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1、他汀类药物,他汀类药物概述,动脉粥样硬化性心脏病是人类,特别是中年以后 常见心血管病,血脂异常是动脉粥样硬化最重要的 发病因素,他汀类药物是目前使用比较广泛的一类 调脂药物。 目前国内现有他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀、 普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀 以及匹伐他汀。,他汀类药物药理作用,他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶( HMG-CoA )还原酶,阻断细胞内羟甲酸代谢途径,是细胞内胆固醇合成减少,从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(LDL)受体数量和活性增加,使血清胆固醇清除增加、水平降低
2、。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100,从而减少含甘油三酯、脂蛋白的合成和分泌。,常见他汀类药物的异同点比较,1.药动学 结构特点,常见他汀类药物的异同点比较,1.药动学 结构特点,常见他汀类药物的异同点比较,1.药动学结构特点,水溶性他汀,水溶性他汀有两种药物,普伐他汀和瑞舒伐他汀,与脂溶性他汀相比, 水溶性他汀对肾上腺、性腺、心脏、大脑等部位的胆固醇合成影响极低, 仅选择性作用于肝脏抑制胆固醇的合成,因此,既有效的降低了血清胆 固醇的水平,又避免了对肝外组织的不利影响,防止相关不良反应的发生。,脂溶性他汀,西立伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀的环链上都是甲基,因此具有高度亲 脂性。脂溶性
3、他汀能够穿过全身各组织细胞的脂质层,对所有细胞发挥 抑制胆固醇合成的作用,因此引起肌酶升高的可能性明显高于水溶性他汀。,普伐他汀与其它他汀类药物不同,其开环的环状部分含有一个羟基, 因而成为亲水性HMG-CoA还原酶抑制剂。,常见他汀类药物的异同点比较,1.药动学结构特点,脂水双溶他汀,阿托伐他汀是由共价连接三个芳香结构(苯环)的吡咯环组成。,西立伐他汀的撤市后,美国FDA对辛伐他汀的肌肉安全性提出警告, 使人们认为,脂溶性他汀存在更多肌肉安全性问题。但脂溶性的阿 托伐他汀有较好的肌肉安全性,这与其独特的分子结构有关。阿托 伐他汀的苯环结构在CYP450酶的作用下发生羟基化生成的邻/对位 羟基
4、活性代谢产物,增加了阿托伐他汀的水溶性。脂溶、水溶的平衡, 减少了脂溶性他汀细胞膜相关的肌肉安全性问题。,2. 降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)幅度特点,根据循证医学的证据,LDL-C 是调脂治疗的首要目标,多项随机 双盲一级和二级预防临床试验表明,他汀类药物能够有效降低 LDL-C 水平,随着 LDL-C 水平幅度降得越低,药物疗效越好, 心血管事件发生率越低。,对于稳定性冠心病患者 LDL-C 的目标值2.6 mmol/L(100 mg/dl)。 对于极高危患者(确诊冠心病合并糖尿病或急性冠状动脉综合征), 治疗目标 LDL-C1.8 mmol/L(70 mg/dl)。,注:高强度:他
5、汀类每日剂量降低 LDL-C 50%; 中等强度:他汀类每日剂量降低 LDL-C:30%50%; 低强度:他汀类每日剂量降低 LDL-C30%。,3. 他汀类与其它药物的相互作用,他汀类与氯吡格雷的相互作用,氯吡格雷在肝脏经 CYP2C19 及 CYP3A4 代谢为活性产物后,才能 发挥抗血小板活性。但临床上没有观察到这种作用对预后的影响。 因此两药可以联用。另外,有研究表明,氯吡格雷和他汀类药物 联用对非 ST 段抬高心肌梗死者可产生有益的协同作用。,他汀类与华法林的相互作用,华法林主要由 CYP2C9、CYP3A4 和 CYP1A2 代谢,可能与他 汀类药物发生相互作用。因此他汀类药物与华
6、法林联用时,应适 时监测患者的国际标准化比值(INR),相应调整药物。相对来 说,氟伐他汀与华法林相互作用最大,应避免联用。,他汀类与钙拮抗剂的相互作用,非二氢吡啶类钙拮抗药地尔硫卓和维拉帕米是 CYP3A4 抑制剂,但目前研究认为两者合用较为 安全。但建议服用氨氯地平的患者,一天服用辛 伐他汀的量不得超过 20 mg。,他汀类与抗抑郁药的相互作用,氟西汀、氟伏沙明、奈法唑酮、舍曲林抑制 CYP3A4 酶。 如必须应用抗抑郁药,可选择不抑制 CYP3A4 通路的帕 罗西汀或文拉法辛。或者选用不经 CYP3A4 代谢的他汀 类(氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀)。,他汀类与胺碘酮的相互作
7、用,胺碘酮是 CYP3A4 的强抑制剂。服用胺碘酮时, 如果必须应用他汀类药物,可选择普伐他汀或 瑞舒伐他汀。,他汀类与贝特类药物的相互作用,他汀类药物可有效降低低密度脂蛋白水平, 而贝特类药物 可降低甘油三酯水平, 提高高密度脂蛋白水平。但两类药物 均可致肌病发生,联用可能导致该不良反应叠加,故需谨慎联用。,不建议吉非贝齐与他汀类联用,因为联用可导致肌病风险大 大增加。非诺贝特可与他汀类联用,若需联用,他汀类优选 普伐他汀。,另外,若联用,贝特类药物应在早晨给予,他汀类药物应在晚上 给予,以减少峰剂量时的相互作用。2 种药物均应从小剂量开始, 逐渐加量,并定期复查肝功能及血清肌酸激酶(K)。
8、,他汀类与地高辛的相互作用,地高辛是 P-糖蛋白抑制剂,可能使他汀类血药浓度升高。且他 汀类药物也可能影响地高辛的代谢。两药联用时应监测地高辛血 浆浓度。,他汀类与环孢素的相互作用,环孢素使所有他汀类药物血浆浓度升高,在联用时选择氟伐他汀 和小剂量辛伐他汀相对较安全。,普伐他汀和氟伐他汀内源性肌肉毒性小。因此,对于在使用普伐 他汀或氟伐他汀以外的他汀类药物时发生他汀类药物相关性肌病 (除了横纹肌溶解)的患者,停药后一旦症状得到消退,可改用 普伐他汀或氟伐他汀中继续治疗 。,4. 他汀类的安全性,他汀相关肌肉 症状(SAMS),表 2 他汀相关毒性表型,横纹肌溶解,CK 比正常值上限高 10 倍
9、,且没有其它原因导致的肌肉损伤。 更为权威的诊断标准为类似的CK升高以及肾功能损伤。然而, 他汀治疗期间,并不是所有的情况下CK显著升高都提示横纹 肌溶解,如一些没有接受他汀治疗的 CK 水平长期升高患者或 特发性高CK 血症患者。因此,他汀治疗前是否需要测定基线 CK 水平存在争议。,运动也能够显著增加CK水平。而他汀治疗能够放大运动引起 的CK升高。因此,他汀治疗患者表现有CK升高时,应当考 虑是否是运动引起的。,他汀类安全性评价专家共识2014年,临床处理,他汀类安全性评价专家共识2014年,他汀与肝脏安全性,他汀类安全性评价专家共识2014年,他汀类安全性评价专家共识2014年,他汀类
10、安全性评价专家共识2014年,他汀类安全性评价专家共识2014年,他汀与新发糖尿病,他汀类对心血管疾病的总体益处与新发糖尿病风险之比是9:1, 他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病风险。 如有患者在他汀类药物治疗过程中确诊糖尿病,强调减肥和降 糖药。,他汀类安全性评价专家共识2014年,他汀对神经系统的影响,机制: 可能与直接抑制 CNS 胆固醇合成或间接抑制参与认知功能的 物质有关,如抑制类异戊二烯生成、减少类异戊二烯发尼基焦 磷酸。同时,他汀类药物也能减轻神经炎症和淀粉样蛋白含 量。,他汀类安全性评价专家共识2014年,他汀类与肾脏损害,他汀类安全性评价专家共识2014年,他汀类药物安全性比较,普伐他汀辛伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀,Huseyin Naci et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes.2013,服用他汀药物的时间,肝细胞内HMG CoA还原酶活性变化的特点,服用他汀药物的最佳时间是在晚上。 而在白天服用他汀类药物时,其降脂作用的强度低于同等剂量的他汀类在晚上服用。 夜间是人体胆固醇合成的高峰期,Thank You !,