后视同通 过一致性评价。 9.对在国外生产而未在国内上市的原研参 比制剂，可以一次性批准进口，用于评价 10. 申请人按与原研药质量和疗效一致的标准申报的变

16、更处方、工艺仿制药注册申请。在仿 制药质量一致性评价中，需改变已批准工艺重新申报的补充申请优先审评 五.一致性评价技术要求 A.2015年2月5日关于发布普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则和化学药 物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则的通告 2015年第3号 附件：1.普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则 2.化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则 B.2015年7月15日CFDA关于实施中华人民共和国药典2015年版有关事宜 的公告（2015年第105号） C.2015年11月12日 CFDA办公厅关于征求普通口服固体制剂参比制剂选择和确 定指导原则等意见的通知 食药监办药

17、化管函2015663号 附件：1.普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿） 2.普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（征求意见稿） 3.仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿 ） D. 2015年11月10日CFDA关于发布药物临床试验数据现场核查要点的公告 （2015年第228号） E.2015年12月01日CFDA关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告（ 2015年第257号） （一）.参比制剂选择 1.选择原则 1-1.首选国内上市的原研药品作为参比制剂。如原研 企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选 择进口原研药品作为参比制剂。若

18、原研药品未在国 内上市，可选择在国外上市的原研药品。优先选择 在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的原研药品。 1-2.国际公认的同种药物首选国内上市药品。如企业 同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进 口药品作为参比制剂。若国际公认的同种药物未在 国内上市，则选择在欧盟、美国上市并被列为参比 制剂的同种药物。 1-3.参比制剂的质量及均一性应满足药品评价要求。 （一）.参比制剂选择 2.产生方式 （一）药品生产企业应按照上述要求，明确所产仿制药的参比制剂，报食品药品监管总局 备案。 （二）行业协会可以组织同品种企业提出参比制剂的意见，报食品药品监管总局审核确 定。 （三）食品药品监管总局可

19、以推荐参比制剂，供药品生产企业参考。 3.备案和审核 （一）药品生产企业应根据国家仿制药质量一致性评价的任务要求和拟评价品种的情况， 开展先期研究，拟定参比制剂，填写参比制剂备案申请表，报食品药品监督管理总局 备案。食品药品监督管理总局如有异议，应当在接到备案文件20个工作日内作出。 （二）当参比制剂难以确定时，企业应将相关情况和建议报食品药品监督管理总局，经征 询专家意见后审核确定。 （三）由行业协会提出和总局推荐的参比制剂，经征询专家意见后审核确定。 4.参比制剂的研究 （一）通过备案或审核确定的参比制剂，由企业自行购买，并对参比制剂开展研究。 （二）参比制剂应有合法或明确来源，其批次和数

20、量应满足企业仿制药质量一致性评价研 究及药品检验机构检验复核的需求。 （三）企业应对参比制剂和仿制药开展全面对比研究。 （一）.参比制剂选择 1.参比制剂：原研或国际公认，报总局备案（20个工作日 ） 2.国际公认：欧盟、美国获准上市（获得参比制剂地位） 3.首选：国内上市的原研药品作为参比制剂，优先进口， 其他地产化 4.再选：国外上市的原研药品（优先 欧盟、美国）（办理 一次性进口，尽早办理） 5.最后：国际公认（先进口，再地产，再欧盟、美国） 6.难以确定，报总局，经征询专家意见后审核确定） 7.批次和数量：研究+检验复核 (二）普通口服固体制剂溶出曲线 测定与比较指导原则（1） 1.适

21、用范围：普通口服固体制剂（片剂以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔 贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片、阴道泡腾片、缓释片、控释 片、肠溶片与口崩片等） 2.对比原则：同剂型、同规格普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体 外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。 3. 溶出仪：溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择5075转/分钟，篮法选 择50100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到 高。若转速超出上述规定应提供充分说明。 4.溶出介质：溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择 多种溶出介质进行，必要时可考虑加入

22、适量表面活性剂、酶等添加物。 4-1.介质的选择：应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH- 溶解度曲线。 在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶 出介质进行溶出曲线考察，如选择pH值1.2、4.5和6.8的溶出介质。对于溶解度 受pH值影响大的药物，可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察。推荐使用 的各种pH值溶出介质的制备方法见附件1。 当采用pH7.5以上溶出介质进行试验时，应提供充分的依据。水可作为溶出介质，但 使用时应考察其pH值和表面张力等因素对药物及辅料的影响。 4-2.介质体积：推荐选择500ml、900ml或1000

23、ml。 (二）普通口服固体制剂溶出曲线 测定与比较指导原则（2） 5.溶出曲线的测定 5-1.溶出曲线测定时间点的选择 取样时间点可为5和/或10、15和/或20、30、45 、60、90、120分钟，此后每隔1小时进行测定。 5-2.溶出曲线考察截止时间点的选择 （1）连续两点溶出量均达85%以上，且差值在5%以 内。一般在酸性溶出介质(pH1.03.0)中考察时间 不超过2小时。 （2）在其他各pH值溶出介质中考察时间不超过6小 时。 (二） 普通口服固体制剂溶出曲线 测定与比较指导原则 （3） 6.溶出条件的优化 在截止时间内，药物在所有溶出介质中平均溶出量 均达不到85%时，可优化溶出

24、条件，直至出现一种 溶出介质达到85%以上。优化顺序为提高转速，加 入适量的表面活性剂、酶等添加物。 表面活性剂浓度推荐在0.011.0%(W/V)范围内 依次递增，特殊品种可适度增加浓度。某些特殊药 品的溶出介质可使用人工胃液和人工肠液。 7.溶出方法的验证 方法建立后应进行必要的验证，如：准确度、精密 度、专属性、线性、范围和耐用性等。 (二）普通口服固体制剂溶出曲线 测定与比较指导原则（4） 8.溶出曲线相似性的比较：采用非模型依赖法中的相似因子（f2）法。平均溶出量应为12 片（粒）的均值。 8-1.采用相似因子（f2）法比较溶出曲线相似性的要求 相似因子（f2）法最适合采用34个或更

25、多取样点且应满足下列条件： 1）应在完全相同的条件下对受试样品和参比样品的溶出曲线进行测定。 2）两条溶出曲线的取样点应相同。时间点的选取应尽可能以溶出量等分为原则，并兼顾 整数时间点，且溶出量超过85%的时间点不超过1个。 3）第1个时间点溶出结果的相对标准偏差不得过20%，自第2个时间点至最后时间点溶出 结果的相对标准偏差不得过10%。 8-2.溶出曲线相似性判定标准 1）采用相似因子（f2）法比较溶出曲线相似性时，一般情况下，当两条溶出曲线相似因子 （f2）数值不小于50时，可认为溶出曲线相似。 2）当受试样品和参比样品在15分钟的平均溶出量均不低于85%时，可认为溶出曲线相 似。 9.

26、其他 1)溶出曲线相似性的比较应采用同剂型、同规格的制剂。 2)当溶出曲线不能采用相似因子（f2）法比较时，可采用其他适宜的比较法，但在使用时 应给予充分论证。 （三）仿制药质量一致性评价人体 生物等效性研究技术指导原则（1） 1.没有规定必须同剂型同规格（溶出曲线要求同剂型同规格） 2.治疗等效性：BE是证实两制剂治疗等效性最合适的办法 3.治疗等效性：如果药物吸收速度与临床疗效无关，吸收程度相同但吸收速度不 同的药物也可能达到治疗等效 4.治疗等效性：而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同（如某一化合 物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效 5.基本相似药

27、物 （三）仿制药质量一致性评价人体 生物等效性研究技术指导原则（2） 1.高溶解度，高渗透性，快速溶出体外溶出 2.难溶性，高渗透性，已建立良好的体内外相关关系体外溶出 3.BE：方法学要进行验证 4.受试者数量：18-24例（变异性大的药物需要适当增加例数） 5.复方制剂：每个成分都要BE （三）仿制药质量一致性评价人体 生物等效性研究技术指导原则（3） （三）仿制药质量一致性评价人体 生物等效性研究技术指导原则（4） 体内/体外评价基本原则体内/体外评价基本原则 溶出溶出BE临床 BCS 类只做体外溶出 豁免BE 原研明确重要重要 根据BCS分类及 该药特点判断是 否进行BE / 盐基不同

28、参考参考重要/ BCS 类不仅做体外溶出 还要做体内BE 剂型不同参考参考重要/ 规格不同参考参考重要/ BCS 和类 可以做体外溶出 也可以做体内BE 视药物具体情况决定 部分可豁免 适应症不同/必须 国外退市/必须 (四）化学药生物等效性试验实行备 案管理的公告(1) 一、注册申请人应按照药品注册的相关法律法规和技术要求开展BE试验研究，确保研究的科学 性、伦理合理性及研究资料的真实性、准确性，研究过程可追溯性。 二、注册申请人如需进行化学药BE试验，可登陆CFDA“化学药BE试验备案信息平台”（以 下简称备案平台，网址：），按要求填写备案信息，提交备 案资料，获取备案号。 三、在填写备案

29、信息前，注册申请人需将试验方案提请承担BE试验的药物临床试验机构伦理委 员会伦理审查，并与药物临床试验机构签署BE试验合同。 四、注册申请人需监督承担BE试验的临床试验机构及相关责任人按试验方案组织BE试验。BE 试验完成后，由注册申请人向CFDA提出药品注册申请并提交相关资料 五、各省（自治区、直辖市）FDA负责对本行政区域内的注册申请人、药物临床试验机构所开 展的BE试验进行日常监督管理，并对注册申请人完成的BE试验数据的真实性、完整性进行 核查。核查通过后，由核查人员起草核查意见，由省级FDA负责同志签发CFDA。 六、CFDA对注册申请人的备案资料进行分析和技术评估，对备案资料存在明显

30、缺陷和安全性 存在较高风险的，及时告知注册申请人，终止BE试验。CDE审评中心在技术审评过程中， 可对备案资料和BE试验完成后的注册申请相关资料提出有因核查和抽样检验；发现真实性 存在问题的，将不予批准其申请，并向社会公开真实性方面存在的问题；必要时予以立案 调查，追究注册申请人和临床试验责任人的责任，以及当地省级食品药品监管部门有关人 员的监管责任。 (四）化学药生物等效性试验实行备 案管理的公告(1) 七、对2015年12月1日前已受理的相关化学药注册申请，注册申 请人可以继续通过原有程序审评审批后开展BE试验，也可以主 动撤回原注册申请按本公告要求备案后开展BE试验。 八、2015年12

31、月1日起， CFDA不再受理符合本公告规定情形的 化学药开展BE试验的注册申请。 一、备案范围 （一）属于下列情形的化学药，应当进行BE试验备案： 1.仿制已上市的参比制剂，其活性成分、给药途径、剂型、规格 应与参比制剂相一致。参比制剂应为原研药品。 2.已批准在境内上市，需通过BE试验开展相应变更研究的药品。 3.已在境内上市，需通过BE试验与参比制剂进行质量和疗效一致 性评价的药品。参比制剂应为原研药或国际公认的仿制药。 （二）属于其他情形的化学药，如需开展BE试验，可按照药品 注册管理办法的有关规定申报受理和审评审批。 (四）化学药生物等效性试验实行备 案管理的公告(1) 二、备案程序

32、（一）注册申请人向具有资质的药物临床试验机构提出申 请，获得该机构伦理委员会的批准，并签署BE试验合 同。 （二）注册申请人开展生物等效性试验前30天，应当在国 家食品药品监督管理总局指定的化学药BE试验备案信 息平台进行化学药BE试验备案，按要求提交备案资 料。 （三）备案资料主要包括注册申请人信息、产品基本信 息、处方工艺、质量研究和质量标准、参比制剂基本信 息、稳定性研究、原料药、试验方案设计、伦理委员会 批准证明文件等。 （四）注册申请人BE试验的参比制剂及各参与方的基本 信息等向社会公开。 (四）化学药生物等效性试验实行备 案管理的公告(1) （五）注册申请人在获得备案号后，应在第1

33、例受试者入组前在CFDA药物临床 试验登记与信息公示平台完成开展试验前的所有信息登记，并由CFDA向社 会公示；1年内未提交受试者入组试验信息的，注册申请人须说明情况；2年 内未提交受试者入组试验信息的，所获得备案号自行失效。 （六）注册申请人应严格执行药物临床试验质量管理规范（GCP），按照试 验方案开展BE试验。BE试验过程中，参比制剂、原料药、制剂处方、工艺 等发生变更，注册申请人应停止试验，通过备案平台提交试验中止的申请， CFDA将公示其中止试验。注册申请人根据变更情况，向CFDA提交备案变 更资料，生成新的备案号后重新开展BE试验。 （七）注册申请人应当在BE试验完成或因故终止一年

34、内，在备案平台提交BE试 验的总结报告或情况说明。 （八）注册申请人完成BE试验后，应将试验数据申报资料、备案信息及变更情 况提交CFDA ，在此基础上提出相应药品注册申请。注册申请人要承诺其注 册申请资料及数据的真实、完整、规范。 六.一致性评价工作流程 1.一致性评价理念 2.一致性评价审评流程 3.企业自评流程 1.一致性评价理念 2.一致性评价审评流程 3.企业自评流程 食药监办药化管函2015737号 七.一致性评价申报资料格式及内容 资料格式 (一）2015年11月6日关于征求药品上市许可持有人制度试点方案和化学 药品注册分类改革工作方案两个征求意见稿意见的公告 2015年 第22

35、0号 附件2.doc （二）2015年11月27日食药监办药化管函2015737号cfda办公厅 关于征求化学仿制药CTD格式申报资料撰写要求意见的通知 附件： 1.化学仿制原料药CTD格式申报主要研究信息汇总表 2.化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求 3.化学仿制制剂CTD格式申报主要研究信息汇总表 4.化学仿制制剂CTD格式申报资料撰写要求 5.化学仿制制剂CTD格式主要研究信息汇总表和申报资料撰写要求（ 生物等效性试验） 七.一致性评价申报资料格式及内容 资料内容 八.一致性评价各方指责划分 8-1.企业职责 8-2.CFDA职责 8-3.评价办公室职责 8-4.专家委员会和省级药

36、监部门职责 8-5.检验机构和第三方职责 九.一致性评价注意事项（1） 1.评价品种确定应放在首位 2.以最快速度落实参比制剂（注意尽量一次买足够的参比制剂：满足自评、变更工艺处 方、省所复核、BE） 3.按品种对公司重要程度进行一致性评价排序（对照品未解决前药学研究暂缓） 4.原研明确，且与原研成分、剂型、规格相同的，先行启动！ 5.迅速启动自评，需要变更处方工艺的分秒必争！ 6.变更处方和工艺的最好机会！ 7.仿制药注册资料一次性提供，没有发补机会. 8.自2015年12月1日起，仿制药生物等效性试验由审批制改为备案制。 8-1.生物等效性试验用样品的处方、工艺、生产线应与商业化生产保持一

37、致。 8-2.申请人开展生物等效性试验前，应按CFDA制定的管理规定与技术要求于试验前30天向CFDA提交 备案资料。 8-3.试验过程中，CFDA发现不符合相关规定的，可随时要求申请人暂停试验. 8-4.申请人有资料弄虚作假行为的，CFDA终止其BE试验，撤销备案号；自发现之日起，3年内不接受 其提交该品种的BE试验备案，1年内不受理其所有的药品注册申请，已经受理的予以退回。CFDA 向社会公布相关参与资料弄虚作假的申请人、临床试验机构或合同研究组织及其直接责任人，向社 会公布相关组织机构代码、人员身份证号码等信息。涉及违法行为的，依法予以处理。 九.一致性评价注意事项（2） 9.中国药典2

38、015年版自2015年12月1日起实施： 自发布之日起（不含当日）新提交的药品注册申请，应按照新版药典 相关要求开展研究并提交申报资料，技术审评部门应按照新版药典相 关要求开展审评，不符合要求者不予批准。 自发布之日起（含当日）前已受理、技术审评部门尚未完成相关技术 审评的注册申请，按照新版药典的相关要求开展审评；技术审评部门 已完成相关技术审评的注册申请，药品批准上市后6个月内应符合新 版药典的相关要求。 注册申报：2015年6月1日起。生产及其他： 2015年12月1日起 10.YBB 00032005-2015钠钙玻璃输液瓶等130项直接接触药品的 包装材料和容器国家标准，自2015年1

39、2月1日起实施。 11.批准文号有效期内未上市，不予再注册. 九.一致性评价注意事项（3） 11.申报资料必须真实、完整（资料必须真实、完整（现场核查严格史上最严格的监管，未来上市抽验国家抽 验探索性研究） 11-1对已经受理的完成临床试验申报生产或进口的药品注册申请，发现存在弄虚作假问题 的即立案调查，相应注册申请不予批准。 11-2对参与临床试验数据弄虚作假的申请人、临床试验机构、合同研究组织及其直接责任 人，将其列入黑名单，向社会公布相关组织机构代码、人员身份证号码等信息。涉嫌 犯罪的，移交公安机关调查处理。 11-3对临床试验数据弄虚作假的申请人，自发现之日起，3年内不受理其申报该品种

40、的药 品注册申请，1年内不受理其所有药品注册申请，已经受理的不予批准。食品药品监管 部门将组织对该申请人此前获得的药品批准证明文件进行追溯检查，发现弄虚作假行 为的，撤销相关药品批准证明文件，5年内不受理其所有药品注册申请。 11-4对参与临床试验数据弄虚作假的临床试验机构，责令限期整改，整改完成前不接受其 参与研究的申报资料，经整改仍不符合要求的，取消其相关试验资格。对弄虚作假主 要研究者参与研究并已受理的所有注册申请不予批准。对同一专业出现两个及以上临 床试验数据弄虚作假行为的，其专业内已受理的所有注册申请不予批准；对临床试验 机构出现三个及以上临床试验数据弄虚作假行为的，涉及该机构已受理

41、的所有注册申 请不予批准。对参与临床试验数据弄虚作假的主要研究者，追究临床试验机构直接责 任人的责任。 十.一致性评价难点分析 1.参比制剂合法来源渠道不畅：合法证明性 文件来源（原研单位不配合）。 2.参比制剂质量标准难于获得：国外购买的 怎么找标准（非药典品种原研单位不配合 ） 3.参比制剂找不到：做大临床（全球退市， 只有中国有）。 4.生产批件锐减、临床批件井喷。药检所复 核或BE积压，愈近2018，积压愈严重！ 5.费用提高医院还不愿做（基地减少通过率 降低）-政策不明朗！ 6.品种数量：药企变更处方工艺品种数量如 果较多，时间不够！ 7.溶出度+有关物质研究深度把握。 8.申报途径？国家局？省局？谁来审评？ CDE?专家组？ 9.改剂型、改规格品种研究结果能符合要求 吗？ 十一.参考资料1 十一.参考资料2 end